Search

Svakim danom se istražuju nove i naprednije metode za određivanje farmakodinamičkih i farmakokinetičkih parametara u svrhu dizajna novih lijekova. Jedne od modernih metoda su biomimetička kromatografija u kojoj se koriste kolone koje imitiraju biološke uvjete te računalne (in silico) metode koje predviđaju razne ADME (Adsorpcija, Distribucija, Metabolizam, Ekskrecija) i QSPR (Kvantitativni odnos strukture i svojstava molekule) parametre. U ovom radu provedena je karakterizacija tri (3) sulfonilureje ((N-metilkarbamoil)-4- metilbenzosulfoamid, N-(benzilkarbamoil)-4-metilbenzosulfoamid, 1,1’-trimetilenbis[3-p-tolilsulfonil)-urea])) biomimetičkom kromatografijom pri čemu se eksperimentalno odredila lipofilnost, fosfolipofilnost te vezanje na AGP (α-1-kiseli glikoprotein) i HSA (humani serumski albumin) proteine plazme. Računalnim programima predviđena su različita svojstva poput topljivosti, lipofilnosti, fosfolipofilnosti, vezanja na proteine plazme, koeficijenta distribucije, oralne bioraspoloživosti, gastrointestinalne apsorpcije i sukladnosti sa Lipinskijevim pravilom „broja pet“. Za parametre za koje je bilo moguće, napravljena je korelacija eksperimentalno dobivenih vrijednosti sa računalno izračunatim vrijednostima. Rezultati analize biomimetičkom kromatografijom pokazuju kako su sve tri sulfonilureje lipofilne, stupaju u interakciju sa fosfolipidima te se vežu na AGP i HSA proteine plazme. Računalnim programima dobivene su relativno dobre vrijednosti svojstava koje spoj mora slijediti da bi bio dobar lijek. Za većinu računalno izračunatih parametara koje je bilo moguće korelirati sa eksperimentalnim vrijednostima dobiven je visok koeficijent korelacije (R2>0,9). Naposljetku, rezultati eksperimentalnih i računalno dobivenih vrijednosti za ispitane parametre su vrlo korisne u daljnjem istraživanju analiziranih sulfonilureja kao potencijalnih lijekova. New and more advanced methods of determining pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters are being researched daily for the purpose of drug design. Examples of the modern methods are biomimetic chromatography which uses columns that mimic biological conditions and computer (in silico) methods that predict various ADME (Adsorption, Distribution, Metabolism, Elimination) and QSPR (Quantitative StructureProperty Relationship) parameters. In this research, three (3) sulfonylureas (N-methylcarbamoyl)-4- methylbenzenesulfonamide, N- benzylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide, 1,1’-trimethylenebis[3-(ptolylsulfonyl)-urea]) were characterized by biomimetic chromatography to determine lipophilicity, phospholipophilicity and binding to AGP (α-1-acid glycoprotein) and HSA (human serum albumin) plasma proteins. Computer programs were used to predict properties such as solubility, lipophilicity, phospholipophilicity, protein plasma binding, distribution coefficient, oral bioavailability, gastrointestinal absorption, and compliance with Lipinski’s “rule of five”. For the parameters for which it was possible, the experimentally obtained values were correlated with the computer calculated values. The results of biomimetic chromatography analysis showed that all three sulfonylureas are lipophilic, interact with phospholipids, and bind to AGP and HSA plasma proteins. Computer programs predicted relatively good values of the properties that the compound must follow in order to be a good drug. For most of the computercalculated parameters that could be correlated with the experimental values a high correlation coefficient (R2>0,9) was obtained. Finally, the results of experimental and computer obtained values for the tested parameters are very useful in further research of the analyzed sulfonylureas as potential drugs.

Upotreba kvantitativnih odnosa strukture i svojstava tvari (QSPR) jedna je od glavnih ekonomskih alternativa u eksperimentalnom testiranju molekulskih svojstava, kao što je topljivost tvari u vodi, log S. U ovom radu, izrađeni su QSPR modeli primjenjujući algoritme strojnog učenja, stabala odluke i nasumičnih šuma, koristeći programski jezik Python. Modeli su rađeni na setu od 1311 molekula; koristili su se različiti molekulski deskriptori i molekulski otisci. Usporedbom modela pokazalo se kako algoritam nasumičnih šuma ima bolju moć predviđanja od algoritma stabla odluke. Također se pokazalo da modeli koji koriste molekulske deskriptore imaju bolju moć predviđanja od onih koji koriste molekulske otiske. Kao najbolji izabran je model nasumičnih šuma uz uporabu molekulskih deskriptora. Razvijeni model mogao bi poslužiti za predviđanje topljivosti molekula kandidata prilikom razvoja novih lijekova kako bi se smanjili troškovi eksperimentalnih ispitivanja. The use of quantitative structure-property relationship (QSPR) is one of the major economic alternatives in experimental testing of molecular properties, such as the aqueous solubility of a substance, log S. In this master thesis, QSPR models were developed using machine learning algorithms, decision trees and random forests. The modeling was performed using Python programming language. The models were developed on a set of 1311 molecules; different molecular descriptors and molecular fingerprints were used. Model comparisons showed that the random forest algorithm had better prediction power than the decision tree one. Models using molecular descriptors indicated better prediction power than those using molecular fingerprints. The model of random forests using molecular descriptors was the one with the best characteristics. Once developed, the QSPR solubility model could be applied in developing process of new drugs in order to reduce the cost of experimental trials.

Sve veća upotreba farmaceutika rezultira i rastućom koncentracijom njihovih metaboliziranih aktivnih supstanci koje na kraju završavaju u vodenom okolišu. Akumulacija takvih supstanci nosi cijeli niz negativnih posljedica za cijeli ekosustav koji nas okružuje. Cilj ovoga rada jest razvoj modela za predviđanje biorazgradivosti farmaceutika u vodi. U tu svrhu, istraženo je 18 farmaceutika te je za njih određena biorazgradivost definirana kao omjer BPK5/KPK. Biorazgradivosti ispitivanih farmaceutika dovedena je u korelaciju sa njihovim svojstvima pomoću QSPR metodologije i alata. Dobiveni modeli potvrđeni su unutrašnjom i vanjskom validacijom. Kao najprimjereniji model uzet je tro-varijabilni model, prema čijim se statističkim parametrima činio najpredvidljiviji. Dobivene vrijednosti parametara modela za predviđanje biorazgradivosti su: R^2=0,9320, Q^2=0,7989 za set za treniranje te R^2=0,6490 u setu za validaciju. Europska direktiva REACH se zalaže za razvijanje QSAR/QSPR modela budući da ne zahtijevaju eksperimentalne analize omjera BPK5/KPK čime se postižu dragocjene uštede vremena i novaca te se smanjuju i testiranja na životinjama. The increasing use of pharmaceuticals results in increased concentrations metabolized active substances that eventually end up in the aquatic environment. The accumulation of such substances is carrying a whole series of negative consequences for the entire ecosystem around us. The aim of this paper is to develop a model for predicting the biodegradability of pharmaceuticals in water. For this purpose, it had been used 18 different pharmaceuticals. Their biodegradability was determined as the ratio of BOD5/COD. Biodegradability of the tested pharmaceutical is brought into correlation with their properties using QSPR methodology and tools. The resulting models were confirmed by the internal and external validation, as the most appropriate model is taken 3-variable model, by whose statistical parameters did most predictable. Thus, the values of the model for prediction of biodegradability are R^2=0.9320, Q^2=0.7989 for training set, and R^2=0.6490 for test set. The European directive REACH is committed to develop QSAR/QSPR models because there are not necessary experimental analysis the ratio of BOD5/COD thereby providing valuable savings in time and money, but also to decrease animal testing.

Beta-laktami (penicilini i cefalosporini) su jedni od najkorištenijih antibiotika današnjice što je posljedica njihovog specifičnog mehanizma djelovanja (inhibicija sinteze peptidoglikana), dugotrajne primjene u praksi i poznatih nuspojava. Iako je antibakterijsko djelovanje penicilina otkriveno početkom prošlog stoljeća, danas se beta-laktami istražuju kao lijekovi za neurološke poremećaje kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest. Stoga je ispitivanje parametara lipofilnosti radi distribucije i prolaska lijeka kroz krvno-moždanu barijeru od posebnog interesa. Ispitano je osam najčešće korištenih beta-laktama kod infekcija središnjeg živčanog sustava: amoksicilin, ampicilin, benzilpenicilin, kloksacilin, cefuroksim, ceftazidim, ceftriakson, cefotaksim. Za izračunavanje parametara lipofilnosti korišteni su sljedeći programi CLOGP, KowWin, Molinspiration, ADME Boxes i MolSoft (fragmentarni pristup), XLOGP (atomarni pristup), ALOGPS i Interactive Analysis (topologijski indeksi), i metoda po Crippenu (atomski doprinosi). Tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti i tankoslojnom kromatografijom određeni su kromatografski parametri lipofilnosti (log kW0, φ0, RMw) koristeći binarni gradijent acetonitrila i vode, odnosno metanola i vode. Kao nepokretna faza korištena je obrnutno fazna TLC ploča i kolona C18, a detekcija je provedena na DAD detektoru i CAMAG TLC Scanneru. Tekućinska kromatografija visoke djelotvornosti i tankoslojna kromatografija obrnutih faza predstavljaju brze i učinkovite metode određivanja parametara lipofilnosti lijeka. Uz pomoć topoloških indeksa (W, J, χ, I, MTI) i računalnih vrijednosti log P postavljeni su QSPR modeli (linearni i kvadratni) koristeći program Statistica 7.0 i Microsoft Excel. Najbolji model dobiven je korelacijom između log P (izračunat programskim paketom XLOGP) i log kw0 te φ0 (r = 0, 956 (φ0) i r = 0, 950 (log kw0)).

U svrhu istraživanja sastava najvažnijih polifenola u vinima iz Hrvatske razvijene su metode tankoslojne kromatografije (TLC) i tekućinske kromatografije visoke djelotvornosti (HPLC). Priprava uzoraka provedena je ekstrakcijom s dietil-eterom pri pH 2. Ukupni sadržaj polifenola određen je Folin-Ciocalteuovom metodom. Najprikladniji razvijač ψ (benzen, etil-acetat, mravlja kiselina) = 30 : 15 : 5, odabran dendrogramom, korišten je u svim daljnjim ispitivanjima. Identifikacija polifenola na TLC kromatogramu provedena je promatranjem boja ili fluorescencije mrlja pod UV svjetlom. Kvantitativno određivanje jedanaest razdvojenih polifenola na TLC pločama provedeno je skenirajućom denzitometrijom. Razrađena je tekućinskokromatografska metoda obrnutih faza uz gradijentno ispiranje i uz primjenu UV detektora s nizom dioda (DAD) za određivanje devetnaest polifenola u ekstraktima vina. Rezultati analize ukazuju da vina iz Dalmacije imaju najveći sadržaj polifenola. Istraživani su odnosi između strukture i fizikalno-kemijskih svojstava (QSPR), te strukture i fizikalno-kemijskih svojstava s antioksidacijskom aktivnosti polifenolnih supstancija u vinu (QSAR).

Modeli za procjenu konstanti stabilnosti kompleksnih spojeva dobiveni su primjenom dviju metoda: metode preklapanja kugli (OS) i metode s topološkim indeksom 3χ v. Metoda preklapanja kugli primjenjena je na više načina s obzirom na položaj središnje kugle (položaj M, N ili X), dok je u metodi s topološkim indeksom 3χ v uz graf liganda (model L) za procjenu konstanti stabilnosti iskušano više grafovskih reprezentacija kompleksa: graf kompleksa bez vezane vode, model ML, graf dihidrata kompleksa, model MLaq, te graf kompleksa s dodatnom koordinacijom pobočnog lanca na središnji metalni ion, model MLcor. Metode su iskušane na tri skupa kompleksa: kompleksima bakra(II) i nikla(II) s 1, 2-diaminoetanima (N = 14 (Cu2+), N = 14 (Ni2+), kompleksima bakra(II) s α -aminokiselinama i N-alkiliranim glicinima (N = 11) te kompleksima bakra(II) s α -aminokiselinama (N = 9). Konačni su rezultati dobiveni usrednjavanjem procjena dobivenih najboljim modelima OS i 3χ v. Tako dobivenim procjenama kostanti stabilnosti dobivaju se rasponi apsolutnih odstupanja teorijskih od eksperimentalnih vrijednosti logaritama konstanti stabilnosti od 0, 02 – 0, 71 za monokomplekse i 0, 01 – 1, 37 za biskomplekse.

Propolis je generičko ime za smolu biljnog porijekla koju pčele medarice (Apis melifera) sakupljaju s različitih dijelova bilja i u svom je organizmu prerađuju do krajnjeg produkta propolisa. Korištenje propolisa kroz stoljeća i sve veći broj gotovih proizvoda na bazi propolisa potaknuo nas je da znanstveno istražimo i potvrdimo njegove vrijednosti. Propolis je sakupljan na različitim područjima Republike Hrvatske uzimajući u obzir vrstu biljnog pokrova i vrijeme sakupljanja kao osnovne čimbenike koji određuju njegov sastav i vrijednost. U ovom doktorskom radu ispitano je 38 uzoraka propolisa s obzirom na organoleptička svojstva. Provedena su kvalitativna, polukvantitativna i denzitometrijska ispitivanja glavnih sastavnica propolisa, fenolnih kiselina i flavonoida. U tu svrhu korištene su kromatografske metode (jednodimenzijska i dvodimenzijska tankoslojna kromatografija) za koje je provedena i optimizacija kromatografskog procesa, s ciljem jednoznačnog razlikovanja svake ispitivane sastavnice. RF vrijednosti identifikacijske su karakteristike u plošnoj kromatografiji, ovisne o primjenjenoj pokretnoj fazi i sorbensu. Stoga je testirana uspješnost primjenjenih pokretnih faza. U tu je svrhu korišteno nekoliko matematičkih pristupa. Određen je koeficijent razlikovanja DP, broj kromatografski sličnih sastavnica T te srednji vlastiti sadržaj informacije I za svaki pojedini razvijač. Metodama numeričke taksonomije najsličniji razvijači su grupirani u klastere i konstruiran je odgovarajući dendrogram. Najuspješniji razvijači korišteni su za provedbu daljnjih kromatografskih postupaka. Metoda dvodimenzijske tankoslojne kromatografije prvi je puta korištena za polukvantitativno određivanje sastavnica hrvatskog propolisa. Ova analitička tehnika u praktičnoj primjeni pokazala je čitav niz prednosti što otvara mogućnost jednostavne primjene za laboratorijsku analizu polifenola. Slijedeći podatke iz literature i naša dosadašnja saznanja o djelotvornosti aktivnih sastavica propolisa, ukazala se potreba za uklanjanjem voska, jer je poznato da njegovo prisustvo uz druga prisutna onečišćenja znatno umanjuje terapijski učinak propolisa. U svrhu pročišćavanja i predobradbe sirovog propolisa, prvi puta je korištena metoda ekstrakcije na čvrstoj fazi. Tako pročišćeni uzorci propolisa korišteni su u HPLC analizi. Tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti, uspješno su razdvojene i polukvantitativno određene sastavnice iz uzoraka hrvatskog propolisa. Ustanovljeno je da se njihov sastav međusobno znatno ne razlikuje po vrstama aktivnih sastavnica, već samo po prisutnoj koncentraciji. Dobiveni rezultati HPLC analize samo su još jedna potvrda direktne povezanosti sastava propolisa i biljnog pokrova, kao i vremenskog perioda kada pčele sakupljaju eksudate. Rezultati mikrobiološke analize o antibakterijskom djelovanju uzoraka propolisa na izabrane Gram-pozitivne bakterije potvrđuju vrijednosti dobivene HPLC analizom i naša očekivanja o djelovanju pojedinih sastavnica iz propolisa, kao i o njihovom sinergizmu. Uspoređujući sastav propolisa iz različitih djelova svijeta s hrvatskim propolisom, a s obzirom na klimatsku pripadnost i biljni pokrov, znakovito je da hrvatski propolis pokazuje značajnu koncentraciju aktivnih sastavnica. Molekularnim modeliranjem istraženi su odnosi između strukture i svojstava sastavnica propolisa. Dobiveni rezultati QSPR istraživanja predstavljaju temelj budućih QSAR studija koje će omogućiti predviđanje lijeka s optimalnim učinkom iz grupe flavonoida. Nadalje, istraživanja u ovome radu ukazuju na nužnost standardizacije pripravaka na bazi propolisa, a koja kod nas još uvijek nije zadovoljavajuće riješena. Hrvatski propolis sadrži visokovrijedne aktivne sastavnice koje, uz provedenu standardizaciju i odgovarajuću tehnološku obradbu, mogu rezultirati proizvodima čija bi kvaliteta bila znatno iznad mnogih prisutnih na našem tržištu.

članku su izloženi uzroci razlike u stabilnosti kompleksnih spojeva dvovalentnih prijelaznih metala niza Mn2+ - Zn2+ te utjecaji na stabilnost tih kompleksa. Dan je pregled molekularno-mehaničkih, mehanističkih i heurističkih (QSPR) metoda za procjenu konstanti stabilnosti kompleksnih spojeva. Osobit je naglasak stavljen na metode QSPR utemeljene na primjeni modela OS (overlapping spheres, metoda preklapanja kugli) i modela molekularnih grafova., The stability constant of a complex generally depends on the electronic, stereochemical and steric factors, as well as on the chelate effect and interaction of the complex, metal and ligand with water. In the first part of the paper we discuss the Irving-Williams order of stability of bivalent transition metal ion complexes from Mn2+ to Zn2+, along with the HSAB model (hard and soft acids and bases) of stability. The second part describes three kinds of models for the estimation of the stability constants of complex compounds. First are those based on molecular mechanics, which were used mainly for the estimation of the enantioselectivity effect, i. e. Gibbs energy differences between MLL and MDL isomers. The second kind of models are mechanistic, that rest on the presumption of linear dependence of measured stability constants of the complexes with the same ligand (stability constants of mono- and bis-complexes, protonation constants, etc.). The third kind of models are heuristic (QSPR), which encompass molecular descriptors calculated by the method of overlapping spheres (OS), as well as topological indices. Among the variety of topological indices, connectivity indices proved best. They were calculated for the ligand and various representations of the coordination compound structure.

U članku su izloženi uzroci razlike u stabilnosti kompleksnih spojeva dvovalentnih prijelaznih metala niza Mn2+ - Zn2+ te utjecaji na stabilnost tih kompleksa. Dan je pregled molekularno-mahaničkih i heurističkih (QSPR) metoda za procjenu konstanti stabilnosti kompleksnih spojeva. Osobit je naglasak stavlen na metode QSPR utemeljene na primjeni modela OS (overlapping spheres, metoda preklapanja kugli) i modela molekularnih grafova.

U ovom radu istraživana su molekularna svojstva i biološka učinkovitost serije novo sintetiziranih dimera 4-hidroksikumarina. Supstancija MBD pokazala je dobar antimikrobni učinak na većinu Gram + mikroorganizama.

Ketoprofen, 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid, a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), was introduced into therapy in 1986 and so far has gained a wide acceptance. In addition to anti-inflammatory activity, ketoprofen also possesses analgesic and antipyretic properties. It is indicated in long-term management of rheumatoid arthritis and osteoarthritis, for mild to moderate pain and for primary dismenorrhea. Side effects of ketoprofen are similar to those of other NSAIDs, gastrointestinal irritation being the most frequent one. By modification of carboxylic moiety of ketoprofen to amide group it would be possible to avoid direct irritation of gastrointestinal tract, which was proven to be the main side effect. Some recent reports also indicate that amide type derivatives could be selective inhibitors of COX-2 enzyme. Amide derivatives were prepared by aminolysis of ketoprofen benzotriazolide, formed by simple synthetic procedure, which afforded intermediate in high yield (90%). The intermediate was easily converted to the corresponding amides using different amines, i.e., propylamine, diethylamine, cyclohehylamine, ethane-1, 2-diamine, 3-aminopropionic acid, 2-aminoethanol, 3-aminopropanol and 2-(2-hydroxyethylamine)-ethanol. The synthesized amides were characterized by means of FTIR, one- and two-dimensional, homo- and hetero-nuclear, 1H and 13C NMR correlation spectra. The structure-property relationship (QSPR) investigation showed a linear correlation between experimentally obtained and calculated parameters for lipophylicity logP and Rm (R2 = 0.80 – R2 = 0.91), while with other parameters (topological indices, W and X) the results of regression analyses were not statistically significant. (1) Kalgutkar, A. S., Crews, B. S., Rowlins, S. W., Marnett, A. B., Kozak, K. R., Remmel, R. P., Marnet, L. J., Proc. Natl. Acad. Sci USA 97 (2000) 925. (2) Kalgutkar, A. S., Marnett, A. B., Crews, B. C. Remmel, R. P., Marnet, L., J. Med. Chem. 43 (2000) 2860. (3) Woods, K. W., McCroskey, R. W., Michaelides, M. R., Wada, C. K., Hulkover, K. I., Bell, R. L., Bioorg. Med. Chem. 11 (2001) 1325.

Sintetizirani su amidni derivati ketoprofena iz ketoprofen benzotriazolida s različitim primarnim i sekundarnim aminima. Strukture sintetiziranih amidnih derivat određene su uz pomoć FTIR, 1H i 13C NMR spektroskopije. QSPR analizom ispitivane su strukturne značajke sintetiziranih amidnih derivata ketoprofena.

Izvedena je QSPR studija novosintetiziranih pirola.

Prikazane su i usporedjene multivarijatne linearne regresije koje se upotrebljavaju za izradu QSPAR modela: obicna linearna regresija (OLS), regresija nad glavnim komponentama (PCR) i parcijalna linearna regresija (PLS). Usporedba je provedena modeliranjem cetiri fizikalna svojstva (magnetske susceptibilnosti, molarne refraktivnosti, kriticne temperature i viskoznosti) za niz raznovrsnih organskih spojeva. Za modeliranje je koristen skup od 420 desriptora iz paketa CODESSA. Pri odredjivanju optimalnih metoda uobicajeni statisticki postupci (t-test i parcijalni F-test) pokazali su se neadekvatnima dajuci neprihvatljivo visoke brojeve deskriptora ili komponenti, ali uz stanovite neodredjenosti zbog kojih je konacan izbor optimalnih modela dovrsen subjektivnom procjenom. Karakteristike optimalnih modela pokazuju da PCR zaostaje za postupcima OLS i PLS, od kojih je barem jedan znatno uspjesniji od PCR. Postupke OLS i PLS nije bilo moguce jednoznacno rangirati, jer je njihova uspjesnost u razmatranim slucajevima varirala.

Sinteza derivata kumarina danas je od posebnog značaja, jer je dokazano da djeluju i na HIV virus. Dobiveni rezultati korišteni su za istraživanje odnosa između strukture i svojstava, odnosno aktivnosti istraživanih spojeva. U tu svrhu, pomoću vlastitog programskog paketa MOLSTRU, izračunati su topologijski indeksi.

Novosintetiziranim pirolima i pirolinonima utvrđena je mikrobiološka aktivnost. Molekularnim modeliranjem, QSPR i QSAR, uz uporabu topologijskih indeksa dobiveni su vrlo dobri modeli s indeksom valencijske povezanosti.

U ovome radu provedena su QSPR i QSAR istraživanja nekoliko nizova supstituiranih ftalimida, od kojih je većina pripremljena na našem fakultetu.Koristeći topologijske indekse i razne fizičko-kemijske parametre kao parametre aktivnosti dobiveni su značajni QSPR iQSAR modeli koji predviđaju aktivnost nekih novih ftalimida.

Sintetiziran je niz potencijalnih prolijekova gemfibrozila (Gem), ljekovite tvari iz skupine antihiperlipemika, s ciljem poboljšanja njegovih farmakokinetskih svojstava. Prolijekovi esterskog tipa pripravljeni su preko aktiviranog derivata gemfibrozila, benzotriazolida gemfibrozila (GEM-Bt) u reakciji s razlićitim alkoholima, uz dodatak trietilamina (TEA). Shema. Ispitivan je odnos između parametara kemijske strukture sintetiziranih estera i njhovih fizičkokemijskih svojstava (QSPR) uporabom Wienerovog broja, W(G), Van der Waalsovog volumena (Vw), relativne molekulske mase (Mr), te parametara lipofilnosti log P i Rm. Ispitivanja su pokazala da postoji linearan odnos s isokim koeficijentima korelacije između W(G) i Mr, Vw odnosno Rm (r = 0, 99301, r = 0, 99403 i r = 0, 93450), log P i W(G), Mr, Rm i Vm ( r = 0, 99758, r = 0, 99689, r = 0, 99811 i r = 0, 99428) te između Vw i Mr odnosno Rm (r = 0, 99900 i r = 0, 99830). Linearan odnos s koeficijentom korelacije r = 0, 99811 između izračunatog parametra lipofilnosti log P (f) i eksperimentalnog Rm dobiven je samo u nizu estera u kojima su se strukturni analozi razlikovali za metilensku skupinu.

Lipophilicity is a property of molecular structure which is essential in predicting the transport and activity of drugs, pesticides and various xenobiotics. The most important parameter which describes lipophilicity in a numerical way is partition coefficient P. It describes the manner in which a bioactive solute partitions between polar and nonpolar phases. For that reason, beside experimental methods for it's determination, there are developed numerical approaches for it's calculation. The most common methods are: by substituting groups for hydrogen (II system) and by summing the appropriate structural elements (fragment systems). In log P calculations today more often are in use computer programs based on this methods. Log P is a widely used parameter in QSAR for quantitative description of lipophilic character of biologically active compounds. Molecular modeling in pharmacy and chemistry is used to rationalize drug design process in order to predict properties and activity, and to reduce the number of compounds to be synthesized.

Predloženi su QSPR i QSAR modeli zasnovani na topologijskim indeksima, lipofilnosti i raznim biološkim efektima za niz novosintetiziranih 3, 4-supstituiranih kumarina. Najbolji QSPR modeli bazirani su na linearnoj ili polinomijalnoj regresijskoj analizi s Randićevim indeksom. Isti indeks pokazao je dobre korelacije s van der Waalsovim volumenom i log P.

Kemijske tvari koje se koriste kao eksplozivi i propelanti za vrijeme rata ili u vojnim aktivnostima u mirnodopsko vrijeme, potencijalni su zagađivači okoline. QSPR i QSAR istraživanja su općenito korištena za interpretaciju i donošenje zaključaka o ponašanju ovih spojeva u okolini. Istražena je serija od 45 organski eksploziva, propelanata i srodnih spojeva u pogledu lipofilnosti.

Već dugi niz godina iznanstvenici z područja farmacije pokušavaju kreirati lijek, čije bi strukturne značajke bile adekvatne postojećim biološkim barijerama. Racionalnim dizajniranjem lijeka ( koristeći topologijsko i kvantno kemijsko modeliranje ) može se kreirati sinteza vrlo aktivnog lijeka s molekularnim značajkama koje omogućuju optimalnu interakciju sa specifičnim makromolekulama ( receptori, enzimi ) i time ciljane farmakološke efekte. Tri dekade su prošle od prvih radova Hanscha publiciranih u području QSPR i QSAR istraživanja. Brojni parametri korišteni su u pionirskim istraživanjima, no parametar lipofilnost izražen kao log P oduvjek je zauzimao značajno mjesto. Log P je definiran raspodjelom promatrane supstancije između lipofilnog otapala i vode, a kao mjerilo lipofilnosti funkcija je fizičko-kemijskih svojstava lijeka. Hidrofobne interakcije lijeka s receptorom, ponašanje u okolini i toksikološka svojstva su primjeri u kojima lipofilnost zauzima istaknuto mjesto. Brojni empirijski i teorijski pristupi su razvijeni posljednjih godina za izračunavanje log P ( CLOG P program, USA ; Prolog P program, Hungary ) vrijednosti, a predložene su i razne metode za eksperimentalno određivanje koje koriste najmodernije analitičke tehnike ( elektrokemijske, HPLC-tehnike ). Stoga je opravdan kontinuitet daljnjih istraživanja na tom području, bilo da se radi o eksperimentalno ili računski određenim vrijednostima.