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En 2015, des études pangénomiques ont montré que des mutations somatiques impliquées dans les hémopathies malignes myéloïdes étaient détectables, avec une fréquence allélique du variant (variant allele frequencyou VAF) supérieure à 2 %, dans l’ADN des leucocytes périphériques de sujets indemnes d’hémopathie maligne et ayant une numération formule sanguine normale. La fréquence allélique de ces mutations clonales augmente de manière exponentielle avec l’âge ; elle atteint 10 % chez les sujets de plus de 70ans, et 20 à 50 % chez les sujets de plus de 80ans. Cette découverte a donné naissance au concept d’hématopoïèse clonale de signification indéterminée (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potentialou CHIP) ou hématopoïèse clonale liée à l’âge (Age-Related Clonal Hematopoiesisou ARCH). Les mutations les plus fréquemment retrouvées dans les CHIPs affectent des gènes codant pour des régulateurs épigénétiques (DNMT3A, TET2, ASXL1). On retrouve plus rarement des mutations dans les gènes PPM1D, SF3B1, TP53, SRSF2, CBL, GNB1 et GNAS. Dans plus de 90 % des cas de CHIPs, une seule mutation est détectée. Les études cas-témoins ont montré que la présence d’une CHIP était associée à un risque augmenté de mortalité toute cause qui n’est pas entièrement attribuable au risque de survenue d’hémopathie maligne (estimé à environ 0,5 à 1 % par an). Par ailleurs, plusieurs études ont montré que la présence d’une CHIP était associée à une augmentation du risque de survenue de maladie coronaire et d’infarctus du myocarde précoce, indépendamment des facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels (hypertension, hypercholestérolémie, tabac, obésité, diabète). Plus récemment, il a été établi que la présence d’une CHIP était associée à une augmentation du risque de survenue d’accident vasculaire cérébral chez le sujet jeune. En revanche, peu d’études se sont intéressées à l’association entre présence d’une CHIP et risque de maladie veineuse thromboembolique. À ce jour, celle-ci demeure controversée.

Plus d’un tiers des patients atteints de maladie veineuse thromboembolique ont une insuffisance rénale modérée, et 5 à 10 % d’entre eux une insuffisance rénale sévère. La gestion des anticoagulants s’avère particulièrement délicate chez ces patients, en raison de leur risque majoré de complications hémorragiques et de l’élimination rénale de certains anticoagulants.

Ticagrelor induces more potent platelet reactivity (PR) inhibition with reduced interindividual variability compared to clopidogrel. Although on‐clopidogrel PR was shown to correlate with ischemia and bleeding events, no study has investigated the relationship between on‐ticagrelor PR and outcome.

Chez les patients atteints de cancer traités par anticoagulation curative pour maladie thromboembolique veineuse (MTEV), la prévalence des thrombopénies, définies par une numération plaquettaire (NP) inférieure à 100 G/L, est particulièrement élevée : elle est de l’ordre de 20 % en cas de tumeur solide et de l’ordre de 50 % en cas d’hémopathie maligne. La survenue d’une thrombopénie peut exposer ces patients à un risque hémorragique accru et doit donc faire discuter la poursuite du traitement anticoagulant, en fonction du rapport bénéfice/risque. Chez les patients ayant une NP supérieure à 50 G/L, le risque d’hémorragie spontanée est faible et il est préconisé de poursuivre le traitement anticoagulant à dose curative. Chez les patients qui ont une NP inférieure à 50 G/L, deux stratégies peuvent être envisagées : poursuivre le traitement anticoagulant à dose curative avec transfusion de plaquettes pour maintenir une NP supérieure à 50 G/L ou diminuer les doses d’anticoagulant. Le choix entre ces deux stratégies thérapeutiques repose sur le rapport bénéfice/risque, et doit prendre en considération le risque de récidive, le caractère aigu ou subaigu de l’événement thromboembolique veineux, le risque hémorragique, ainsi que la profondeur de la thrombopénie. Chez les patients qui ont une NP inférieure à 50 G/L et une MTEV aiguë à haut risque de progression du thrombus (c’est-à-dire une embolie pulmonaire [EP] segmentaire ou plus proximale, une thrombose veineuse profonde [TVP] proximale ou une MTEV récidivante), la poursuite du traitement anticoagulant à dose curative avec support transfusionnel doit être privilégiée. Chez les patients présentant une MTEV aiguë et un faible risque de progression du thrombus (TVP distale, EP sous-segmentaire, thrombose sur cathéter veineux central), ainsi que chez les patients présentant une MTEV subaiguë (>30jours depuis la survenue de l’épisode de MTEV), un traitement à demi-dose curative peut être envisagé. Dans ce sous-groupe de patients, l’arrêt temporaire de l’anticoagulation est suggéré tant que la NP est inférieure à 25 G/L, avec reprise de l’anticoagulation à dose curative dès résolution de la thrombopénie. À l’heure actuelle, il n’existe aucune donnée sur la sécurité des anticoagulants oraux directs (AOD) en cas de thrombopénie sévère et, dans cette situation, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) doivent être utilisées en première intention.

L’inflammation et la coagulation sont des processus physiologiques étroitement liés. L’inflammation favorise l’hypercoagulabilité et la coagulation module fortement la réponse inflammatoire. Le concept d’immuno-thrombose, proposé en 2013 par Engelmann et Massberg, désigne un mécanisme de défense de l’hôte hautement conservé au cours de l’évolution qui aboutit à la formation de microthrombi à l’intérieur des vaisseaux sanguins, lesquels permettent la capture, la reconnaissance puis la destruction d’agents pathogènes de façon à limiter leur dissémination dans l’organisme. Ce mécanisme met en jeu des interactions complexes entre le système de l’hémostase (cellules endothéliales, plaquettes, activateurs et inhibiteurs de la coagulation) et les cellules de l’immunité innée (polynucléaires neutrophiles, monocytes, système du complément). Les pièges extracellulaires formés par les polynucléaires neutrophiles (ou « neutrophil extracellular traps » [NET]), structures composées d’ADN, d’histones et de protéines granulaires, sont les principaux acteurs de l’immuno-thrombose. L’immuno-thrombose permet également la mise en jeu du système immunitaire adaptatif avec l’implication d’une mémoire immunitaire. Une dérégulation de ce processus physiologique d’immuno-thrombose, encore appelée thrombo-inflammation, peut aboutir à la formation de thromboses macrovasculaires dans le système vasculaire artériel ou veineux. La composante inflammatoire de la maladie thromboembolique veineuse est de mieux en mieux comprise et constitue une cible prometteuse pour prévenir les récidives.

Les anticoagulants oraux directs (AOD) peuvent désormais être utilisés en première intention pour le traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer. Toutes les recommandations nationales et internationales émanant de sociétés savantes insistent cependant sur la nécessité de prendre en compte les interactions médicamenteuses potentielles entre AOD et traitements anticancéreux (chimiothérapie conventionnelle, hormonothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, etc…) ou traitements de support (antiémétiques, corticoïdes, antibiotiques, antifongiques, etc…). Les AOD sont des substrats de la protéine de transport P-glycoprotéine (P-gp) et/ou de certaines isoformes des cytochromes P450 (CYP), en particulier des CYP3A4 qui sont responsables du métabolisme oxydatif de nombreux médicaments. Les interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs ou des inducteurs de la P-gp ou des CYP peuvent donc théoriquement modifier les concentrations circulantes des AOD. Ainsi, la co-administration d’un inhibiteur de la P-gp et d’un AOD pourrait résulter en une augmentation de la concentration plasmatique de l’AOD et exposer le patient à un risque majoré d’hémorragie. À l’inverse, la co-administration d’un inducteur de la P-gp et d’un AOD pourrait résulter en une diminution des concentrations plasmatiques de l’AOD et exposer le patient à un risque majoré de récidive de MTEV. Il existe actuellement peu de données de vie réelle sur la pertinence clinique de ces interactions médicamenteuses théoriques. Il est cependant nécessaire de prendre en compte l’ensemble des médicaments co-administrés avant prescription d’un AOD, en portant une attention particulière aux inhibiteurs des CYP3A4 et de la P-gp. Des programmes informatisés d’aide à la détection d’interactions médicamenteuses sont disponibles et peuvent s’avérer utiles pour le médecin et le pharmacien.

Au cours des dernières années, l’intérêt de la prophylaxie primaire pharmacologique de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients avec cancer traités en ambulatoire par chimiothérapie conventionnelle ou thérapie ciblée a suscité un intérêt croissant. Plusieurs scores de stratification du risque ont été développés afin d’identifier les patients à risque élevé de MTEV. Le score le plus largement utilisé est le score de Khorana. Il inclut 5 variables (localisation du cancer, existence d’une thrombocytose ≥350 000/mm3, taux d’hémoglobine <10g/dL et/ou utilisation d’agents stimulants l’érythropoièse, hyperleucocytose >11 000/mm3 et IMC ≥35kg/m2) et définit 3 niveaux de risque : faible, intermédiaire, et élevé. Depuis 2019, une prophylaxie primaire pharmacologique par inhibiteurs directs du facteur Xa (rivaroxaban ou apixaban) est recommandée chez les patients ayant un risque intermédiaire ou élevé de MTEV (cancer du pancréas ou score de Khorana ≥2), en l’absence de saignement actif et en l’absence de risque hémorragique [Recommandations ITAC 2019]. Cependant, les performances analytiques de ce score demeurent modestes, voire nulles dans certains cancers. Aujourd’hui, plus de la moitié des thérapies ciblées disposent d’un biomarqueur conditionnant leur prescription dans une partie ou la totalité de leurs indications autorisées. La recherche de mutations situées dans un panel de gènes (dont BRAF, KIT, EGFR, IDH1, IDH2, KRAS, NRASs et PDGFRA, etc…), pour lesquels l’impact de la présence d’une mutation a été clairement démontré au niveau thérapeutique et pronostique, est donc systématiquement effectuée à l’aide de techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS pour Next Generation Sequencing). Des études rétrospectives récentes suggèrent que la présence de mutations du gène KRAS dans le cancer colorectal métastatique, la présence de mutations du gène EGFR ou de réarrangements des gènes ALK et ROS-1 dans les cancers du poumon non à petites cellules, et l’absence de mutation des gènes IDH1/IDH2 dans les glioblastomes sont associées à un risque augmenté de survenue de MTEV. L’intégration de ces marqueurs moléculaires dans les scores de stratification du risque de MTEV chez les patients atteints de cancer pourrait donc augmenter de façon significative leurs performances diagnostiques et aboutir ainsi à une meilleure identification des patients devant bénéficier d’une thromboprophylaxie.

Chez les patients atteints de cancer, le risque de récidive de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est élevé, même en cas de traitement anticoagulant bien conduit. Le score d’Ottawa modifié est un score de probabilité clinique permettant de stratifier les patients avec cancer et MTEV en risque faible (score<0), intermédiaire (score=0) ou élevé (score≥1) de récidive de MTEV dans les 6 premiers mois d’anticoagulation curative. Notre objectif était d’évaluer ses performances diagnostiques dans la cohorte prospective TROPIQUE.

Thrombin, the major enzyme of the hemostatic system, is involved in biological processes associated with several human diseases. The capacity of a given individual to generate thrombin, called the thrombin generation potential (TGP), can be robustly measured in plasma and was shown to associate with thrombotic disorders. To investigate the genetic architecture underlying the interindividual TGP variability, we conducted a genome-wide association study in 2 discovery samples (N = 1967) phenotyped for 3 TGP biomarkers, the endogenous thrombin potential, the peak height, and the lag time, and replicated the main findings in 2 independent studies (N = 1254). We identified the ORM1 gene, coding for orosomucoid, as a novel locus associated with lag time variability, reflecting the initiation process of thrombin generation with a combined P value of P = 7.1 × 10−15 for the lead single nucleotide polymorphism (SNP) (rs150611042). This SNP was also observed to associate with ORM1 expression in monocytes (P = 8.7 × 10−10) and macrophages (P = 3.2 × 10−3). In vitro functional experiments further demonstrated that supplementing normal plasma with increasing orosomucoid concentrations was associated with impaired thrombin generation. These results pave the way for novel mechanistic pathways and therapeutic perspectives in the etiology of thrombin-related disorders.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif chronique rare dont l’incidence est d’environ 1 cas par an pour 100 000 habitants. Cette maladie est caractérisée par une anomalie cytogénétique, le chromosome Philadelphie (Ph1) ou translocation réciproque t(9 ;22)(q34 ;q11), qui aboutit à la formation de deux gènes hybrides : BCR-ABL (sur le chromosome 22) et ABL-BCR (sur le chromosome 9). L’évolution naturelle de la maladie se déroule classiquement en trois phases successives : une phase chronique, une phase d’accélération, et une phase de transformation blastique, rapidement fatale en l’absence de traitement. Depuis les années 2000, l’avènement des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), inhibiteurs compétitifs de l’adénosine triphosphate (ATP) indispensable à l’action de la kinase d’ABL, a bouleversé le traitement et le pronostic de la LMC. Si l’imatinib, ITK dit de « première génération », reste largement utilisé en première ligne de traitement, l’arrivée sur le marché du dasatinib, du nilotinib et du bosutinib a constitué une avancée importante pour les patients résistants ou intolérants à l’imatinib. Plusieurs études rétrospectives ont cependant démontré que le nilotinib, comparé à l’imatinib, augmentait le risque de survenue d’accidents artériels ischémiques. De même, le ponatinib, indiqué uniquement en cas de mutation de résistance BCR-ABLT315I, est associé à un risque augmenté d’évènements thrombotiques artériels et veineux. Le ponatinib ne doit donc pas être prescrit chez les patients présentant des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels. L’état cardiovasculaire des patients initiant un traitement par nilotinib ou ponatinib doit être évalué et les facteurs de risque cardiovasculaires doivent être contrôlés. L’asciminib, inhibiteur allostérique qui inhibe de façon sélective l’activité de l’oncoprotéine BCR-ABL1, est en cours d’évaluation clinique chez des patients atteints de LMC en situation d’échec des ITK et semble associé à un profil de tolérance très favorable.

Depuis 2009, les membres du Groupe francophone thrombose et cancer (GFTC) travaillent ensemble à optimiser la prise en charge de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) associée au cancer et à améliorer l’adhésion aux recommandations de bonne pratique clinique (BPC). Internet représente un vecteur remarquable de diffusion et d’appropriation des savoirs. L’objectif de ce projet était de développer un site internet ressource proposant des informations pertinentes et de qualité, ainsi qu’un ensemble d’outils validés, à l’usage des patients et des soignants.

Chez les patients atteints de cancer, les indications de la prophylaxie primaire pharmacologique de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) sont bien codifiées. Elles reposent sur des recommandations de bonne pratique clinique élaborées sur la base d’une revue systématique de la littérature et régulièrement réactualisées. En postopératoire, le bénéfice de la thromboprophylaxie est indiscutable et les HBPM doivent être utilisées en première intention, en l’absence de contre-indication. Une prophylaxie prolongée (4 semaines) est justifiée en cas de chirurgie majeure par laparotomie ou laparoscopie, après évaluation du risque hémorragique. Au cours des dernières années, l’intérêt de la thromboprophylaxie chez les patients avec cancer traités par chimiothérapie en ambulatoire a suscité un intérêt croissant. Celle-ci n’est cependant pas recommandée chez tous les patients. À ce jour, le cancer du pancréas localement avancé ou métastatique est le seul cancer pour lequel le bénéfice de la thromboprophylaxie est clairement établi en termes de réduction du risque de MTEV (RR 0,31 ; 95 % CI 0,19–0,51), sans augmentation du risque hémorragique. Dans les autres cas, il est proposé d’utiliser un score de prédiction du risque, afin d’identifier les patients à risque élevé de MTEV. Plusieurs scores ont successivement été proposés. Le plus largement usité est le score de Khorana, qui inclut 5 variables (localisation du cancer, existence d’une thrombocytose ≥350 000/mm3, taux d’hémoglobine <10g/dL et/ou utilisation d’agents stimulants l’érythropoïèse, hyperleucocytose >11 000/mm3 et IMC≥35kg/m2) et définit 3 niveaux de risque : faible (score 0), intermédiaire (score 1-2), et élevé (score≥3). Ses performances analytiques pour la prédiction du risque de MTEV demeurent cependant modestes. En 2019, deux études randomisées contrôlées (CASSINI et AVERT) ont évalué l’efficacité et la sécurité des AOD pour prévenir la MTEV chez les patients avec cancer ambulatoires avec score de Khorana≥2 traités par chimiothérapie. Une méta-analyse de ces deux essais montre que les AOD réduisent le risque de MTEV (RR 0,58 ; 95 % CI 0,29–1,13), au prix d’une augmentation du risque d’hémorragie majeure (RR 1,96 ; 95 % CI 0,8–4,82) et d’hémorragie non majeure mais cliniquement pertinente (RR 1,28 ; 95 % CI 0,74–2,2). Désormais, les AOD peuvent donc être proposés chez les patients avec score de Khorana≥2, en l’absence de saignement actif et en l’absence de risque hémorragique élevé.

Les anti-estrogènes et les inhibiteurs de l’aromatase (IA) sont les 2 types d’hormonothérapie adjuvante les plus fréquemment utilisés dans le cancer du sein hormono-dépendant. De nombreuses études observationnelles montrent que le risque de survenue de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est augmenté d’un facteur 2–3 chez les femmes traitées par tamoxifène, indépendamment des autres facteurs de risque. Dans une large cohorte danoise, l’incidence cumulée de la MTEV était de 1,2 % à 5 ans chez les patientes traitées par tamoxifène vs 0,5 % chez les patientes sans hormonothérapie. Le risque absolu de MTEV reste donc faible. Celui-ci semble plus important au cours des premiers mois qui suivent l’initiation du traitement, et il persiste jusqu’à 2 ans. Il existe relativement peu de données concernant les facteurs de risque de MTEV chez les patientes traitées par hormonothérapie ; l’obésité, la présence d’un Facteur V Leiden, un antécédent familial ou personnel de MTEV, et le tabagisme actif ont été associés à un risque augmenté de survenue de MTEV. Le risque de MTEV lié à l’utilisation des IA est moins bien documenté puisqu’il n’existe pas de comparaison directe vs placebo. Dans les 3 principaux essais cliniques ayant comparé les IA au tamoxifène pour une durée de 5 ans, les incidences cumulées de MTEV étaient significativement plus faibles sous IA que sous tamoxifène (2,8 % sous anastrozole vs 4,5 % sous tamoxifène dans l’étude ATAC ; 1,5 % sous létrozole vs 3,5 % sous tamoxifène dans l’étude BIG 1-98 ; et 1 % sous exemestane vs 2 % sous tamoxifène-exemestane dans l’étude TEAM). Deux méta-analyses récentes montrent une réduction du risque de MTEV de l’ordre de 40 % avec les IA par comparaison avec le tamoxifène. Par ailleurs, dans les études de switch, il a été montré qu’après 2 à 3 ans de tamoxifène, le risque de MTEV restait significativement plus élevé sous tamoxifène qu’après switch sous IA. Enfin, une méta-analyse récente montre que le risque de MTEV est augmenté d’un facteur 2 en cas de traitement concomitant par CDK 4/6 inhibiteurs. En conclusion, le risque de MTEV est significativement augmenté chez les patientes traitées par tamoxifène, surtout au cours des premiers mois de traitement. Certains facteurs de risque doivent être pris en compte avant initiation du traitement afin d’évaluer le ratio bénéfice-risque. Le risque de MTEV associé à l’utilisation des IA semble moins important mais celui-ci demeure insuffisamment documenté.

For a long time, blood coagulation and innate immunity have been viewed as interrelated responses. Recently, the presence of leukocytes at the sites of vessel injury has been described. Here we analyzed interaction of neutrophils, monocytes, and platelets in thrombus formation after a laser-induced injury in vivo. Neutrophils immediately adhered to injured vessels, preceding platelets, by binding to the activated endothelium via leukocyte function antigen-1–ICAM-1 interactions. Monocytes rolled on a thrombus 3 to 5 minutes postinjury. The kinetics of thrombus formation and fibrin generation were drastically reduced in low tissue factor (TF) mice whereas the absence of factor XII had no effect. In vitro, TF was detected in neutrophils. In vivo, the inhibition of neutrophil binding to the vessel wall reduced the presence of TF and diminished the generation of fibrin and platelet accumulation. Injection of wild-type neutrophils into low TF mice partially restored the activation of the blood coagulation cascade and accumulation of platelets. Our results show that the interaction of neutrophils with endothelial cells is a critical step preceding platelet accumulation for initiating arterial thrombosis in injured vessels. Targeting neutrophils interacting with endothelial cells may constitute an efficient strategy to reduce thrombosis.

For a long time, blood coagulation and innate immunity have been viewed as interrelated responses. Recently, the presence of leukocytes at the sites of vessel injury has been described. Here we analyzed interaction of neutrophils, monocytes, and platelets in thrombus formation after a laser-induced injury in vivo. Neutrophils immediately adhered to injured vessels, preceding platelets, by binding to the activated endothelium via leukocyte function antigen-1–ICAM-1 interactions. Monocytes rolled on a thrombus 3 to 5 minutes postinjury. The kinetics of thrombus formation and fibrin generation were drastically reduced in low tissue factor (TF) mice whereas the absence of factor XII had no effect. In vitro, TF was detected in neutrophils. In vivo, the inhibition of neutrophil binding to the vessel wall reduced the presence of TF and diminished the generation of fibrin and platelet accumulation. Injection of wild-type neutrophils into low TF mice partially restored the activation of the blood coagulation cascade and accumulation of platelets. Our results show that the interaction of neutrophils with endothelial cells is a critical step preceding platelet accumulation for initiating arterial thrombosis in injured vessels. Targeting neutrophils interacting with endothelial cells may constitute an efficient strategy to reduce thrombosis.

The high neutrophil to lymphocyte ratio observed in critically ill patients with COVID-19 is associated with excessive levels of reactive oxygen species (ROS), which promote a cascade of biological events that drive pathological host responses. ROS induce tissue damage, thrombosis and red blood cell dysfunction, which contribute to COVID-19 disease severity. We suggest that free radical scavengers could be beneficial for the most vulnerable patients.

Recent studies revisiting the association between plasma thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) Ag levels and polymorphisms of the CPB2gene (coding for TAFI) suggested that TAFI Ag levels were influenced by 2 major quantitative trait nucleotides (QTNs) in European whites. However, the strong linkage disequilibrium (LD) between CPB2polymorphisms in European whites did not allow one to distinguish which polymorphisms could be the putative QTNs. To get a better insight into the identification of QTNs, a transethnic haplotype analysis contrasting 2 populations of African and European subjects was performed using 13 CPB2polymorphisms. Results of the haplotype analyses suggested that 3 QTNs had independent effects and explained about 15% of the TAFI variability, consistently in the 2 populations. The lower LD observed in the African population enabled us to identify the 1583T>A SNP located in 3′UTR as one of these QTNs, whereas the -2599C>G and -2345--2344insG SNPs located in the 5′ region might be the 2 other QTNs. A phylogenetic study suggested that these 3 polymorphisms occurred before the period of migration “out of Africa.” Although this transethnic comparison contributed to better map the putative CPB2QTNs, further studies are required to clarify the role of the promoter region.

Recent studies revisiting the association between plasma thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) Ag levels and polymorphisms of the CPB2 gene (coding for TAFI) suggested that TAFI Ag levels were influenced by 2 major quantitative trait nucleotides (QTNs) in European whites. However, the strong linkage disequilibrium (LD) between CPB2 polymorphisms in European whites did not allow one to distinguish which polymorphisms could be the putative QTNs. To get a better insight into the identification of QTNs, a transethnic haplotype analysis contrasting 2 populations of African and European subjects was performed using 13 CPB2 polymorphisms. Results of the haplotype analyses suggested that 3 QTNs had independent effects and explained about 15% of the TAFI variability, consistently in the 2 populations. The lower LD observed in the African population enabled us to identify the 1583T>A SNP located in 3′UTR as one of these QTNs, whereas the -2599C>G and -2345--2344insG SNPs located in the 5′ region might be the 2 other QTNs. A phylogenetic study suggested that these 3 polymorphisms occurred before the period of migration “out of Africa.” Although this transethnic comparison contributed to better map the putative CPB2 QTNs, further studies are required to clarify the role of the promoter region.

We have compared the induction of apoptosis and cytokine release by UVB and γ-radiation in primary (untransformed) and in two immortalized human epithelial/keratinocyte cell lines, HaCaT and KB (KB is now known to be a subline of the ubiquitous keratin-forming tumour cell line HeLa and we therefore designate it HeLa-KB). In both the primary and the immortalized cell lines apoptosis and release of the inflammatory cytokine interleukin-6 are induced rapidly following UVB irradiation. In contrast, only the immortalized cells undergo apoptosis and release interleukin-6 after γ-irradiation and here the onset of apoptosis and cytokine release are delayed. The same distinction between primary and immortalized cells was observed when double-strand breaks were induced with the anticancer drug mitoxantrone, which stabilizes topoisomerase II-cleavable complexes. We suggest that immortalization may sensitize keratinocytes to the apoptogenic effect of ionizing radiation or mitoxantrone by deregulating normal cell cycle checkpoints. In both human keratinocytes and fibroblasts, cell killing, as assayed by loss of colony-forming ability, is not coupled to apoptosis. Immortalization increases resistance to γ-radiation killing but sensitizes to apoptosis. In contrast, although immortalization also sensitizes to UVB-induced apoptosis, it does not affect UVB-induced cell killing. Apoptosis unambiguously indicates death at the single cell level but clonal cell survival integrates all the cellular and genetic processes which prevent or permit a scorable clone to develop.

Les patients ayant un cancer solide ou hématologique ont été considérés comme étant plus susceptibles de contracter une infection à SARS-COV-2, et de développer plus fréquemment des complications graves. Nous avons voulu comparer les caractéristiques cliniques et le pronostic des patients atteints de COVID-19 avec ou sans cancer.

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