Search

Neonatalni dijabetes melitus (NDM) rijetki je monogenski oblik dijabetesa obilježen pojavom hiperglikemije najčešće u prvih šest mjeseci života. Incidencija se procjenjuje na između 1/89 000 – 1/161 000 novorođenčadi. Ovisno o kliničkoj slici manifestira se kao tranzitorni (prolazni) NDM, perzistentni (trajni) NDM ili kao dio različitih sindroma. Perzistentni oblik bolesti zahtijeva kontinuirano, doživotno liječenje, dok tranzitorni NDM nakon nekoliko tjedana ili mjeseci liječenja ulazi u remisiju. Relaps se javlja u gotovo 80% bolesnika, najčešće u adolescenciji ili mlađoj odrasloj dobi. Genetske mutacije nađene su u oko 80% djece oboljele od NDM-a. Najčešći genetski poremećaji koji dovode do NDM-a uključuju poremećaje upisa na kromosomskom lokusu 6q24, mutacije gena za KATP kanal te mutacije gena INS. Klinička slika se razlikuje ovisno o tipu NDM-a te može varirati od slučajno otkrivene asimptomatske hiperglikemije do teške dehidracije i dijabetičke ketoacidoze (DKA). U postavljanju dijagnoze neophodno je genetičko testiranje. Precizna dijagnoza određuje vrstu terapije. U terapiji NDM-a najčešće se koristi inzulin. Bolesnici koji imaju NDM zbog mutacija KATP kanala (geni KCNJ11 i ABCC8) mogu dobro reagirati na peroralnu terapiju sulfonilurejom., Neonatal diabetes mellitus (NDM) is a rare monogenic form of diabetes which is defined by the onset of persistent hyperglycaemia within the first six months of life. The incidence is estimated at between 1/89 000 - 1/161 000 newborns. Neonatal DM can be transient, permanent, or can be a part of a syndrome. The persistent form of the disease requires continuous, lifelong treatment, while transient NDM enters remission after a few weeks or months of treatment.The relapse occurs in almost 80% of patients, often in adolescence or in young adulthood. Genetic mutations were found in about 80% of cases of children with NDM. The most common genetic disorders that lead to NDM include imprinting disorders at locus 6q24 of the sixth chromosome, KATP channel gene mutations, and INS gene mutations. A clinical presentation varies depending on the type of NDM and can range from the accidental asymptomatic hyperglycaemia to severe dehydration and diabetic ketoacidosis (DKA). Genetic testing is important as a specific genetic mutation can significantly alter the treatment and outcome. Patients with mutations that encode subunits of the KATP channel can be managed with sulfonylurea oral therapy while patients with other genetic mutations require insulin treatment.

Svakim danom se istražuju nove i naprednije metode za određivanje farmakodinamičkih i farmakokinetičkih parametara u svrhu dizajna novih lijekova. Jedne od modernih metoda su biomimetička kromatografija u kojoj se koriste kolone koje imitiraju biološke uvjete te računalne (in silico) metode koje predviđaju razne ADME (Adsorpcija, Distribucija, Metabolizam, Ekskrecija) i QSPR (Kvantitativni odnos strukture i svojstava molekule) parametre. U ovom radu provedena je karakterizacija tri (3) sulfonilureje ((N-metilkarbamoil)-4- metilbenzosulfoamid, N-(benzilkarbamoil)-4-metilbenzosulfoamid, 1,1’-trimetilenbis[3-p-tolilsulfonil)-urea])) biomimetičkom kromatografijom pri čemu se eksperimentalno odredila lipofilnost, fosfolipofilnost te vezanje na AGP (α-1-kiseli glikoprotein) i HSA (humani serumski albumin) proteine plazme. Računalnim programima predviđena su različita svojstva poput topljivosti, lipofilnosti, fosfolipofilnosti, vezanja na proteine plazme, koeficijenta distribucije, oralne bioraspoloživosti, gastrointestinalne apsorpcije i sukladnosti sa Lipinskijevim pravilom „broja pet“. Za parametre za koje je bilo moguće, napravljena je korelacija eksperimentalno dobivenih vrijednosti sa računalno izračunatim vrijednostima. Rezultati analize biomimetičkom kromatografijom pokazuju kako su sve tri sulfonilureje lipofilne, stupaju u interakciju sa fosfolipidima te se vežu na AGP i HSA proteine plazme. Računalnim programima dobivene su relativno dobre vrijednosti svojstava koje spoj mora slijediti da bi bio dobar lijek. Za većinu računalno izračunatih parametara koje je bilo moguće korelirati sa eksperimentalnim vrijednostima dobiven je visok koeficijent korelacije (R2>0,9). Naposljetku, rezultati eksperimentalnih i računalno dobivenih vrijednosti za ispitane parametre su vrlo korisne u daljnjem istraživanju analiziranih sulfonilureja kao potencijalnih lijekova. New and more advanced methods of determining pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters are being researched daily for the purpose of drug design. Examples of the modern methods are biomimetic chromatography which uses columns that mimic biological conditions and computer (in silico) methods that predict various ADME (Adsorption, Distribution, Metabolism, Elimination) and QSPR (Quantitative StructureProperty Relationship) parameters. In this research, three (3) sulfonylureas (N-methylcarbamoyl)-4- methylbenzenesulfonamide, N- benzylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide, 1,1’-trimethylenebis[3-(ptolylsulfonyl)-urea]) were characterized by biomimetic chromatography to determine lipophilicity, phospholipophilicity and binding to AGP (α-1-acid glycoprotein) and HSA (human serum albumin) plasma proteins. Computer programs were used to predict properties such as solubility, lipophilicity, phospholipophilicity, protein plasma binding, distribution coefficient, oral bioavailability, gastrointestinal absorption, and compliance with Lipinski’s “rule of five”. For the parameters for which it was possible, the experimentally obtained values were correlated with the computer calculated values. The results of biomimetic chromatography analysis showed that all three sulfonylureas are lipophilic, interact with phospholipids, and bind to AGP and HSA plasma proteins. Computer programs predicted relatively good values of the properties that the compound must follow in order to be a good drug. For most of the computercalculated parameters that could be correlated with the experimental values a high correlation coefficient (R2>0,9) was obtained. Finally, the results of experimental and computer obtained values for the tested parameters are very useful in further research of the analyzed sulfonylureas as potential drugs.

Ambrozija je najučestalija korovna vrsta okopavinskih usjeva kontinentalne Hrvatske. Uzrokuje značajne gubitke prinosa poljoprivrednih usjeva, a predstavlja i veliki javno-zdravstveni problem zbog peludi koja je jak alergen za ljude i životinje. U većini ratarskih usjeva ambrozija se suzbija herbicidima inhibitorima acetolaktat sintaze. Cilj ovog istraživanja bio je biotest metodom utvrditi osjetljivost ambrozije na herbicide foramsulfuron, prosulfuron, tifensulfuron i imazamoks. U plasteniku su uzgojene biljke ambrozije te su u razvojnoj fazi BBCH 12-14 tretirane linearno padajućim dozacijama istraživanih herbicida (2x – 1/64x; x= registrirana doza herbicida). Osjetljivost ambrozije utvđena je vizualnom ocjenom oštećenja, 7, 14, 21 i 28 dana nakon tretiranja (DNT) i redukcijom suhe nadzemne mase. Rezultati istraživanja pokazuju da su sva četiri istraživana herbicida učinkovita na ambroziju, ali i da je ambrozija različito osjetljiva na istraživane herbicide. Simptomi oštećenja nadzemne mase ambrozije progresivno su rasli od prve (7 DNT) do zadnje vizualne ocjene oštećenja (28 DNT) za sve istraživane herbicide. Najjača oštećenja nadzemne mase ambrozije utvrđena su kod herbicida foramsulfuron (94% - 28 DNT), a najmanja kod imazamoksa (78% - 28 DNT) pri registriranim dozacijama herbicida. Logisičkim krivuljama procijenjene su dozacije herbicida za 90%-tnu redukciju svježe nadzemne mase ambrozije (ED90): foramsulfuron = 10,11 ha-1 g; tifensulfuron = 5,34 g ha-1 imazamoks = 102,4 g ha-1. Dobiveni podaci ukazuju da je ambrozija pokazala različitu osjetljivost ovisno o aktivnoj tvari ALS herbicida pa su herbicidi rangirani prema procijenjenoj dozi potrebnoj da reducira 50 ili 90% nadzemne mase ambrozije (od boljeg prema lošijem): prosulfuron