Ziel der Doktorarbeit war es, der Frage nachzugehen, ob reaktive Dicarbonylverbindungen an der Entstehung schmerzhafter Neuropathien beteiligt sind. Im Detail wurde untersucht, ob neben Methylglyoxal (MGO) auch andere reaktive Dicarbonylverbindungen wie Glyoxal (GO), 3-Desoxyglucoson (3-DG) und 3,4-Didesoxyglucoson-3-en (3,4-DGE) das nozizeptive System aktivieren und diese Effekte bei diabetischen Tieren verstärkt werden, also eine Sensibilisierung der Nozizeptoren auftritt. Im Mittelpunkt der Arbeit stand die Untersuchung der kutanen und das Peritoneum innervierenden Nozizeptoren. Die stimulierte iCGRP-Freisetzung stellte den Index der Nozizeptoraktivierung dar und diente damit der Überprüfung der Reaktivität peptiderger Nozizeptoren. Einzelfaserableitungen charakterisierter kutaner Nozizeptoren und mechanosensitiver Aδ-Fasern am Haut-Saphenusnervenpräparat der Maus, in vitro, untersuchten das Antwortverhalten und die Empfindlichkeit der Fasern gegenüber mechanischen und thermischen Reizen nach der Stimulation mit den Dicarbonylverbindungen. Die Diabetes mellitus Erkrankung führt bei den Betroffenen zur Übererregbarkeit peripherer Nozizeptoren, die bei ungefähr einem Fünftel der Patienten mit Schmerzen und Hyperalgesien einhergeht. Eine Vielzahl unterschiedlicher Faktoren und Mechanismen sind für diese neuronalen Störungen verantwortlich. Reaktive Dicarbonylverbindungen, die bedingt durch den gesteigerten Glucosemetabolismus und die verminderte natürliche Detoxifizierung durch die Glyoxalase 1 vermehrt im Plasma der Patienten anfallen, könnten eine entscheidende Rolle spielen. Für Methylglyoxal ist bereits bekannt, dass es Nozizeptoren in Abhängigkeit des TRPA1-Rezeptors aktiviert und es wurde auch gezeigt, dass systemisch appliziertes Methylglyoxal (MGO) zu einem für Schmerzen typischen Verhalten in Mäusen oder bei gesunden Probanden zur direkten Schmerzempfindung führt. In der Doktorarbeit wurden die Effekte der drei klassischen Dicarbonylverbindungen MGO, GO und 3-DG auf primäre sensorische Neurone untersucht. Eine weitere besonders reaktive, ungesättigte Dicarbonylverbindung wurde in hitzesterilisierten Peritonealdialyselösungen (PD-Lösungen) gefunden, 3,4-Didesoxyglucoson-3-en (3,4-DGE). Bisher konnte 3,4-DGE nicht im menschlichen Plasma nachgewiesen werden, was wahrscheinlich an seiner hohen chemischen Reaktivität liegt. Eine in vivo Transformation vom Präkursor 3-DG zu 3,4-DGE wäre allerdings vorstellbar, wurde aber bisher nicht gezeigt. Während der Peritonealdialyse steht die PD-Lösung in direktem Kontakt mit dem Peritoneum der Patienten, was zur Entstehung der akuten abdominalen Schmerzen beitragen könnte unter denen dialysierte Patienten leiden. Um das zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit zusätzlich die Effekte von 3,4-DGE auf peritoneale Nozizeptoren analysiert. Mittels stimulierter iCGRP-Freisetzung am isolierten Pfotenhautpräparat der Maus konnte gezeigt werden, dass MGO, GO und 3-DG peptiderge Nozizeptoren konzentrationsabhängig und in Abhängigkeit vom TRPA1-Rezeptor und extrazellulärem Calcium aktivieren. Alle drei Dicarbonylverbindungen erregten in millimolarer Konzentration kutane Nozizeptoren, wenn sie als kurzer fünfminütiger Reiz appliziert wurden. Um die Effekte von 3,4-DGE auf Nozizeptoren, welche die peritoneale Membran innervieren, zu untersuchen, wurde in der Doktorarbeit ein neues in vitro-Präparat des Peritoneums entwickelt. Die Innervation des Peritoneums mit Nozizeptoren wurde zuerst mittels immunhistochemischer Färbung auf das Neuropeptid CGRP nachgewiesen. Die fünfminütige Superfusion des isolierten Peritoneumpräparats mit 3,4-DGE in hier mikromolarer Konzentration, wie sie auch in den Dialyselösungen vorkommt, führte zu einer starken Nozizeptoraktivierung und einer darauf folgenden iCGRP-Freisetzung. Wiederum war die Aktivierung konzentrations-, TRPA1-Rezeptor- und calciumabhängig. Auch die Stimulation der peritonealen Nozizeptoren mit einer kommerziellen PD-Lösung bedingte eine ausgeprägte iCGRP-Freisetzung. Am isolierten Hautpräparat führten ebenfalls schon mikromolare 3,4-DGE-Konzentrationen zur Nozizeptoraktivierung und folgenden iCGRP-Ausschüttung. Unter physiologischen Bedingungen wurde außerdem die Umwandlung von 3-DG zu 3,4-DGE untersucht und das in extrazellulärer Lösung aus 3-DG entstandene 3,4-DGE mittels UHPLC/DAD quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Bildung von 3,4-DGE im Gewebe, in vivo, möglich ist, wenn 3-DG-Spiegel beispielsweise im diabetischen Metabolismus erhöht sind. Insbesondere bei erhöhter Temperatur von 39◦C lief die Umwandlung zu 3,4-DGE, in vitro, beschleunigt ab. Folglich könnte die Bildung von 3,4-DGE aus 3-DG, in vivo, bei Fieber oder Entzündungen, die typischerweise mit einer Temperaturerhöhung einhergehen, verstärkt ablaufen. Außerdem wurde untersucht, ob reaktive Dicarbonylverbindungen mit Entzündungsmediatoren wie Bradykinin (BK), Prostaglandin E2 (PGE2) und saurem pH-Wert interagieren und sich eine solche Interaktion synergistisch auf die Nozizeptoraktivierung auswirkt. Am Beispiel von MGO in seiner gerade wirksamen Schwellenkonzentration von 1 mM konnte gezeigt werden, dass sowohl PGE2 als auch BK die MGO-stimulierte Nozizeptoraktivierung potenzieren. Im Gegensatz dazu wurde die Protonen-stimulierte Aktivierung kutaner Nozizeptoren, die bei Mäusen erwiesenermaßen TRPV1-Rezeptor-abhängig ist, durch MGO 1 mM gehemmt. Einzelfaserableitungen am Haut-Nervenpräparat gesunder Mäuse haben gezeigt, dass polymodale CMH- und CMHC-Nozizeptoren auf die zehnminütige Superfusion ihrer rezeptiven Felder mit einer 10 mM Glyoxal-Lösung mit kontinuierlichen, niedrigfrequenten Aktionspotentialen antworten. Die durch GO stimulierte Aktivierung polymodaler Nozizeptoren war TRPA1-Rezeptor-vermittelt. CM-Nozizeptoren gesunder Tiere hingegen generierten nur kleine Reizantworten auf die 10 mM GO-Stimulation und die Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieser Erregung ein anderer, weiterhin unbekannter Mechanismus zugrunde liegt. Circa 30% der niederschwelligen, schnell adaptierenden Aδ-Fasern (LTMs) wurden durch die 10 mM MGO-Superfusion ihrer rezeptiven Felder aktiviert. Diese sogenannten D-hair-Fasern, welche eigentlich Haarfollikel innervieren und für die Detektion schwacher mechanischer Reize verantwortlich sind, antworteten mit einer sehr großen, hochfrequenten Entladung auf die Stimulation mit der Dicarbonylverbindung. Folglich scheinen diese Aδ-LTMs neben der bereits bekannten Mechanosensitivität zusätzlich auch eine chemische Sensitivität zu besitzen, was im Hinblick auf die Entstehung von Parästhesien bei Patienten mit diabetischer Neuropathie interessant ist. Am Haut-Nervenpräparat diabetischer Tiere abgeleitete Nozizeptoren besaßen verminderte Leitungsgeschwindigkeiten im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Polymodale Nozizeptoren diabetischer Tiere zeigten zusätzlich eine gesteigerte Spontanaktivität. Im Hinblick auf die Entstehung und Ursache von Schmerzen bei Diabetespatienten ist dieses Ergebnis von besonderem Interesse, da ektope Spontanaktivität in afferenten C-Nozizeptoren die favorisierte Theorie zur Erklärung des Auftretens von Spontanschmerz bei Patienten, die unter neuropathischen Schmerzen leiden, darstellt. CM-Nozizeptoren diabetischer Tiere zeigten kein spontanes Entladungsverhalten. Bei den iCGRP-Freisetzungsversuchen war eine leichte Erhöhung der basalen iCGRP-Freisetzung am Hautpräparat diabetischer Tiere im Vergleich zu gesunden Tieren erkennbar. Sowohl die Ableitungen am Haut-Nervenpräparat gesunder als auch diabetischer Tiere wiesen eine höhere Wahrscheinlichkeit einer Senföl-Sensitivität in polymodalen C-Nozizeptoren auf, was auf eine TRPA1-Rezeptor-vermittelte Aktivierung dieser Fasern hindeutet. Bei polymodalen CMH/CMHC-Nozizeptoren diabetischer Tiere setzte sich eine Gruppe von Fasern, circa 40%, mit besonders hohen Spontanaktivitäten vom Rest ab. Alle Fasern dieser Gruppe waren Senföl-sensitiv. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass besonders polymodale C-Nozizeptoren vom Diabetes betroffen sind und eine Diabetes-bedingte Erhöhung der Expression oder Sensitivität des TRPA1-Rezeptors für die gesteigerte Spontanaktivität dieser Fasern verantwortlich sein könnte. Sowohl bei den iCGRP-Freisetzungsversuchen als auch Einzelfaserableitungen unterschieden sich die durch die Dicarbonylverbindungen stimulierten Reizantworten der Nozizeptoren, freigesetzte iCGRP-Menge beziehungsweise generierte Aktionspotentiale, in ihrer Größe nicht zwischen Präparaten gesunder und diabetischer Tiere. Zusammenfassend zeigt die Doktorarbeit, dass reaktive Dicarbonylverbindungen wie MGO, GO, 3-DG und 3,4-DGE vor allem polymodale Nozizeptoren in Abhängigkeit von einer Aktivierung des TRPA1-Rezeptors erregen. Niederschwellige Aδ-Mechanosensoren (D-hair-Fasern) werden durch MGO sehr stark erregt und diese Aktivierung erfolgt unabhängig vom TRPA1-Rezeptor. Der Synergismus der reaktiven Dicarbonylverbindungen mit klassischen Entzündungsmediatoren könnte im Diabetes eine wichtige Rolle für die Sensibilisierung der Nozizeptoren spielen. Ferner liefert die vorgelegte Arbeit wichtige Hinweise, dass die bei der diabetischen Neuropathie beobachtete Verlangsamung der Nervenleitungsgeschwindigkeiten der Nozizeptoren unabhängig von der Expression des TRPA1-Rezeptors entsteht. Das Vorhandensein des TRPA1-Rezeptors macht Nozizeptoren jedoch besonders empfindlich gegenüber Dicarbonylstress, der in diesen Nervenfasern Spontanaktivität erzeugen und somit für die Entstehung von Spontanschmerzen bei Diabetikern verantwortlich sein könnte. The aim of the work was to investigate whether reactive dicarbonyl compounds contribute to the development of painful neuropathies. In detail, it was studied whether, beside methylglyoxal, also other reactive dicarbonyl compounds like glyoxal (GO), 3-deoxyglucosone (3-DG) and 3,4-dideoxyglucosone-3-ene activate the nociceptive system and whether these effects are enhanced in diabetic animals, meaning that nociceptors are sensitized. The focus of the work was lying on the investigation of the cutaneous nociceptors and those innervating the peritoneum. The stimulated iCGRP release represented the index of the nociceptor activation and was used to examine the reactivity of petidergic nociceptors. Single fiber recordings from characterized cutaneous nociceptors and mechanosensitive Aδ-fibers in the skin-saphenous nerve preparation of the mouse, in vitro, investigated the response properties and sensitivity of the fibers to mechanical and thermal stimuli following the stimulation with the dicarbonyl compounds. Diabetes mellitus leads to hyperexcitability of peripheral nociceptors in affected persons which is accompanied by pain and hyperalgesia in about one fifth of the patients. A variety of different factors and mechanisms are responsible for these neuronal disturbances. Reactive dicarbonyl compounds which accumulate in the diabetes patients’ plasma due to elevated glucose metabolism and decreased natural detoxification by the glyoxalase 1 might play an important role. Regarding methylglyoxal it’s already known that the activation of nociceptors by this compound is depending on the TRPA1 receptor and it was also shown that systemically applied methylglyoxal (MGO) leads to a typical pain behaviour in mice or directly to a sensation of pain in healthy test persons. This doctoral thesis investigated the effects of the three classic dicarbonyl compounds MGO, GO and 3-DG on primary sensory neurons. Another extremely reactive, unsaturated dicarbonyl compound was found in heat-sterilized peritoneal dialysis solutions (PD-solutions), 3,4-dideoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE). So far, 3,4-DGE hasn’t been determined in the human plasma which is most likely due to it’s extraordinary high chemical reactivity. However, an in vivo transformation from the precursor 3-DG to 3,4-DGE is conceivable but hasn’t been shown up to now. During peritoneal dialysis, the PD-solution is in direct contact with the peritoneum of the patients and could thus contribute to the development of acute abdominal pain from which dialysed patients suffer. To study this hypothesis, the doctoral thesis further investigated the effects of 3,4-DGE on peritoneal nociceptors. Performing stimulated iCGRP release from the isolated mouse hindpaw skin preparation it could be shown that MGO, GO and 3-DG activate peptidergic nociceptors in a concentration dependent manner and that this activation additionally depends on the TRPA1 receptor and extracellular calcium. Each of the three dicarbonyl compounds excited cutaneous nociceptors in a millimolar concentration when it was applied as a short, five minutes lasting stimulus. To investigate the effects of 3,4-DGE on nociceptors innervating the peritoneal membrane, a new in vitro preparation of the peritoneum was developed in the presented doctoral thesis. The innervation of the parietal peritoneum with nociceptors was first proven functionally by immunohistochemical iCGRP staining. The superfusion of the isolated peritoneum preparation for five minutes with 3,4-DGE in a micromolar concentration, as it also occurs in peritoneal dialysis solutions, led to a strong nociceptor activation and following iCGRP release. Again, the activation was dependent on the concentration of 3,4-DGE, the TRPA1 receptor and extracellular calcium. Likewise, the stimulation of parietal nociceptors with a commercial PD-solution resulted in a prominent iCGRP release. In the isolated skin preparation, micromolar concentrations of 3,4-DGE were sufficient to activate nociceptors and stimulate an iCGRP release. Furthermore, the transformation of 3-DG into 3,4-DGE was examined under physiological conditions and the 3,4-DGE formed from 3-DG in the extracellular solution was quantified using UHPLC/DAD. The results indicate that the formation of 3,4-DGE, in vivo, in the tissue is possible when 3-DG plasma levels are elevated, for example in the diabetic metabolism. In particular, at an elevated temperature of 39◦C the transformation into 3,4-DGE, in vitro, was accelerated. Thus, the in vivo formation of 3,4-DGE from 3-DG could be intensified under feverish or inflammatory conditions, which are usually accompanied by elevated temperatures. In addition, it was also tested whether reactive dicarbonyl compounds interact with inflammatory mediators like bradykinin (BK), prostaglandin E2 (PGE2) and acidic pH value and whether such an interaction has a synergistic effect on the nociceptor activation. Using MGO in its effective threshold concentration of 1 mM it was shown that PGE2 as well as BK increased the nociceptor activation stimulated by MGO. In contrast, the cutaneous nociceptor activation stimulated by protons, which is known to be dependent on TRPV1 in mice, was inhibited by MGO 1 mM. Single fiber recordings in the skin-nerve preparation from healthy mice showed that polymodal CMH- and CMHC-nociceptors responded with an ongoing low frequency discharge to the superfusion of their receptive fields with a 10 mM glyoxal solution for ten minutes. The activation of polymodal nociceptors by glyoxal was dependent on the TRPA1 receptor. In contrast, CM-nociceptors from healthy animals only produced small discharges in response to the 10 mM glyoxal stimulation and the results indicate that a different, so far unknown mechanism underlies this fiber excitation. Approximately 30% of the low-threshold, rapidly adapting Aδ-fibers (LTMs) was activated by the superfusion of their receptive fields with 10 mM MGO. Those D-hair-fibers that actually innervate hair follicles and are responsible for the detection of weak mechanical stimuli responded with a large, high frequency discharge to the stimulation with the dicarbonyl compound. These Aδ-LTMs seem to be additionally sensitive to chemical stimuli, beside the already known mechanosensitivity, which is quite interesting regarding the development of paresthesia in patients with neuropathies. Recordings from nociceptors in the skin-nerve preparation from diabetic animals showed decreased conduction velocities in comparison to healthy controls. Additionally, an increased spontaneous activity was found in polymodal nociceptors from diabetic animals. Regarding the development and cause of pain in diabetes patients, this finding is of special interest because ectopic spontaneous activity in afferent C-nociceptors represents the favoured theory to describe the occurrence of spontaneous pain in patients that suffer from neuropathic pain. CM-nociceptors from diabetic animals didn’t show any spontaneous firing. Regarding the iCGRP release experiments a slight increase in the baseline iCGRP release from the skin of diabetic animals was visible when compared to healthy animals. The recordings in the skin-nerve preparation from healthy as well as diabetic animals showed a higher probability of mustard oil sensitivity in polymodal C-nociceptors which points to a TRPA1-dependent activation of these fibers. Regarding the recordings from polymodal CMH/CMHC-nociceptors from diabetic animals approximately 40% of the recorded nociceptors showed particularly high spontaneous activity and thus differentiated from the rest. All these fibers with elevated spontaneous activity were mustard oil sensitive. These results indicate that polymodal nociceptors are primarily affected by diabetes and that a diabetes-induced increase of the expression or sensitivity of the TRPA1 receptor might be responsible for the enhanced spontaneous activity in these fibers. The responses of the nociceptors to the stimulations with the reactive dicarbonyl compounds in the release experiments as well as single fiber recordings, released iCGRP amount or generated action potentials, didn’t differ in size between preparations from healthy and diabetic animals. Overall, the doctoral thesis shows that reactive dicarbonyl compounds like MGO, GO, 3-DG and 3,4-DGE primarily excite polymodal nociceptors depending on an activation of the TRPA1 receptor. Low threshold Aδ-mechanosensors (D-hair fibers) are strongly excited by MGO and this activation is independent of the TRPA1 receptor. The synergism produced by the reactive dicarbonyl compounds and classic inflammatory mediators could play an important role for the sensitization of nociceptors in diabetes. Furthermore, the thesis provides important indicators that the decrease in the conduction velocity of nociceptors observed under conditions of diabetic neuropathy develops regardless of the expression of the TRPA1 receptor. Though, the presence of the TRPA1 receptor makes nociceptors especially sensitive to dicarbonyl stress that might produce spontaneous activity in these nerve fibers and thus might be in charge of the development of spontaneous pain in diabetes patients.