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Die Natur stellt eine unerschöpfliche Diversität organischer Moleküle mit beeindruckenden Architekturen bereit, die starke und selektive Bioaktivitäten aufweisen. Jedoch bleibt das damit verbundene, enorme biomedizinische Potential oft unzugänglich, da die strukturelle Komplexität von Naturstoffen deren Synthese extrem anspruchsvoll macht. Dieses Problem kann mithilfe des von der Natur evolvierten enzymatischen Werkzeugkastens adressiert werden. In dieser Arbeit präsentieren wir eine biokatalytische Totalsynthese des Ikarugamycins. Unter Verwendung einer iterativen PKS/NRPS ‐ Maschinerie und zweier Reduktasen werden in einer biokatalytischen Eintopfreaktion fünfzehn C ‐ C ‐ und zwei C ‐ N ‐ Bindungen aufgebaut. Durch Skalierung dieser Methode demonstrieren wir die Anwendbarkeit biokatalytischer Ansätze zur Ex ‐ vivo ‐ Synthese komplexer Naturstoffe. Drei Enzyme im Topf: Die Totalsynthese des strukturell anspruchsvollen Naturstoffs Ikarugamycin wurde durch einen biokatalytischen Ansatz erreicht. Die Verbindung wird mit nur drei rekombinanten Enzymen synthetisiert, die in einer Eintopfreaktion siebzehn individuelle Bindungen installieren und dabei hoch ‐ selektiv acht Stereozentren aufbauen. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Ikarugamycin is a member of the polycyclic tetramate macrolactams (PTMs) family of natural products with diverse biological activities. The biochemical mechanisms for the formation of polycyclic ring systems in PTMs remain elusive. The enzymatic mechanism of constructing an inner five-membered ring in ikarugamycin is reported. A three-gene-cassette ikaABC from the marine-derived Streptomyces sp. ZJ306 is sufficient for conferring ikarugamycin production in a heterologous host. IkaC catalyzes a reductive cyclization reaction to form the inner five-membered ring by a Michael addition-like reaction. This study provides the first biochemical evidence for polycycle formation in PTMs and suggests a reductive cyclization strategy which may be potentially applicable in general to the corresponding ring formation in other PTMs. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Polycyclische Tetramat ‐ Makrolactame (PTM) bilden eine Familie biomedizinisch vielversprechender Naturstoffe mit anspruchsvollen Molekülstrukturen. Trotz dieser interessanten Eigenschaften der PTMs ist bislang relativ wenig über ihren biosynthetischen Ursprung bekannt, insbesondere bezüglich der Mechanismen der Ausbildung der Ringsysteme. Hier liefern wir erste Einblicke in diese Prozesse am Beispiel der Biosynthese des Ikarugamycins. Dies gelingt durch erstmalige heterologe Expression eines PTM ‐ Biosynthesegenclusters in Escherichia coli. Mit diesem Verfahren wird es in Zukunft nicht nur möglich sein, bereits bekannte PTM ‐ Biosynthesegencluster mechanistisch genauer zu untersuchen, sondern auch durch Genom ‐ Mining identifizierte, chemisch bislang unerschlossene PTM ‐ Biosynthesewege chemisch und biochemisch eingehend zu beschreiben. Kleiner Cluster, großes Molekül: Polycyclische Tetramat ‐ Makrolactame (PTM) bilden eine Familie strukturell diverser, biologisch aktiver Naturstoffe. Durch heterologe Expression des neu identifizierten Ikarugamycin ‐ Biosynthesegenclusters in E. coli wurden wertvolle Einblicke in die kompakte PTM ‐ Biosynthese gewonnen. Die heterologe Produktion von PTMs mit der gezeigten Methode wird zukünftig viele kryptische PTM ‐ Gencluster chemisch zugänglich machen können. [ABSTRACT FROM AUTHOR]