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Ibrutinib, inhibiteur de tyrosine kinase, est un des traitements de référence de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) en première ligne ou en rechute. La cytogénétique, notamment la recherche d’une anomalie TP53, est fondamentale pour le pronostic de la maladie ainsi que pour la décision thérapeutique. Notre travail est une expérience de vraie vie de survie globale et sans progression, ainsi que des effets secondaires et leurs gestions chez des patients atteints de LLC traités par ibrutinib.Patients et méthodes : il s’agit d’une étude rétrospective mono-centrique, incluant des patients au diagnostic de LLC, recevant un traitement par ibrutinib en première ligne ou en rechute de novembre 2014 à avril 2020.Résultats : au total, 61 patients ont été inclus. La médiane d’âge était de 62 ans, et le suivi médian de 18 mois. La survie globale et sans progression à 1 an étaient respectivement de 98%/91% et à 3 ans de 87%/68%. Vingt-deux patients, soit 36% de la cohorte, ont eu l’ibrutinib en première ligne dont 19 patients, soit 86%, présentaient une anomalie TP53. L’ensemble des patients porteurs d’un caryotype complexe (6 au total) étaient tous décédés à 3 ans. Plus de la moitié de la cohorte a présenté un effet secondaire de grade supérieur ou égal à 1, en majorité saignement ou fibrillation auriculaire. Un peu moins d’un quart de la cohorte a diminué ou arrêté l’ibrutinib. La rechute a été constatée chez treize patients, soit 21% de la cohorte. Conclusion : malgré des taux de survies globale et sans progression excellents, cette étude a confirmé le caractère péjoratif de la présence d’une anomalie TP53, mais surtout celle du caryotype complexe dans la LLC. Une adaptation posologique est nécessaire quant à la gestion des effets indésirables imputables à l’ibrutinib.

Ibrutinib, the first-in-class Bruton Tyrosine Kinase inhibitor, is indicated for the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). CLL is characterized by the accumulation of abnormal B cells in the bone marrow, lymphoid organs and blood. Ibrutinib's pharmacokinetics (PK) is highly variable between patients and its bioavailability is very low. Ibrutinib has several effects on lymphocytes: reduction of proliferation, stimulation of release from the lymph nodes into the circulation, inhibition of the homing phenomenon and stimulation of death. In CLL, different profiles of circulating lymphocyte dynamics have been observed. In particular, some patients show hyperlymphocytosis at the beginning of treatment. Data from the PK-E3i study including 89 patients treated with ibrutinib for various hematological malignancies were analyzed. A population PK model describing plasmatic concentrations of ibrutinib and its major metabolite, dihydrodiol ibrutinib, was developed and validated. Patients who stopped ibrutinib due to toxicity during the first year of follow-up were shown to have significantly higher ibrutinib plasmatic exposure than those who did not. No difference was observed in patients who stopped treatment due to disease progression. This PK model was then used to develop a PK-PD model describing circulating lymphocyte dynamics in CLL patients treated with ibrutinib. The final model quantifies the impact of ibrutinib plasmatic concentrations on this dynamic. The model was able to capture the different response profiles and quantify the main effects of ibrutinib, which are the stimulation of lymphocyte release from the lymph nodes into the circulation and the stimulation of lymphocyte death. Finally, we also developed a population PK model for idelalisib, another kinase inhibitor indicated for the treatment of CLL. This model was developed on real-life data and was consistent with previously published results., L'ibrutinib, premier inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase, est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). La LLC se caractérise par l'accumulation de lymphocytes B anormaux dans la moelle osseuse, les organes lymphoïdes et le sang. C'est un médicament présentant une pharmacocinétique (PK) très variable et une biodisponibilité très faible. Ses effets sur les lymphocytes sont : la diminution de la prolifération, la stimulation du relargage depuis les ganglions vers la circulation sanguine, l'inhibition du homing, et la stimulation de leur mort. Dans la LLC, différents profils de l'évolution du taux de lymphocytes circulants ont été identifiés, avec l'observation d'une hyperlymphocytose en début de traitement pour certains patients. Les données de l'étude PK-E3i incluant 89 patients traités par ibrutinib pour différentes hémopathies malignes ont été analysées. Un modèle PK de population décrivant l'évolution des concentrations d'ibrutinib et de son principal métabolite a été développé et validé. Ce modèle a permis de quantifier la variabilité inter- et intra-individuelle de la PK de l'ibrutinib et de son métabolite. Il a été montré que les patients ayant arrêté leur traitement par ibrutinib pour cause de toxicité au cours de la première année de suivi avaient une exposition plasmatique significativement plus élevée que les autres. Aucune différence n'a été observée chez les patients ayant arrêté leur traitement pour cause de progression de leur maladie. Ce modèle PK a ensuite été utilisé pour construire un modèle PK-PD décrivant l'évolution du taux de lymphocytes circulants au cours du temps chez des patients atteints de LLC traités par ibrutinib. Ce modèle a permis de quantifier l'impact de la concentration plasmatique d'ibrutinib sur cette évolution. Le modèle final décrit les différents profils de réponse et quantifie les principaux effets de l'ibrutinib que sont la stimulation du relargage des lymphocytes depuis les ganglions vers la circulation et la stimulation de la mort des lymphocytes circulants. Enfin, nous avons également développé un modèle PK de population de l'idelalisib, un autre inhibiteur de kinase indiqué dans le traitement de la LLC. Ce modèle développé sur des données de vie réelle est en accord avec des résultats précédemment publiés.

Introduction: actual strategy for treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) in first relapse after immunochemotherapy (ICT) is based on Ibrutinib or the combination Rituximab (R) – Venetoclax. Methods: we aimed to evaluate French national practices in this situation with on-line questionnaire consisting of 6 vignettes of patients in this situation. The treatment choice and the associated justifications were collected, also characteristics of answering physicians allowing to estimate 3 levels of expertise. Results: we collected answers from 139 physicians, with a total of 795 answers. Ibrutinib was the most frequently prescribed treatment, in 58% of cases versus 33% for R-Venetoclax. The mainly associated justifications to Ibrutinib were cytogenetic characteristics (46%), patient’s tolerance profile (45%), clinical presentation of the disease (36%), prescription logistics (36%) and prescribing habits (28%). The mainly associated justifications to R-Venetoclax were duration of treatment (70%), tolerance profile (51%), cytogenetic characteristics (33%), clinical presentation of the disease (30%). ICT was prescribed in 7% of cases. Physicians with a high expertise level prescribed more frequently R-Venetoclax (52%) than those with intermediary (28%) or low expertise level (27%). Multiple correspondence analysis found a cluster of physicians who essentially prescribed R-Venetoclax, had participated in a CLL board and included patients in a clinical trial recently, had been a CLL clinical trial investigator and were members of coordinating group FILO. Conclusion: ibrutinib was the preferred treatment in most cases, but R- Venetoclax was the main prescription for physicians with the higher expertise level., Introduction : la stratégie de traitement des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) en première rechute après immunochimiothérapie (ICT) repose actuellement sur l’Ibrutinib ou l’association Rituximab (R)– Venetoclax. Méthodes : l’objectif était d’évaluer les pratiques nationales françaises dans cette situation en recueillant, via un questionnaire composé de 6 vignettes de patients dans cette situation, le choix du traitement et les justifications associées à ce choix. Le questionnaire permettait de recueillir les caractéristiques des médecins répondeurs, et leur degré d’expertise dans la LLC a été estimé en fonction de ces caractéristiques. Résultats : cent trente-neuf médecins ont répondu au questionnaire avec, sur les 6 vignettes, un total de 795 réponses analysables. L’Ibrutinib a été la molécule la plus fréquemment choisie, dans 58% des cas, contre 33% pour le R-Venetoclax. Les justifications principalement associées à l’Ibrutinib étaient les caractéristiques cytogénétiques (46%), le profil de tolérance du patient (45%), la présentation clinique de la maladie (36%), la logistique de prescription (36%) et l’habitude de prescription (28%). Les principales justifications du R-Venetoclax étaient la durée de traitement (70%), le profil de tolérance (51%), la cytogénétique (33%) et la présentation clinique de la maladie (30%). Une ICT a été prescrite dans 7% des cas. Les médecins avec expertise élevée prescrivaient plus fréquemment du R-Venetoclax (52%) que ceux avec expertise intermédiaire (28%) ou faible (27%). L’analyse des correspondances multiples retrouvait un cluster de médecins ayant prescrit plus fréquemment du R-Venetoclax, ayant participé à un board sur la LLC et inclus des patients dans un essai clinique récemment, ayant été investigateur d’essai clinique LLC et étant membres du FILO. Conclusion : l’Ibrutinib est la molécule privilégiée dans la plupart des cas, mais le R-Venetoclax a été d’avantage prescrit par les médecins avec l’expertise la plus élevée dans la LLC.

Introduction: Ibrutinib is a Bruton tyrosine kinase inhibitor indicated in the treatment of B-cell malignancies. It is associated with atrial fibrillation (AF) and bleeding. Currently, no prospective study by cardio-oncolgists has been published.Objective: To describe the incidence, the characteristics and the management of ibrutinib-induced AF.Methods: Were prospectively included in two cardio-oncology centers patients receiving ibrutinib all indications combined. Were excluded patients lost to follow up. During each consultation, a physical examination, an electrocardiogram and an echocardiography were performed. The main objective was to determine the incidence of ibrutinib-related AF and to describe its characteristics and management.Results: 53 patients were included with a median follow-up of 12 months. 14 patients (26%) developed ibrutinib-related AF mainly after 6 months of treatment (57%). The cumulative incidence of AF was 21% (CI95%, 7 – 31), 23% (CI95%, 9 – 35), 38% (CI95%, 19 – 53) at 6, 12 and 24 months. In 64% of the cases, AF was asymptomatic, 71% were grade 1 or 2 CTCAE episodes. A «CLL AF Risk Score» ≥4 was an independent predictor of ibrutinib-related AF (HR = 3.8, p = 0.03). 86% of the patients were anticoagulated with no major bleeding described.Conclusion: Follow-up by cardio-oncologists of patients treated with ibrutinib improves AF screening with a cumulative incidence twice superior to previously published series. Ibrutinib-related AF episodes are observed early after initiation of treatment and are mainly asymptomatic. Anticoagulation seems safe. A « CLL AF Risk Score » ≥ 4 could justify a closer follow-up due to a more important risk of ibrutinib-related AF.; Introduction : l’ibrutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton indiqué dans le traitement des hémopathies lymphoïdes B. Son usage est associé à un risque de fibrillation atriale (FA) et d’évènements hémorragiques. Aucune étude prospective de suivi des patients sous ibrutinib réalisée par des cardiologues experts n’est disponible.Objectif : décrire l’incidence, les caractéristiques et la prise en charge de la FA sous ibrutinib Méthodes : étaient prospectivement inclus dans deux centres de cardio-oncologie les patients recevant de l’ibrutinib toutes indications confondues. Etaient exclus les patients perdus de vue. Lors de chaque consultation étaient réalisés un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG) et une échographie cardiaque. L’objectif principal était de déterminer l’incidence de FA sous ibrutinib, de décrire les caractéristiques et la prise en charge de l’arythmie.Résultats : 53 patients étaient inclus avec une durée médiane de suivi de 12 mois. 14 (26%) ont développé une FA sous ibrutinib principalement durant les 6 premiers mois (57%). L’incidence de la FA était de 21% (IC95%, 7 – 31), 23% (IC95%, 9 – 35), 38% (IC95%, 19 – 53) à 6, 12 et 24 mois. 64% des accès étaient asymptomatiques, 71% de grade 1 ou 2 CTCAE. Un « CLL AF Risk Score » ≥ 4 était un facteur prédictif indépendant de survenue de FA (HR = 3.8, p = 0.03). 86% des patients avaient une anticoagulation curative pour aucun saignement majeur décrit. Conclusion : le suivi des patients sous ibrutinib par des cardiologues experts permet un meilleur dépistage de la FA induite par le traitement avec une incidence retrouvée deux fois supérieure aux autres séries. La majorité des accès surviennent précocement et sont asymptomatiques. L’anticoagulation curative ne semble pas présenter de balance bénéfice-risque défavorable. Un « CLL AF Risk Score » ≥ 4 pourrait justifier un suivi rapproché devant un risque de FA accru.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a chronic lymphoproliferative disorder characterized by a heterogeneous clinical evolution, with indolent and progressive forms, as well as by analtered immune system; the latter being consistently found during disease progression. Our laboratory has previously demonstrated the existence of clonal CD5⁺/CD19⁺ subpopulations that secrete soluble cytokines, such as IL10 and TGFβ1, and express the transcription factor FOXP3. Based on these results, my work aimed to further characterize phenotypically and functionally these subpopulations, and notably the IL10 secreting one and to by follow its evolution during therapy with ibrutinib, a Btk inhibitor. Functionally, my results demonstrate that CD5⁺ CD19⁺ B lymphocytes have the ability to inhibit CD4⁺ T cells proliferation, to induce regulatory T cells differentiation and to reduce Th1 differentiation. Moreover, we also evidenced that IL10 producing subpopulation shares common phenotypic and activation features with the CLL cells that are part of the proliferative fraction. Furthermore, the higher frequency of the IL-10⁺ found in progressive patients compared to the indolent ones reveals that IL10 secretion by CLL B cells is linked to disease progression. Finally, Ibrutinib therapy induced a rapid decrease of the absolute number of IL10⁺ cells, which behave like the cells expressing low levels of the CXCR4, a marker of the proliferative fraction. Altogether, our results highlight the crucial role of the immunoregulatory CD5⁺/CD19⁺ subpopulations in CLL progression, and provide new clues on the mechanisms underlying the therapeutic effects of ibrutinib.; La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie B qui se caractérise par une évolution clinique hétérogène et un dysfonctionnement du système immunitaire. Des travaux antérieurs du laboratoire ont mis en évidence l’existence de sous-populations lymphocytaires B CD5⁺/CD19⁺ qui sécrètent des facteurs solubles immuno-régulateurs, tels que l’IL10 et le TGFβ1 et, qui expriment le facteur de transcription FOXP3. Mon travail de thèse a consisté à poursuivre la caractérisation phénotypique et fonctionnelle de ces sous populations,et notamment celle sécrétant de l’IL10, tout en évaluant son évolution chez des patients en cours de traitement par ibrutinib, un inhibiteur de Btk. Sur le plan fonctionnel,mes travaux démontrent que les lymphocytes B de LLC ont la capacité d’inhiber la prolifération lymphocytaire T CD4⁺, d’induire une différenciation lymphocytaire T régulatrice et d’inhiber la différenciation Th1. Mes résultats démontrent également que la sous population IL10⁺ présente des caractéristiques phénotypiques et d’activation communes aux cellules de la fraction proliférative. De plus, la fréquence de la population IL10⁺, plus élevée chez les patients évolutifs, révèle que la capacité de sécrétion de l’IL10 par les cellules B de LLC est corrélée à la progression. Enfin, le traitement par ibrutinib induit une diminution rapide de la sous-population IL10+ qui se comporte comme celle de la sous-population CXCR4ˡᴼᵂ, un marqueur de la fraction proliférative. L’ensemble de ces données souligne l’importance des sous-populations immuno-régulatrices dans l’évolutivité de la LLC et apporte de nouveaux éléments sur les mécanismes d’action de l’ibrutinib.

La prise en charge thérapeutique des cytopénies auto immunes (CAI) associées à la LLC est peu codifiée en particulier lorsqu’elles sont réfractaires au traitement de première intention. L’Ibrutinib, chef de file des nouvelles thérapies ciblées n’a jamais été évalué dans cette indication bien que quelques cas cliniques en rapportent l’efficacité. Nous proposons un travail rétrospectif observationnel sur une cohorte de 11 patients suivis pour une LLC compliquée de CAI dans les centres de Bordeaux, Toulouse et Reims. Notre objectif principal était d’évaluer la réponse au traitement par Ibrutinib sur les CAI, les objectifs secondaires étaient d’étudier la tolérance et les effets indésirables du traitement. Le taux de réponse était de 90 % pour les CAI et pour la LLC. La PFS était de 80 % à 49 mois et l’ensemble des patients ont pu arrêter la corticothérapie et les analogues de la thrombopoiétine. Un seul patient décédait d’infection grave. L’Ibrutinib apparaît dans notre étude comme une option thérapeutique intéressante dans la prise en charge des CAI réfractaires associées à la LLC.

La Leucémie Lymphoïde Chronique est un syndrome lymphoprolifératif prédominant chez le sujet âgé. Elle se définit par une hyperlymphocytose B supérieure à 5x109/L persistante plus de trois mois. Son diagnostic repose sur un frottis sanguin et sur l’immunophénotypage des cellules sanguines. Le stade de la maladie doit être défini afin d’orienter le traitement du patient. Différentes immunochimiothérapies peuvent être mises en place en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20 pour le traitement des patients. Une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est possible dans quelques cas particuliers. De nouvelles thérapies ciblées sont apparues depuis quelques années notamment pour le traitement des patients présentant des anomalies génétiques les rendant réfractaires à la plupart des immunochimiothérapies. L’ibrutinib et l’idélalisib sont deux nouvelles thérapies ciblant les voies de signalisation du BCR. Une revue de la littérature a permis de recenser les études montrant l’efficacité de ces deux molécules chez les patients avec délétion 17p et chez les patients réfractaires ou en rechute. Ces études ont permis d’établir les indications actuelles de l’ibrutinib et de l’idélalisib. Une bonne tolérance à l’ibrutinib chez les patients malades même les plus âgés a été démontrée. L’idélalisib a entraîné des effets indésirables graves comme des pneumonies à Pneumocytis jirovecii ce qui a engendré une restriction de ses indications thérapeutiques. Des études sont toujours en cours actuellement afin de faire évoluer les indications de ces deux traitements mais également afin de diminuer le risque d’effets indésirables graves provoqués par l’idélalisib.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common hematologic malignancy in France. Much progress has been made in recent years in understanding the pathophysiology of the disease, the definition of diagnostic criteria (>5 G/L of clonal B-lymphocytes), identification of prognostic criteria, including a better understanding of fragile patients, high risk patients and even more recently by the emergence of new highly effective drugs, doing discuss their place in the wide therapeutic panel we have. The treatment of patients with CLL is indicated in patients with progressive stage A, stage B or stage C. The new drugs currently available include not only the new generation of anti-CD20 monoclonal antibodies, type I (ofatumumab) or type II (obinutuzumab), Bcl-2 inhibitors (GDC-0199/ABT-199) and now the new small molecules available orally, including Bruton tyrosine kinase inhibitor (BTK) and phosphor-inositide 3-kinase (PI3K) inhibitor. The role of the biologist in monitoring a patient treated for CLL is essential, the latter to make the diagnosis of CLL, the search for prognostic factors (Binet stage, lymphocyte doubling time, looking for a 17p deletion or TP53 mutations, study of mutational profile of heavy chain genes of immunoglobulins IGHV) and biological monitoring of the different treatments. We will study in this paper the results obtained with these drugs, insisting today more than ever on the need to set up a clinical and biological complementarity to allow optimal medical management of patients with CLL. The mechanisms of actions are discussed, as well as the response criteria we should use to evaluate the effectiveness of these treatments in clinical practice.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common hemopathy in western countries. This pathology is characterized by an accumulation of leukemic cells in blood, bone marrow and secondary lymphoid organs. Despite new therapies, CLL is still incurable. In CLL, the microenvironment, a complex media containing immune cells witch can favor the tumor, takes now a large place in the physiopathology and the prognosis. The research of new therapies targeting interactions between CLL cells and microenvironment is a promising runway to find new drugs in CLL. "Nurse-like" cells (NLC) should be the tumor associated macrophages (TAM) of CLL. This cells, found in the lymph node of CLL patients, protect CLL cells against in vitro apoptosis. They share with TAM many characteristics including immunosubversive proprieties chemoresistance induction and a close gene expression profiling. We confirmed that by functional and phenotypical analysis. Our results indicate that NLC are the TAM of CLL with a high expression of CD68 and CD163 and that NLC can protect CLL cells against in vitro apoptosis. Thus, we focused on the clinical impact of NLC in CLL. Because in several cancers a high infiltration of TAM is correlated with a poor clinical outcome, we hypothesized that NLC infiltration should be associated with CLL outcome. We showed that infiltration of NLC in the lymph node can be correlated with the progressivity of CLL. Moreover, NLC release a soluble factor, the sCD163 (soluble sCD163), in the blood of CLL patients. High levels of this factor, can be correlated with previously established prognostic makers in CLL such as TP53 mutations, unmutatted IgHV status and complex karyotype. Finally, sCD163 was an independent prognostic marker in CLL and high levels are associated with shorter time to next treatment, progression free survival and overall survival. Next, we studied the impact of ibrutinib, a new therapy in CLL, on NLC. Ibrutinib is a specific tyrosine kinase inhibitor witch targets specifically the Bruton Tyrosine Kinase. In vitro, NLC differentiated from ibrutinib treated patients have the same phenotype as NLC from untreated patients and are still able to protect CLL cells against apoptosis. To end, we tested if in vitro NLC could protect CLL cells against chemotherapy and showed that NLC protect CLL cells against ibrutinib but not against idelalisib, dasatinib, venetoclax, bendamustin and rituximab. All our previous studies reveal that NLC are a good target to find new therapies in CLL. We focused our work on the interaction between NLC and CLL cells. First, we demonstrated that the NLC/CLL cells contact is necessary to prevent CLL cells death in vitro. Next, by gene expression profiling, we screened several couple of molecules potentially implicated in these interactions. Finally, only LFA-3/CD2 couple was necessary for this contact through an Akt pathway dependent and the inhibition of this couple totally inhibited the pro-survival effect of NLC on CLL cells. To conclude, NLC protect CLL cells from in vitro apoptosis through LFA-3/CD2. Moreover, they protect CLL cells against ibrutinib and so facilitate the chemoresistance. They release sCD163, an independent marker in CLL, which can be measured in the serum. The research of new targets, which can be considerate as more specific, targeting NLC is still an interesting way to find new therapies in CLL.; La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est l'hémopathie maligne la plus fréquente des pays occidentaux. Elle se caractérise par une accumulation de cellules leucémiques dans le sang, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes secondaires. Malgré les nouvelles thérapies, la LLC reste incurable. Dans la LLC, comme dans tout cancer, le microenvironnement tumoral, un milieu complexe contenant des cellules immunitaires pouvant être pro-tumorales, prend une part croissante aussi bien dans la physiopathologie que le pronostic. La recherche de nouvelles thérapies ciblant les interactions des cellules leucémiques avec ce microenvironnement représente aujourd'hui une piste prometteuse pour traiter cette pathologie. Les " nurse-like " cells (NLC) semblaient être les macrophages associés aux tumeurs (TAM) de la LLC. Ces cellules, retrouvées dans les ganglions lymphatiques de patients, favorisent in vitro la survie des cellules leucémiques. Elles partagent avec les TAM de nombreuses caractéristiques telles que des capacités immunosuppressives, un profil transcriptomique proche et une implication dans la résistance aux traitements. Nous l'avons confirmé par une analyse fonctionnelle et phénotypique. Nos travaux indiquent clairement que les NLC sont les TAM de la LLC avec une forte expression de CD68 et de CD163 et qu'elles favorisent la survie des cellules leucémiques. Suite à ce travail, nous avons déterminé l'impact pronostique des NLC dans la LLC, en émettant l'hypothèse que, comme dans d'autres cancers, une forte infiltration par les TAM pouvait être de mauvais pronostic. Nous avons alors montré que le taux de NLC présentes au sein du ganglion lymphatique chez le patient est corrélé à la progression de la LLC. Les NLC relarguent également un facteur soluble le CD163 soluble (sCD163) dans le sang des patients, dont le taux est corrélé à des marqueurs de mauvais pronostic dans la LLC tels que le statut IgHV non muté, le caryotype complexe et les mutations de TP53. Enfin, le taux de sCD163 est un marqueur pronostique indépendant dans la LLC : un fort taux étant associé à un raccourcissement du temps avant retraitement, de la survie sans progression et de la survie globale des patients. Ensuite nous avons étudié l'impact d'une thérapie innovante, l'ibrutinib, un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant spécifiquement la Bruton Tyrosine Kinase, sur ces NLC. In vitro, les monocytes se différencient toujours en NLC et leur phénotype n'est pas modifié. De plus, ces cellules sont toujours capables de protéger les cellules leucémiques de l'apoptose. Finalement, nous avons mis en évidence qu'elles pouvaient participer à la chimiorésistance, en protégeant in vitro les cellules leucémiques de l'ibrutinib mais pas du dasatinib, de l'idélalisib, du vénétoclax, de la bendamustine et du rituximab. L'ensemble de nos résultats indique que cibler les NLC est une piste prometteuse dans le traitement de la LLC. Les interactions cellulaires entre NLC et cellules leucémiques pourraient représenter une cible thérapeutique intéressante. Nous avons montré qu'in vitro le contact entre NLC et cellules leucémiques est nécessaire à la survie de ces dernières. Suite à une étude transcriptomique, nous avons mis en évidence plusieurs couples moléculaires potentiellement impliqués dans ces interactions. Seul le couple LFA3/CD2 s'est révélé être nécessaire dans ce contact via un mécanisme dépendant d'Akt et son blocage inhibe totalement les effets pro-survie des NLC sur les cellules leucémiques. En conclusion, les NLC via des interactions dépendantes du couple LFA-3/CD2 protègent les cellules leucémiques de l'apoptose in vitro. De plus, elles participent à la chimiorésistance en protégeant aussi les cellules leucémiques de l'ibrutinib. Elles relarguent également du sCD163, dosable dans le sérum, un facteur pronostique indépendant de la LLC. La recherche de nouvelles thérapies plus spécifiques, ciblant les NLC constitue donc une piste thérapeutique intéressante dans la LLC.