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Le syndrome de Sjögren (SjS) est une maladie auto-immune caractérisée par une sécheresse oculaire et buccale et des symptômes systémiques tels que la fatigue et des lésions spécifiques à certains organes. Dans cette étude, les données multiomiques (transcriptome, métabolome et méthylome) du sang total de patients SjS ont été analysées individuellement et intégrées en relation avec les données transcriptomiques des cellules B afin de déterminer les voies métaboliques altérées. Les analyses ont été réalisées à partir des données multi-omiques du consortium européen PRECISESADS à l'aide de BiomiX, un programme accessible pour l'intégration de données multi-omiques. Les transcriptomes des cellules B et des cellules du sang total ont été analysés à l'aide de DESeq et de GSEA. Les changements de pics métabolomiques dans le plasma et l'urine ont été quantifiés et annotés à l'aide de la base de données Ceu Mass Mediator. Les données méthylomiques ont été analysées à l'aide de ChAMP. Les sources communes de variation ont été identifiées à l'aide de l'analyse d'intégration MOFA. Des altérations au niveau de la voie de l'urée, en particulier des acides aminés glutamine et arginine ont été identifiées. Parmi les facteurs MOFA capables de distinguer les patients SjS des témoins, les facteurs associés à l'IFN ont montré une contribution clé des gènes WNT et de la déplétion en NAD+, ce qui suggère un contrôle de l'IFN sur ces altérations métaboliques. Les Résultats croisés de la métabolomique et de la transcriptomique le confirment. Enfin, a été observée une augmentation des acides lysophosphatidiques et de la sphingosine 1 phosphate dans le plasma des patients et leur association avec les facteurs MOFA sur la réponse à l'IFN et l'activation cellulaire. L'expression accrue du récepteur LPAR6 dans les lymphocytes B suggère également une action spécifique directe des acides lysophosphatidiques dans les lymphocytes B SjS. L'augmentation des acides lysophosphatidiques et l'expression spécifique du récepteur LPAR6 dans les lymphocytes B observées également dans le lupus érythémateux systémique, renforce l'idée que ces éléments peuvent jouer un rôle clé dans ces deux maladies autoimmunes. En outre, les Résultats suggèrent une association entre la voie WNT et la gravité de la maladie, ainsi qu'une élimination accrue des composés azotés par la voie métabolique de l'urée. Ces Résultats représentent une vision holistique des changements métaboliques chez les patients SjS, étayée par le chevauchement des données omiques. Ce nouveau type d'approche offre une compréhension plus globale de la pathologie en vue de traitements plus appropriés dans le cadre du développement de la médecine de précision. La recherche qui a conduit à ces Résultats a reçu le soutien du Innovative Medicines Initiative Joint de l'Union Européenne (FP7/2007-2013) et des entreprises de l'EFPIA (#115565). [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La maladie de Sjögren (SjD) est une maladie hétérogène sur le plan clinique et biologique. À ce jour, aucun essai de phase III n'a montré d'efficacité dans la réduction des symptômes ou de l'activité systémique de la maladie, et aucun médicament immunomodulateur n'a été commercialisé. Nous avons précédemment démontré, à partir des données de séquençage d'ARN du sang total du projet PRECISESADS, que les patients atteints de SjD peuvent être regroupés en 4 groupes distincts (endotypes) [1]. Le cluster 1 était caractérisé par une signature de l'interféron (IFN) uniquement, le cluster 2 comprenait des patients similaires à des individus sains, le cluster 3 était marqué par des signatures IFN et des lymphocytes B, et le cluster 4 était caractérisé par des signatures d'IFN, de lymphocytes B et de PNN. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les patients des différents clusters ont des réponses différentes aux différents traitements, en raison de cibles thérapeutiques distinctes dans chacun des clusters. Les données cliniques, biologiques et transcriptomiques ont été obtenues à partir de trois essais contrôlés randomisés évaluant l'hydroxychloroquine et le leflunomide [2] (HCQ-LEF, incluant 13 patients sous HCQ-LEF et 5 sous placebo), le rituximab [3] (RTX, avec 31 patients sous RTX et 25 sous placebo inclus) ou l'abatacept [4] (ABA, incluant 58 patients sous ABA et 59 sous placebo) par rapport au placebo. Le séquençage ARN du sang total a été réalisé sur des échantillons collectés à l'inclusion dans les essais cliniques. Les patients ont été regroupés en 4 endotypes en utilisant un algorithme de réduction dimensionnelle semi-supervisé entraîné sur la base de nos travaux antérieurs. Nous avons comparé les caractéristiques démographiques et de la maladie entre les 4 clusters. Nous avons ensuite évalué la réponse aux traitements, définie par l'indice de réponse STAR [5] , dans les bras de traitement actif et placebo de chaque cluster. Quatre-vingt-un sujets ont été regroupés dans le cluster 1, 24 dans le cluster 2, 80 dans le cluster 3 et 6 patients dans le cluster 4. Les scores ESSPRI ne différaient pas entre les 4 clusters (de 5,71 à 7,22 ; p = 0,48). Cependant, l'ESSDAI était plus faible dans les clusters 1 et 2 (6,36 et 6,62, respectivement) et significativement plus élevé dans les clusters 3 et 4 (8,81 et 10,67 ; p = 0,003). Lorsque les 102 patients traités ont été regroupés et comparés aux 89 patients sous placebo, les patients traités dans le cluster 1 étaient plus susceptibles d'obtenir un score de réponse STAR que les patients témoins (60,5 % contre 23,7 %, p = 0,002) (Tableau 1). Une tendance similaire a été observée dans l'essai RTX. Dans l'essai HCQ-LEF, les patients du cluster 3 ayant reçu le traitement étaient plus susceptibles d'atteindre le score STAR. Que les études soient analysées ensemble ou séparément, aucun traitement par rapport au placebo n'a montré d'efficacité significative dans le cluster 2 (patients au transcriptome similaire à des individus sains). L'analyse des essais contrôlés avec des clusters basés sur la transcriptomique chez les patients atteints de SjD met en évidence l'absence de réponse à l'HCQ-LEF, au RTX et à l'ABA chez les patients similaires à des individus sains. Nous suggérons que ces patients, moins susceptibles de répondre selon le score STAR, ne devraient peut-être pas être inclus dans de futurs essais contrôlés. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome de Sjögren (SjS) est une maladie auto-immune caractérisée par une sécheresse oculaire et buccale et des symptômes systémiques tels que la fatigue et des lésions spécifiques à certains organes. Dans cette étude, les données multiomiques (transcriptome, métabolome et méthylome) du sang total de patients SjS ont été analysées individuellement et intégrées en relation avec les données transcriptomiques des cellules B afin de déterminer les voies métaboliques altérées. Les analyses ont été réalisées à partir des données multi-omiques du consortium européen PRECISESADS à l'aide de BiomiX, un programme accessible pour l'intégration de données multi-omiques. Les transcriptomes des cellules B et des cellules du sang total ont été analysés à l'aide de DESeq et de GSEA. Les changements de pics métabolomiques dans le plasma et l'urine ont été quantifiés et annotés à l'aide de la base de données Ceu Mass Mediator. Les données méthylomiques ont été analysées à l'aide de ChAMP. Les sources communes de variation ont été identifiées à l'aide de l'analyse d'intégration MOFA. Des altérations au niveau de la voie de l'urée, en particulier des acides aminés glutamine et arginine ont été identifiées. Parmi les facteurs MOFA capables de distinguer les patients SjS des témoins, les facteurs associés à l'IFN ont montré une contribution clé des gènes WNT et de la déplétion en NAD+, ce qui suggère un contrôle de l'IFN sur ces altérations métaboliques. Les Résultats croisés de la métabolomique et de la transcriptomique le confirment. Enfin, a été observée une augmentation des acides lysophosphatidiques et de la sphingosine 1 phosphate dans le plasma des patients et leur association avec les facteurs MOFA sur la réponse à l'IFN et l'activation cellulaire. L'expression accrue du récepteur LPAR6 dans les lymphocytes B suggère également une action spécifique directe des acides lysophosphatidiques dans les lymphocytes B SjS. L'augmentation des acides lysophosphatidiques et l'expression spécifique du récepteur LPAR6 dans les lymphocytes B observées également dans le lupus érythémateux systémique, renforce l'idée que ces éléments peuvent jouer un rôle clé dans ces deux maladies autoimmunes. En outre, les Résultats suggèrent une association entre la voie WNT et la gravité de la maladie, ainsi qu'une élimination accrue des composés azotés par la voie métabolique de l'urée. Ces Résultats représentent une vision holistique des changements métaboliques chez les patients SjS, étayée par le chevauchement des données omiques. Ce nouveau type d'approche offre une compréhension plus globale de la pathologie en vue de traitements plus appropriés dans le cadre du développement de la médecine de précision. La recherche qui a conduit à ces Résultats a reçu le soutien du Innovative Medicines Initiative Joint de l'Union Européenne (FP7/2007-2013) et des entreprises de l'EFPIA (#115565). [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La maladie de Sjögren (SjD) est une maladie hétérogène sur le plan clinique et biologique. À ce jour, aucun essai de phase III n'a montré d'efficacité dans la réduction des symptômes ou de l'activité systémique de la maladie, et aucun médicament immunomodulateur n'a été commercialisé. Nous avons précédemment démontré, à partir des données de séquençage d'ARN du sang total du projet PRECISESADS, que les patients atteints de SjD peuvent être regroupés en 4 groupes distincts (endotypes) [1]. Le cluster 1 était caractérisé par une signature de l'interféron (IFN) uniquement, le cluster 2 comprenait des patients similaires à des individus sains, le cluster 3 était marqué par des signatures IFN et des lymphocytes B, et le cluster 4 était caractérisé par des signatures d'IFN, de lymphocytes B et de PNN. Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que les patients des différents clusters ont des réponses différentes aux différents traitements, en raison de cibles thérapeutiques distinctes dans chacun des clusters. Les données cliniques, biologiques et transcriptomiques ont été obtenues à partir de trois essais contrôlés randomisés évaluant l'hydroxychloroquine et le leflunomide [2] (HCQ-LEF, incluant 13 patients sous HCQ-LEF et 5 sous placebo), le rituximab [3] (RTX, avec 31 patients sous RTX et 25 sous placebo inclus) ou l'abatacept [4] (ABA, incluant 58 patients sous ABA et 59 sous placebo) par rapport au placebo. Le séquençage ARN du sang total a été réalisé sur des échantillons collectés à l'inclusion dans les essais cliniques. Les patients ont été regroupés en 4 endotypes en utilisant un algorithme de réduction dimensionnelle semi-supervisé entraîné sur la base de nos travaux antérieurs. Nous avons comparé les caractéristiques démographiques et de la maladie entre les 4 clusters. Nous avons ensuite évalué la réponse aux traitements, définie par l'indice de réponse STAR [5] , dans les bras de traitement actif et placebo de chaque cluster. Quatre-vingt-un sujets ont été regroupés dans le cluster 1, 24 dans le cluster 2, 80 dans le cluster 3 et 6 patients dans le cluster 4. Les scores ESSPRI ne différaient pas entre les 4 clusters (de 5,71 à 7,22 ; p = 0,48). Cependant, l'ESSDAI était plus faible dans les clusters 1 et 2 (6,36 et 6,62, respectivement) et significativement plus élevé dans les clusters 3 et 4 (8,81 et 10,67 ; p = 0,003). Lorsque les 102 patients traités ont été regroupés et comparés aux 89 patients sous placebo, les patients traités dans le cluster 1 étaient plus susceptibles d'obtenir un score de réponse STAR que les patients témoins (60,5 % contre 23,7 %, p = 0,002) (Tableau 1). Une tendance similaire a été observée dans l'essai RTX. Dans l'essai HCQ-LEF, les patients du cluster 3 ayant reçu le traitement étaient plus susceptibles d'atteindre le score STAR. Que les études soient analysées ensemble ou séparément, aucun traitement par rapport au placebo n'a montré d'efficacité significative dans le cluster 2 (patients au transcriptome similaire à des individus sains). L'analyse des essais contrôlés avec des clusters basés sur la transcriptomique chez les patients atteints de SjD met en évidence l'absence de réponse à l'HCQ-LEF, au RTX et à l'ABA chez les patients similaires à des individus sains. Nous suggérons que ces patients, moins susceptibles de répondre selon le score STAR, ne devraient peut-être pas être inclus dans de futurs essais contrôlés. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le rôle des cellules B dans le lupus érythémateux systémique (LES) est connu depuis longtemps. Dans une nouvelle approche holistique, nous avons utilisé les données multi-omiques du consortium européen PRECISESADS afin d'établir un lien entre les modifications du transcriptome des cellules B de patients atteints de LES et celles de leur macroenvironnement, en incluant les composants cellulaires et fluidiques. L'objectif est d'identifier les altérations métaboliques spécifiques des lymphocytes B en relation avec le milieu environnant metabolomique au moyen d'une approche multi-omique. Il s'agit de permettre de développer une médecine de précision grâce à une compréhension globale des changements métaboliques pathologiques. L'analyse a porté sur 363 patients et 508 témoins, englobant la transcriptomique, la métabolomique et les données cliniques. Les transcriptomes des cellules B purifiées et des cellules du sang total ont été analysés à l'aide de DESeq et de GSEA. Les changements de pics métabolomiques dans le plasma et l'urine ont été quantifiés et annotés à l'aide de la base de données Ceu Mass Mediator. Les sources communes de variation ont été identifiées à l'aide de l'analyse d'intégration MOFA. Le macroenvironnement cellulaire était enrichi en cytokines, en réponses au stress, en voies de synthèse/mobilité lipidique et en dégradation des nucléotides. Les cellules B partagent ces voies, à l'exception de la dégradation des nucléotides qui est déviée vers la voie de récupération des nucléotides, et se distinguent par la glycosylation, et les protéines Schlafen. En outre, le récepteur LPAR6 a été identifié uniquement dans les lymphocytes B, et sa surexpression est en accord avec l'augmentation des acides lysophosphatidiques dans le plasma. Ces derniers sont en plus essentiels dans le calcul des facteurs MOFA, car ils permettent de distinguer les patients atteints de LES des témoins. Les cellules B ont montré des changements métaboliques partagés avec leur macroenvironnement et des changements uniques directement ou indirectement induits par la signalisation de l'IFN-α. Les Résultats mettent en évidence une importante déplétion en nucléotides dans les cellules immunitaires, suggérant que les lymphocytes B font face à cette déficience en activant des mécanismes de recyclage tels que la voie de récupération. De plus, la présence accrue de LPA dans le plasma, associée à l'augmentation du récepteur LPAR6 uniquement dans les lymphocytes, suggère une interaction entre eux, et donc un rôle potentiel dans la pathologie. Cette étude souligne l'importance de comprendre l'interaction entre les cellules B et leur macroenvironnement au cours du LES. Des altérations métaboliques systémiques et plus spécifiques des lymphocytes B ont été mises en évidence, ce qui suggère de nouvelles cibles métaboliques pour le traitement en rééduquant le métabolisme des patients. La recherche qui a conduit à ces Résultats a reçu le soutien du Innovative Medicines Initiative Joint de l'Union Européenne (FP7/2007-2013) et des entreprises de l'EFPIA (#115565). [ABSTRACT FROM AUTHOR]