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Summary A longitudinal clinicoelectrophysiologic study was undertaken of a 15-year 2-month-old girl with Lafora disease who was diagnosed by skin biopsy and an immunohistochemical method with antisera against Lafora bodies. From age 10 years 5 months, 4 months after onset, EEG disclosed progressive deterioration of background activity and incremental increase in epileptic discharges. Photosensitivity was unique: Occipital spikes and diffuse spike-wave discharges were provoked by low-frequency repetitive photic stimuli but without elicitation of myoclonic seizures. Photosensitivity completely disappeared after age 13 years 10 months. High-voltage somatosensory evoked potentials (SEPs) and high-voltage flash visual evoked potentials (F-VEPs) were seen before age 13. After age 13, progressive prolongation of I-III and I-V interpeak latencies of auditory brainstem responses (ABRs), progressive prolongation of latencies of photoevoked eyelid microvibrations, delayed latencies of pattern-reversal visual evoked potentials, and a decrease in the V/I amplitude ratio of ABRs and the previously high F-VEP amplitudes were observed. RESUME Les auteurs ont suivi une jeune fille âgee de 15 ans et 2 mois, Presentant une maladie de Lafora diagnostiquee par biopsie cutanee et etude immunohistochimique au moyen d'un serum reagissant sur les corps de Lafora. A partir de l'âge de 10 ans et 5 mois, 4 mois apres le debut de la maladie, l'EEG a mis en evidence une deterioration progressive de l'activite de fond et une augmentation progressive des decharges epileptiques. Une photosensibilite tres particuliere a ete mise en evidence: des Pointes occipitales et des pointes-ondes diffuses etaient provoquees par la stimulation lumineuse intermittente a basse frequence, sans provoquer toutefois de crises myocloniques, cette photosensibilite a disparu completement apres l'âge de 13 ans et 10 mois. Des potentiels evoques somato-sensitifs de haut voltage et des potentiels evoques visuels au flash de haut voltage ont ete enregistres avant l'âge de 13 ans. Apres cet âge, les auteurs ont constate un allongement progressif des latences interpics I-III et I-IV des potentiels evoques auditifs precoces, un allongement progressif des latences des microvibrations palpebrales evoquees par la lumiere, un allongement des latences des potentiels evoques visuels par inversion de pattern, et une diminution de l'amplitude du rapport V/I des potentiels evoques auditifs precoces et des amplitudes des potentiels evoques visuels au flash. RESUMEN Se ha realizado un estudio longitudinal clinico-electrofisiologico en una nina de 15 anos y 2 meses de edad que padecia la enfermedad de Lafora diagnosticada mediante una biopsia cutanea y un metodo histoquimico con antisuero anticuerpos de Lafora. Desde la edad de 10 anos y 5 meses, 4 meses despues del comienzo de la enfermedad, aaparecio un deterioro progresivo de la actividad de fondo con un incremento de las descargas epilepticas. La fotosensibilidad fue muy especial: puntas occipitales y descargas difusas punta-onda fueron provocadas mediante estimulacion fotica repetitiva efectiva, de baja frecuencia, pero sin que se observaran ataques mioclonicos. La fotosensibilidad desaparecio completamente despues de la edad de 13 anos y 10 meses. Antes de la edad de 13 anos se observaron potenciales evocados somatosensoriales de alto voltaje y potenciales evocados visuales (F-VEPs) tras flash de alto voltaje. Despues de la edad de 13 anos se observaron: una progresiva prolongacion de las latencias interpicos de I-III y I-V de las respuestas auditivas de tronco cerebral (APRs), una prolongacion progresiva de las latencias de las vibraciones de los parpados evocadas foticamente, un retraso de las latencias de los potenciales evocados visuales inducidos por patrones graficos y una reduccion de la relacion V-I de los ABRs y de las previas amplitudes de los F-VEP. ZUSAMMENFASSUNG Eine klinisch-elektrophysiologische Langzeitstudie wurde bei einem jetzt 15 Jahre alten Madchen mit Lafora-Erkrankung durch gefuhrt. Die Diagnose war durch Hautbiopsie un durch immunhistochemische Methoden mit Antiseren gegen Laforakorper gestellt worden. Im Alter von 10,5 Jahren, 4 Monate nach Auftreten der Erkrankung, zeigte das EEG einen progredienten Abbau der Grundaktivitat und allmahliche Zunahme epileptischer Entladungen. Die Fotosensibilitat war auffallig: durch langsame repetitive Stimuli wurden occipitale spikes und diffuse spike-waves Entladungen provoziert ohne Auslosung einer myoklonischen Reaktion. Im Alter von 13,10 Jahren verschwand die Fotosensibilitat vollstandig. Amplitudenhohe somatosensorische EP und hohe Blitz-VEP wurden vor dem Alter von 13 Jahren und danach beobachtet. Die AEP zeigten allmahliche Verlangerung der I-III und I-V Latenzen, ferner eine Verlangerung der Licht-evozierten Augenlid-Mikrovibrationen und verzogerte Latenzen der VEP bei Musterumkehr. Ein Abfall der Amplitudenkorrelation V/1 der AEP und der Amplituden der F-VEP wurde ebenfalls festgestellt.

Summary Sixty-five patients with progressive myoclonus epilepsy without Lafora bodies were examined by the Wechsler Verbal or Terman-Merrill-Lehtovaara scale, and 25 were reexamined after a mean of 6 yr. Intelligence was relatively intact by contrast with the patients' poor physical condition. The estimated I.Q. at the onset was 92, in the low normal range, and it diminished by about 10 points in 10 yr. This diminution had begun before the appearance of clear clinical symptoms. Low test scores correlated significantly (p < 0.01) with duration of the disease and with age. On the Wechsler Verbal Scale, tests of similarities, information, and comprehension were least affected; scores on digit span and arithmetic tests were lowest. Speech was slow and dysarthric and became finally unintelligible. Personality was infantile and mood labile and often depressed. The surprisingly high intelligence differentiates these patients from those having the form of progressive myoclonus epilepsy that occurs with Lafora bodies. The two diseases seem to be distinct clinical and histopathologic entities. REsume 65 sujets avec une epilepsie myoclonique progressive sans corps de Lafora, ont ete examines avec l'echelle verbale Wechsler ou Terman-Merrill-Lehtovaara, et 25 ont ete examines a nouveau en moyenne 6 ans apres. L'intelligence etait relativement intacte en contraste avec les mauvaises conditions psychiques des sujets. Le Q.I. au debut etait environ G 92, dans les limites inferieures de la normale. Des pauvres performances etaient en correlation significative (p < 0.01) avec la duree de la maladie et l'âge. Dans l'echelle verbale de Wechsler, les tests de similitudes, l'information et la comprehension etaient moins atteints; les valeurs des tests, la memoire des chiffres et l'arithmetique, etaient les plus bas. Le langage etait ralenti et avec dysarthrie et devenait a la fin incomprehensible. La personnaliteetait infantile et l'heumeur labile et souvent depressive. Un niveau d'intelligence etonnament eleve differencie ces patients de ceux qui ont une forme de myoclono-epilepsie progressive avec corps de Lafora. Les deux maladies sont des entites distinctes du point de vue clinique et histo-pathologique. RESUMEN Utilizando la escala verbal de Wechsler o la de Terman-Merrill-Lehtovaara se han examinado 65 enfermos con epilepsyia mioclonica progresiva sin cuerpos de Lafora, 25 de los cuales fueron reexaminados despues de un promedio de 6 anos. La inteligencia estaba relativamente conservada, hecho que contrastaba con el considerable deterioro fisico de los enfermos. Al principio del estudio el Cociente Intelectual (IQ) fue de 92, normal bajo, disminuyendo 10 puntos al cabo de 10 anos. Se aprecio una significativa correlateon (p < 0.01) entre los IQ bajos, la duracion de la enfermedad y la edad de los enfermos. En la escala verbal de Wechsler, resultaron menos afectados los tests de semejanzas, information y comprension, mientras que los resultados mas bajos se obtuvieron en pruebas aritmeticas. El lenguaje era disartrico y lento llegando, finalmente, a ser incomprensible. La personalidad era infantil y el animo labil y frecuentemente deprimido. La inteligencia sorprendentemente alta diferencia a este tipo de enfermos con los que padecen la forma progresiva de epilepsyia mioclonica con cuerpos de Lafora. Estas dos enfermedades constituyen entidades clinicas e histopatologicas distintas. ZUSAMMEnfassung 65 Patienten mit progressiver Myoklonusepilepsie ohne Laforakorperchen wurden psychologisch untersucht mit dem verbalen Wechslertest oder der Terman-Merrill-Lehtovaara-Skala. 25 von ihnen wurden nach einer durchsehnittlichen Zeitdauer von 6 Jahren nachuntersucht. Im Gegensatz zu der schweren korperlichen Beeintrachtigung war die Intelligenz relativ intakt. Der durchschnittliche IQ lag im Beginn mit 92 im unteren Normbereich. Er verminderte sich um etwa 10 Punkte in 10 Jahren. Niedrige Testergebnisse korrelierten signifikant mit der Dauer der Erkrankung und mit dem Alter (p < 0.01). Im Wechslerverbaltest waren die Untertests fur Ahnlichkeiten, Informatione und Verstandnis am wenigsten beeintrachtigt. Die Scores fur Zahlennachsprechen und Rechnen lagen am niedrigsten. Die Sprache war langsam und dysarthrisch und wurde schliesslich unverstandlich. Die Personlichkeit war infantil, die Stimmung labil und haufig depressiv. Die uberraschenderweise hohe Intelligenz unterscheidet diese Patienten von solchen mit einer progressiven Myoklonusepilepsie, bei der Lafora-korperchen gefunden wurden. Beide Erkrankungen sind klinisch und histopathologisch zu unterscheidende Entitaten.

Summary: Lafora disease is an autosomal recessive and progressive degenerative disorder of the central nervous system (CNS). The pathogenic mechanism has been presumed to be an inborn error of carbohydrate metabolism, although this has never been proved. In a case of proven Lafora disease, pyruvate metabolism, which has a central position in carbohydrate metabolism, was studied in body fluids under various conditions and in brain biopsy material. No abnormalities in this metabolic pathway were found. This finding plus earlier reports in the literature exclude a defect in glycolysis; thus, a disturbance of carbohydrate metabolism as the pathogenic mechanism of Lafora disease is unlikely RESUME La maladie de Lafora est une affection autosomique recessive degenerative et progressive du systeme nerveux central. Le mecanisme pathogenique est vraisemblablement represente par une erreur innee du metabolisme qui n'a jamais ete prouvee. Dans un cas de Lafora confirme, les auteurs ont etudie le meta-bolisme du pyruvate, qui occupe une position centrale dans le metabolisme des glucides, dans les liquides biologiques et a par-tir une biopsie cerebrale. lis n'ont pas constate anomalie dans le meltabolisme du pyruvate. Ces resultats, joints a des travaux anterieurs de la Litterature, excluent hypothese un RESUMEN La enfermedad de Lafora consiste en un proceso degenerativo del Sistema Nervioso Central de naturaleza progresiva y debido a mecanismos hereditarios autosdmicos recesivos. Los mecanismos patogenicos parecen corresponder a un defecto congenita del metabolismo de los carbohidratos a pesar de que nunca nan sido probados. En un caso de enfermedad de Lafora compro-bado patologicamente, se ha estudiado el metabolismo del piru-vato, que ocupa un lugar central en el metabolismo de los carbohidratos, en diversos fluidos corporales bajo condiciones di-versas y tambten en material cerebral de biopsia sin que se encontraran anomalfas de las vias metaolicas. Estos hallazgos unidos a informes previos de la literature excluyen un defecto en la glicolisis por lo que un trastorno en el mecanismo de los carbohidratos, como mecanismo patogenico en la enfermedad de Lafora parece improbable. ZUSAMMENFASSUNG Die Lafora-Erkrankung ist eine autosomal rezessive und progressiv-degenerative Erkrankung des ZNS. Als pathogenetischer Mechanismus wird bislang unbewiesen eine angeborene Stoning des Kohlehydratstoffwechsels vermutet. Bei einem erwiesenen Fall einer Lafora-Erkrankung wurde der Pyruvat-Metabolismus, der eine zentrale Stelle im Kohlehydrat-Metabolismus einnimmt, sowohl in Korperflussigkeiten unter unterschiedlichen Bedin-gungen als auch im bioptischen Hirngewebe untersucht. Es wur-den keine Abnormalitaten dieses Stoffwechselweges gefunden. Dies last zusammen mit alteren Berichten der Literatur einen Glycolysedefekt ausschliesen. Somit scheint eine Stoning des Kohlehydrat-Stoflwechsels als pathogenetischer Mechanismus fur die Lafora-Erkrankung unwahrscheinlich

SUMMARY 1 In the brains of two siblings suffering from progressive myoclonus epilepsy, cells were observed which suggested the presence of a storage process. A fragment of the brainstem of a four-day-old nephew of these patients also showed “storage cells”. The neuropathological aspects are briefly described and found to correspond with classical descriptions of progressive myoclonus epilepsy with Lafora bodies in the nervous system. 2 Complete anatomical investigation of the visceral organs was possible in only one of the siblings. The heart contained deposits which were strongly PAS-positive and remained so after treatment of the specimen with saliva. In the liver of this patient, two different types of PAS-positive products could be found: (a) products which remain PAS-positive after treatment of the specimens with saliva and (b) products resembling glycogen in being saliva- and acid formaldehyde-labile. The latter type of product was found in cells arranged in insular patterns. 3 The hexosamine content of the brains of the two siblings and of the heart of one of them was normal. The liver of the last named patient contained an excess of nonlipid hexosamine. 4 It is tentatively suggested that a pathological alteration of glycogen metabolism existed in one of the patients described. This hypothesis could not be verified in the other two patients from this family who came to autopsy, because the preservation of the post mortem material was not appropriate for histochemical or biochemical studies. RESUME 1 Des cellules temoignant de la presence d'une thesaurismose ont ete observees dans le cerveau de deux malades (frere et soeur) atteints d'epilepsie myoclonique et le meme type de cellules a ete retrouve dans le tronc cerebral d'un cousin de ces malades, âge de quatre jours. L'aspect neuro-pathologique est resume en bref. II correspond a la description classique de l'epilepsie myoclonique progressive avec corpuscules de Lafora dans le systeme nerveux. 2 Un examen anatomique complet des organes visceraux n'a ete possible que chez Tun des malades adultes. Le coeur contenait des depots fortement PAS-positifs, resistant au traitement de la coupe par de la salive. On a trouve dans le foie de ce malade deux types diffeArents de produits PAS-positifs: (a) des produits restant PAS-positifs apres le traitement des coupes par la salive et (b) des produits ressemblant au glycogene en ce sens qu'ils disparaissent apres le traitement par la salive et par le formaldehyde acide. Ce dernier type de produit est present dans des cellules rangees selon un type insulaire. 3 Le taux d'hexosamine du cerveau de chacun des deux malades adultes, ainsi que celui du coeur de l'un d'eux etaient normaux. Le taux d'hexosamine non-lipidique etait eleve dans le foie de ce malade. 4 L'auteur tend a suggerer, comme hypothese de travail, la presence d'un trouble du metabolisme de glycogene chez l'un des malades decrits. Cette hypothese n'a pu etre confirmee a l'autopsie chez les deux autres malades de cette famille parce que la conservation du materiel post-mortem ne permettait point des etudes histochimiques et biochimiques.

SUMMARY A sister and brother, children of consanguineous parents, were suffering from progressive myoclonus epilepsy. In the boy, the myoclonic jerks of the Unverricht type remained very discrete. In both cases there were numerous Lafora bodies in the brain; one patient in addition showed cardiac and hepatic changes in the form of accumulations of unidentified material. Patients with progressive myoclonus epilepsy who belong to the Lafora group, have similar clinical symptoms and similar microscopic abnormalities in the brain. The clinical picture is characterized by the onset of generalized seizures at age 10–17, myoclonus of the Unverricht type, early dementia, normal ocular fundi and a duration of illness not exceeding 10 years; EEG findings are to some extent characteristic, and remain practically constant during the course of the illness; the disease often is a familial condition; the parents are free of the affection, but often consanguineous. Numerous Lafora bodies in the substantia nigra, dentate nucleus, the entire cerebral cortex and the thalamus are considered by us to be pathognomonic for a particular subgroup of the clinical syndrome progressive myoclonus epilepsy; this probably also applies to the changes in the heart and liver. RESUME Un frere et une soeur, issus de parents consanguins, sont atteints d'une epilepsie myoclonique progressive dont les secousses du type Unverricht sont tres discretes chez le garcon. L'examen anatomique montre de nombreux corpuscules de Lafora dans les deux cerveaux et, chez l'un des malades seulement, des alterations cardiaques et hepatiques representees par l'accumulation d'une substance non identifyee. Ces deux observations confirment le fait que les malades souffrant d'une epilepsie myoclonique progressive du type Lafora presentent une semeiologie clinique et des anomalies microscopiques cerebrales semblables. L'aspect clinique est caracterise par l'apparition de crises generalisees entre 10 et 17 ans, par des myoclonies du type Unverricht, une demence relativement precoce et un fond d'oeil normal; l'evolution n'excede jamais dix ans. Les donnees de L'E.E.G. sont relativement caracteristiques et restent pratiquement constantes pendant le cours de la maladie. L'affection est souvent familiale, mais elle respecte les parents qui sont frequemment consanguins. L'existence de nombreux corpuscules de Lafora dans la substance noire, dans le noyau dentele, dans le thalamus et dans tout le cortex cerebral est, a notre avis, pathognomonique d'un subgroupe du syndrome clinique d'epilepsie myoclonique progressive; il en va probablement de meme en ce qui concerne les alterations cardiaques et hepatiques.