1. Combination of romidepsin with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated patients with peripheral T-cell lymphoma: a non-randomised, phase 1b/2 study
- Author
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Dupuis , Jehan, Morschhauser , Franck, Ghesquières , Hervé, Tilly , Hervé, Casasnovas , Olivier, Thieblemont , Catherine, Ribrag , Vincent, Bossard , Céline, Bras , Fabien Le, Bachy , Emmanuel, Hivert , Bénédicte, Nicolas-Virelizier , Emmanuelle, Jardin , Fabrice, Bastie , Jean-Noel, Amorim , Sandy, Lazarovici , Julien, Martin , Antoine, Coiffier , Bertrand, Le Bras , Fabien, Institut de Mathématiques de Toulouse UMR5219 ( IMT ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse ( INSA Toulouse ), Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -PRES Université de Toulouse-Université Paul Sabatier - Toulouse 3 ( UPS ) -Université Toulouse - Jean Jaurès ( UT2J ) -Université Toulouse 1 Capitole ( UT1 ), Service d'hématologie, Hôpital Claude Huriez-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), Groupe d'étude des proliférations lymphoïdes ( GPL ), Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Service d'Hématologie Clinique (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Département d'hématologie [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy ( IGR ), Centre Européen de Réalité Virtuelle ( CERV ), École Nationale d'Ingénieurs de Brest ( ENIB ), Centre International de Recherche en Infectiologie ( CIRI ), École normale supérieure - Lyon ( ENS Lyon ) -Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre de recherche en neurobiologie - neurophysiologie de Marseille ( CRN2M ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Laboratoire d'Excellence : Lipoprotéines et Santé : prévention et Traitement des maladies Inflammatoires et du Cancer ( LabEx LipSTIC ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques ( UM2 ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -École pratique des hautes études ( EPHE ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy ( CHRU Nancy ) -Université de Bourgogne ( UB ) -Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ) -Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc ( CRLCC - CGFL ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive, FFCD-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Etablissement français du sang [Bourgogne-France-Comté] ( EFS [Bourgogne-France-Comté] ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Laboratoire de Parasitologie-Mycologie [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon ( CRCL ), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Service d’Hématologie [Centre Hospitalier Lyon Sud - HCL], Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] ( CHLS ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -Hospices Civils de Lyon ( HCL ), CHU Henri Mondor, Institut de Mathématiques de Toulouse UMR5219 (IMT), Université Toulouse 1 Capitole (UT1)-Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UPS), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-PRES Université de Toulouse-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hôpital Claude Huriez-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Groupe d'étude des proliférations lymphoïdes (GPL), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Institut Gustave Roussy (IGR), Centre Européen de Réalité Virtuelle (CERV), École Nationale d'Ingénieurs de Brest (ENIB), Centre International de Recherche en Infectiologie - UMR (CIRI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de recherche en neurobiologie - neurophysiologie de Marseille (CRN2M), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire d'Excellence : Lipoprotéines et Santé : prévention et Traitement des maladies Inflammatoires et du Cancer (LabEx LipSTIC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École pratique des hautes études (EPHE)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy)-Université de Bourgogne (UB)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc (CRLCC - CGFL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive, FFCD-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Etablissement français du sang [Bourgogne-France-Comté] (EFS [Bourgogne-France-Comté])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), and Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL)
- Subjects
[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer ,[ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer - Abstract
International audience; Romidepsin is a histone deacetylase inhibitor approved in the USA for patients with recurrent or refractory peripheral T-cell lymphoma and has shown activity in this setting with mainly haematological and gastrointestinal toxicity. Although it has limited efficacy, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) therapy is widely used for treatment of de-novo peripheral T-cell lymphoma. We aimed to assess the safety, tolerability, and activity of romidepsin combined with CHOP in patients with previously untreated disease.; We enrolled patients aged 18-80 years with histologically proven, previously untreated, peripheral T-cell lymphoma (Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤2) into a dose-escalation (phase 1b) and expansion (phase 2) study at nine Lymphoma Study Association centres in France. In the dose-escalation phase, we allocated consecutive blocks of three participants to receive eight 3 week cycles of CHOP (intravenous cyclophosphamide 750 mg/m(2), doxorubicin 50 mg/m(2), and vincristine 1.4 mg/m(2) [maximum 2 mg] on day 1 and oral prednisone 40 mg/m(2) on days 1-5) in association with varying doses of romidepsin. The starting dose was 10 mg/m(2) intravenously on days 1 and 8 of each cycle, and we used a 3 + 3 design. We assessed dose-limiting toxicities only during the first two cycles. The primary endpoint was to determine the recommended dose for the combination. For the phase 2 study, we aimed to increase the cohort of patients receiving the recommended dose to a total of 25 patients. Patients were assessed for safety outcomes at least twice per cycle according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0. Safety analyses included all patients who received at least one dose of romidepsin and CHOP. This trial is registered at the European Clinical Trials Database (EudraCT), number 2010-020962-91 and ClinicalTrials.gov, number NCT01280526.; Between Jan 13, 2011, and May 21, 2013, we enrolled 37 patients (18 treated in phase 1b and 19 patients in phase 2). Three of six patients initially treated at 10 mg/m(2) had a dose-limiting toxicity. The dose-escalation committee decided to modify the study protocol to redefine dose-limiting toxicities with regard to haematological toxicity. Three patients were treated with 8 mg/m(2) of romidepsin, an additional three at 10 mg/m(2) (one dose-limiting toxicity), and six patients at 12 mg/m(2) (three dose-limiting toxicities). We chose romidepsin 12 mg/m(2) as the recommended dose for phase 2. Of the 37 patients treated, three had early cardiac events (two myocardial infarctions and one acute cardiac failure). No deaths were attributable to toxicity. 25 (68%) of 37 patients had at least one serious adverse event. Overall, the most frequent serious adverse events were febrile neutropenia (five [14%] of 37 patients), physical health deterioration (five [14%]), lung infection (four [11%]), and vomiting (three [8%]). 33 (89%) of patients had grade 3-4 neutropenia, and 29 (78%) had grade 3-4 thrombocytopenia.; Romidepsin can be combined with CHOP but this combination should now be tested in comparison to CHOP alone in a randomised trial.; Celgene.
- Published
- 2015