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Introduction La porphyrie aigue intermittente (PAI) est une maladie secondaire a une mutation de l’hydroxymethylbilane synthase (HMBS), qui participe a la biosynthese de l’heme. La PAI se caracterise par des crises neuroviscerales accompagnees de l’excretion urinaire de precurseurs de porphyrines, le porphobilinogene et d’acide aminolevulinique (ALA) en lien avec une surexpression d’ALA synthase-1 (ALAS1). Le givosiran (Alnylam Pharmaceuticals®), une therapeutique basee sur l’utilisation d’ARN interferents (siRNA), bloque l’expression d’ALAS1. Il constitue une avancee therapeutique majeure chez les patients porteurs de PAI. Le givosiran serait associe a la survenue d’insuffisance renale aigue. Description/Methodes Etude retrospective, de mars 2018 a juillet 2020, portant sur l’ensemble des patients francais porteurs de PAI ayant recu du givosiran. Vingt patients ont ete analyses (parametres cliniques et biologiques, DFG mesure et biopsie renale) : 7 participaient a l’etude ENVISION et 13 etaient suivis au Centre francais des porphyries (CRMR porphyries, hopital Louis-Mourier–Colombes) et recevaient le givosiran en ATU. Resultats Une diminution transitoire de la fonction renale survenait chez 90 % des patients dans les 3 mois suivant l’initiation du givosiran. Les patients de la cohorte ENVISION avaient un suivi minimum de 30 mois : le debit de filtration glomerulaire estime (eDFG) restait normal pour 2 patients ; 3 patients presentaient une degradation moderee de la fonction renale (−3,4 mL/min/1,73 m2/an) et 2 avaient une degradation significative du eDFG (−5,8 mL/min/1,73 m2/an). Aucun signe biologique d’atteinte tubulaire ou glomerulaire n’etait retrouve. Une biopsie renale etait realisee chez un patient, sans lesion specifique objectivee. L’expression tubulaire de l’ALAS1 etait normale. Conclusion Une augmentation transitoire et moderee de la creatininemie sans signe d’atteinte renale est observee sous givosiran. Des effets renaux deleteres a long terme de l’inhibition de l’ALAS1 ne sont pas exclus. La PAI etant associee a la survenue frequente d’une insuffisance renale chronique, il reste difficile d’individualiser les effets du givosiran d’une progression naturelle de la maladie renale.

Introduction La porphyrie aigue intermittente (PAI) est une maladie secondaire a une mutation de l’hydroxymethylbilane synthase (HMBS), qui participe a la biosynthese de l’heme. La PAI se caracterise par des crises neuroviscerales accompagnees de l’excretion urinaire de precurseurs de porphyrines, le porphobilinogene (PBG) et d’acide aminolevulinique (ALA). Une atteinte renale est retrouvee chez plus de 50 % des patients porteurs de PAI symptomatique. La survenue d’une insuffisance renale terminale (IRCT) est une complication rare mais severe de la maladie qui mene a l’accumulation de precurseurs des porphyrines et precipite les crises. Il n’existe pas de donnees concernant le devenir des patients apres transplantation renale. Methodes Etude retrospective portant sur les patients porteurs de PAI, identifies comme transplantes renaux par le Centre francais des porphyries (CRMR porphyries, hopital Louis-Mourier, Colombes). Resultats Onze patients porteurs de PAI ont beneficie d’une transplantation renale. Le diagnostic de PAI etait porte en moyenne 19 ans avant la survenue de l’IRCT a l’exception d’un patient pour lequel le diagnostic de PAI avait ete porte 5 ans apres l’initiation de la dialyse. Le suivi median apres transplantation etait de 9 ans. Un patient est decede deux mois apres la greffe d’un arret cardio-respiratoire. Aucun episode de rejet, aucune perte de greffon ou autre evenement indesirable n’a ete retrouve. Au dernier suivi, la creatininemie mediane etait de 117 μmol/L en moyenne et la proteinurie etait Fig. 1 ). Conclusion La transplantation renale apparait comme le traitement de choix de l’IRCT chez les patients porteurs de PAI. Elle permet de reduire considerablement l’activite de la maladie chez ces patients.

Introduction Les inhibiteurs de la poly-ADP-ribose-polymerase-1(PARP) sont prescrits pour le traitement des cancers du sein et de l’ovaire metastatiques. Ils reduisent l’activite du systeme de reparation de l’ADN. En synergie avec les mutations perte de fonction de BRCA dans les cellules tumorales, ils induisent l’apoptose de la cellule. L’Olaparib est frequemment associe a une elevation moderee de la creatininemie par inhibition d’OCT2. Aucune donnee n’existe sur la fonction renale des patientes sous Niraparib. Methodes Etude retrospective monocentrique sur toutes les patientes ayant recu du Niraparib en traitement d’entretien d’un cancer de l’ovaire metastatique. Resultats obtenus ou attendus Vingt patientes ont ete incluses. Le Niraparib a ete introduit en moyenne 4,6 ans apres le diagnostic, principalement apres la troisieme ligne de chimiotherapie (75 %). L’âge moyen etait de 71,1 ans, 70 % des malades presentaient une hypertension arterielle, 25 % une dyslipidemie,15 % etaient diabetiques, 30 % avaient un IMC > 25 kg/m2. Toutes les malades ont recu des sels de platines, 90 % des anti-VEGF. Avant traitement, le debit de filtration glomerulaire moyen estime (DFGe, CKD-EPI) etait de 66,35 ± 3,5 ml/min/1,73m2. Apres introduction du Niraparib, toutes les malades ont developpe une insuffisance renale aigue. La diminution moyenne du DFGe etait de 19,5 ± 2,6 ml/min/1,73m2 (p Conclusion L’utilisation du Niraparib est associee a la survenue systematique d’une insuffisance renale aigue, regressant a l’arret. L’hypothese physiopathologique principale serait une inhibition des recepteurs dopaminergiques entrainant une diminution de la vasodilatation de l’arteriole afferente et du DFG.

Introduction La reprogrammation metabolique permet a la fois la proliferation rapide et la differenciation des cellules T au cours de l’activation lymphocytaire. Cette reorientation metabolique cruciale pour la fonction des cellules T est regulee par des points de controle (« metabolic checkpoints »), incluant Myc, HIF-1α, AMPK et mTOR. L’objectif du travail est de caracteriser les effets de l’acide mycophenolique (MPA) sur le metabolisme lymphocytaire par comparaison avec la rapamycine (rapa), inhibiteur de mTORC1. Materiels et methodes La lignee Jurkat a ete utilisee comme modele de cellules T proliferatives. Apres incubation avec MPA ou rapa, l’analyse de l’expression des « metabolic checkpoints » et des principaux enzymes et des transporteurs des voies metaboliques etudiees a ete realisee par RT-PCR et western blot. Les flux glycolytique et glutaminolytique ainsi que la captation du glucose ont ete evalues avec des substrats radiomarques. Nous avons realise le dosage du lactate et de l’ATP intracellulaire. Resultats Nous avons identifie une signature transcriptomique specifique du MPA au niveau de la glycolyse, la glutaminolyse et la synthese de nucleotides. Le traitement par MPA induit une reduction precoce et transitoire de l’ATP intracellulaire, associee a une inhibition de la synthese de novo de purines et une activation d’AMPK. Le MPA et la rapa diminuent significativement les flux glutaminolytique et glycolytique, s’accompagnant d’une reduction de l’entree de glucose dans la cellule. En outre, MPA et rapa inhibent la glycolyse aerobie. L’expression des facteurs HIF-1α et Myc est egalement inhibee. Discussion Le MPA influence fortement le metabolisme des cellules T en proliferation par generation d’un stress energetique, par depletion du pool d’ATP et ciblage des points de controle metabolique HIF-1α et Myc. Conclusion Ces resultats originaux offrent la perspective de nouvelles combinaisons therapeutiques pour inhiber efficacement la proliferation des cellules T et ameliorer l’immunosuppression.

Nephrotoxicity of calcineurin inhibitors (CNIs) is an acute, reversible and chronic, irreversible pathology. Histologically, acute nephrotoxicity manifests as hemodynamic modifications caused by vasoconstriction of the essentially afferent arterioles resulting in a drop in the glomerular filtration rate. Chronic nephrotoxicity is characterized by arteriolar hyalinosis resulting in a variety of tubulointerstitial and glomerular lesions with an essentially ischemic mechanism. However, these histological lesions, whether chronic or acute, are not specific of CNI toxicity and can be seen in the course of many pathological circumstances in kidney transplantation. This absence of specificity makes the histological diagnosis of CNI nephrotoxicity difficult. In addition, the individual risk of developing CNI nephrotoxicity, difficult to predict based solely on the pharmacokinetic parameters of systemic CNI exposure, also involves local exposure (CNI concentrations in the graft) modulated by several, notably pharmacogenetic factors. The difficulty of diagnosing CNI nephrotoxicity and the interindividual variability of its risk require development of new diagnostic tools so that the patients at highest risk of developing severe CNI nephrotoxicity lesions, in whom minimization protocols would produce the best risk-benefit ratio, can be identified.

Resume Une meilleure comprehension des mecanismes moleculaires responsables de l’evolution des nephropathies aigues et chroniques est necessaire pour developper de nouveaux outils de detection precoce de la souffrance parenchymateuse, mais egalement pour generer de nouvelles pistes therapeutiques. Le role du stress du reticulum endoplasmique au cours des maladies renales chroniques est peu connu, mais il existe de nombreux arguments experimentaux suggerant que ce phenomene d’adaptation tissulaire aux stress environnementaux est implique dans de nombreuses situations pathologiques. Outre son role dans la regulation de la viabilite cellulaire, la reponse unfolded protein response (UPR) secondaire a ce stress altere profondement certaines fonctions cellulaires et constitue un mediateur important de l’inflammation et/ou de la transition epithelio-mesenchymateuse. Le stress du reticulum endoplasmique representant une cible therapeutique et une source de biomarqueurs de souffrance tissulaire, il est utile de clarifier les mecanismes moleculaires impliques dans ce phenomene et de preciser les donnees existantes concernant le role du stress du reticulum endoplasmique au cours des maladies renales chroniques.

Resume Le sirolimus inhibe mTOR, une proteine kinase qui joue un role central dans la regulation de la proliferation cellulaire chez les mammiferes. L'activation de mTOR, en reponse a un certain nombre de stimuli mitogenes tels que les cytokines, les facteurs de croissance ou les nutriments, permet a la cellule d'entrer dans le cycle cellulaire en regulant la machinerie traductionnelle. Le sirolimus, en inhibant mTOR, exerce un effet antiproliferatif sur de nombreux types cellulaires. La notion de nephrotoxicite du sirolimus a emerge progressivement, essentiellement a la phase clinique de son developpement. Sont actuellement bien caracterises des phenomenes de microangiopathies thrombotiques, de prolongation du delai de reprise de fonction renale apres greffe, de potentialisation de la nephrotoxicite des anticalcineurines et de survenue de proteinurie. La physiopathologie de cette nephrotoxicite est cependant mal comprise : le role des effets antiproliferatifs de cette molecule sur les cellules tubulaires et endotheliales a ete souligne ; une interaction pharmacocinetique avec la ciclosporine et le tacrolimus est probable. Les voies de regulation par le sirolimus d'un certain nombre de genes podocytaires sont a explorer.