Recurrent medulloblastoma: Clinical, histopathological and biological features

Medulloblastoma, an embryonal tumor of the fossa posterior, represents the most common ma- lignant pediatric brain tumors. With the advances in genomics and epigenomics, considerable progress has been made to unravel, to some extent, the biological and molecular mechanisms underlying the spatial heterogeneity in medulloblastoma. Four molecular subgroups (WNT, SHH, Group 3 and Group 4) have been described, each with divergent clinical presentation, genetic drivers and survival out- comes (inter-tumoral heterogeneity), even within the same molecular subgroup (intra-tumoral heterogeneity). The use of multimodal therapy, combining surgical resection, craniospinal irradiation, and chemotherapy regimens has significantly improved the survival of medulloblastoma over time. However, with the emergence of high-risk biological markers (MYC/MYCN amplification, TP53 mutation) and molecular subgroups, these treatment approaches are far from accurate. This not only leads to heterogeneous survival outcomes, but also to unpredictable relapses in 30% of cases diagnosed with medulloblastoma, resulting in a dismal prognosis. Therefore, considerable challenges remain to identify additional clinical-biological predictors of outcome and assess the patterns of relapse. This, will further help improve risk-adapted clinical management and survival outcomes, whilst minimizing treatment-related toxicity and risk of relapse. Chapter 1 summarizes the actual knowledge on childhood medulloblastoma.Since molecular subgroup affiliation is an important predictor factor of outcome, precise and reliable molecular classification and identification of additional high-risk biological features are of utmost importance in determining whether patients are at low or high risk of relapse. In chapter 2 we evaluated the concordance between immunohistochemistry, using four antibodies (YAP1, GAB1, OTX2, and beta-catenin), and DNA-methylation profiling in medulloblastoma subgrouping, which is the current golden st
Le médulloblastome, une tumeur embryonnaire de la fosse postérieure, est la tumeur maligne la plus fréquente chez les enfants. Grâce aux avancées de la génique et de l'épigénétique, d'énormes progrès ont été effectués permettant de mieux comprendre les mécanismes biologiques et moléculaires responsables de l’hétérogénéité tumorale. Des études ont révélé la présence de quatre sous-groupes moléculaires (WNT, SHH, Groupe 3 et Groupe 4) qui se distinguent chacun par leur présentation clinique, leurs facteurs génétiques ainsi que par leurs survies (hétérogénéité inter-tumorale), y compris au sein d'un même sous-groupe moléculaire (hétérogénéité intra-tumorale). L’utilisation d’une thérapie multimodale comportant une résection chirurgicale maximale, une irradiation craniospinale et une chimiothérapie, a permis d’améliorer significativement le taux de survie de ces patients. Néanmoins, face à l'émergence de marqueurs biologiques de haut risque (amplification de MYC/MYCN, mutation TP53) et des sous-groupes moléculaires, ces stratégies thérapeutiques restent imparfaites. Elles aboutissent non seulement à des taux de survies variables, mais également à des rechutes imprévisibles dans 30% des cas et dont le pronostic est sombre. En conséquence, d’importants défis restent à relever afin d'identifier de nouveaux facteurs clinico-biologiques prédictifs de la survie et de mieux comprendre les mécanismes de rechute. Ces données permettront d'améliorer la prise en charge clinique et la survie, tout en réduisant les effets toxiques liés au traitement et le risque de rechute. Un résumé des connaissances actuelles sur le médulloblastome de l'enfant est présenté dans le premier chapitre.Pour évaluer si un patient présente un risque de récidive faible ou élevé, il est essentiel de déterminer l'appartenance à un sous-groupe moléculaire ayant un impact pronostique important sur la survie, d'établir une classification moléculaire précise et fiable ainsi que d'identifier les anomalies biolog
Doctorat en Sciences médicales (Médecine)
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