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Leishmaniasis is a wide-spread tropical diseasewith an increasing number of cases despite preventive and therapeutic intervention. The treatment of choice is the antifungal Amphotercin B (AmB) that shows food efficacy and low resistance, but has low oral bioavailability and a small therapeutic window. In this work, a drug delivery system for AmB, cochleates, was developed as an oral treatment. Cochleates are assemblies of phospholipid bilayers rolled into cylinders bridged by divalent cations. In order to provide an affordable product for developping countries, a phospholipid of naturalorigin was used. The composition was optimized in terms of AmB encapsulation and protection in gastro-intestinal conditions. The cochleates were characterized by various physico-chemical techniques such as optical and electron microscopy, small-angel X-ray diffraction and circular dichroism. After a study of their interactions with Caco2 cells, pharmacokinetics and biodistribution in rats and efficacy against Leishmania donovani in mice were determined. The results are promising for the development of new therapy for Leishmaniasis., La leishmaniose est une maladie très répandue dans le monde dont, malgré les mesures de prévention et les traitements existants, le nombre de cas reste en augmentation. L’amphotericine B (AmB), antifongique et antileishmanienne, est la molécule de préférence à cause de son bonne efficacité et absence de résistance. Cependant sa faible biodisponibilité orale et son étroit fenêtre thérapeutique limitent son utilisation. Dans ce travail, un système de délivrance de l’AmB, les cochléates, a été développé afin de proposer un traitement efficace par voie orale. Les cochléates sont des assemblages des bicouches de phospholipide enroulées et stabilisées par des cations divalentes. Afin de faciliter l’accès aux pays en voie de développement, un phospholipide d’origine naturelle a été utilisé. La composition a été optimisée pour le taux d’encapsulation de l’AmB et sa protection en milieux gastro-intestinaux. Les cochléates ont été caractérisés par diverses techniques physico-chimiques telles que la microscopie optique électronique, la diffraction des rayons-X aux petits angles et le dichroïsme circulaire. Après une étude d’interaction avec les cellules Caco2, le profil pharmacocinétique et biodistribution chez le rat ainsi que l’efficacité sur Leishmania donovani chez la souris ont été déterminés. Les résultats sont prometteurs pour le développement d’une nouvelles thérapie anti-leishmanienne.

Le tramadol à usage vétérinaire est arrivé récemment sur le marché en France en tant que générique d’un médicament ayant obtenu une AMM en Italie en 2005. Les demandeurs d’AMM de médicaments génériques ne sont pas tenus de réaliser des essais d’efficacité clinique dès lors qu’ils démontrent la bioéquivalence avec le produit de référence. Pour les médicaments contenant du tramadol, l’évaluation au niveau national a donc porté sur la pertinence des informations délivrées dans les RCP et sur le rapport bénéfice/risque.Une analyse des données pharmacocinétiques disponibles pour le tramadol chez le chien met en évidence une biodisponibilité extrêmement variable après administration par voie orale. Par ailleurs, le métabolite qui a le plus d’affinité pour les récepteurs aux opioïdes et qui est le principal responsable des effets analgésiques du tramadol chez l’homme est peu formé chez le chien quelle que soit la voie d’administration. Il en résulte que les effets analgésiques du tramadol chez le chien sont incertains.

International audience; Le sémaglutide est le premier peptide à avoir reçu une autorisation européenne de mise sur le marché, pour une administration quotidienne par voie orale dans le traitement du diabète de type 2. La molécule active est identique à celle qui est déjà commercialisée pour une administration hebdomadaire par voie sous-cutanée. Elle est associée à un nouvel excipent, qui la protège de la dégradation par la pepsine gastrique et permet son absorption dans l’estomac. Cet article présente les caractéristiques pharmacologiques du médicament dans sa nouvelle formulation, ainsi qu’une analyse critique des résultats des principaux essais cliniques de phase III dans lesquels elle a été testée.

National audience; Une chatte stérilisée de 11 ans, diabétique, a été traitée par voie orale avec du glipizide, médicament humain hypoglycémiant. La dose était de 5mg 2 fois par jour puis 2,5mg 2 fois par jour (la raison de la diminution du dosage n’est pas connue). Le dixième jour, la chatte a présenté une anorexie, une apathie et un ictère.

This work of thesis concerned the development of new microparticle formulation, enhancing the oral bioavailability of class III of biopharmaceutical classification system (BCS) drugs. This formulation is based on aqueous two-phase systems (ATPS), for oral administration. In the first part, ATPS composed of dextran and polyethylene oxide were characterized by phase diagram construction depending on polymers purity and form (liquid or powder). An easy one-step formulation processby dissolving a polymer mixture in powder form was suggested. Microparticles formulation was then developed from ATPS. ATPS were firstly stabilized based on Pickering method with chitosan-grafted lipid nanocapsules. A gelled alginate shell was then formed by polyelectrolyte complexation. Systems obtained showed time stability (for 28 days) and with stood dilution and centrifugation. Finally, the study of insulin encapsulation in microparticles was initiated. However, due to low solubility of insulin at pH value for which microparticles are formulated (neutral pH), their encapsulation potential was not effectively evaluated. Despite the optimization opportunities remaining to be developed (especially for fitting them to molecules to encapsulate such as insulin), the systems formulated in this project appear promising for further BCS III oral administration., Ces travaux de thèse ont porté sur le développement d’une nouvelle formulation microparticulaire destinée à améliorer la biodisponibilité orale des molécules appartenant à la classe BCS III de la classification biopharmaceutique. Cette formulation est basée sur les systèmes diphasiques aqueux (ATPS). Le premier axe de Recherche a permis de caractériser les ATPS composés de dextrane et d’oxyde de polyéthylène, en déterminant des diagrammes de phase en fonction de la pureté et de l’état (liquide ou sous forme de poudre) des polymères. Une simplification du procédé de formulation à une seule étape, reposant sur la dissolution d’un mélange de polymères sous forme de poudre a été proposé. Une formulation microparticulaire à partir des ATPS a ensuite été développée. Une première étape de stabilisation des ATPS s’est basée sur la méthode Pickering à partir de nanocapsules lipidiques sur lesquelles du chitosane a été greffé. Puis, par complexation de polyélectrolytes, une coque d’alginate gélifiée a été formée. Les systèmes obtenus ont démontré une stabilité dans le temps (28 jours), à la dilution et à la centrifugation. Enfin, l’étude de l’encapsulation de l’insuline dans ces microparticules a été initiée. Cependant, la faible solubilité de l’insuline au pH de formulation des microparticules (pH neutre) n’a pas permis d’évaluer efficacement leur potentiel d’encapsulation. Malgré les axes d’optimisation qui restent à développer (permettant notamment son adaptation aux molécules à encapsuler telles que l’insuline), le système formulé dans ce projet semble prometteur pour une future administration orale de molécules BCS III.

Biologics are administrated by parenteral route due to their degradation in the gastrointestinal tract. This administration mode leads to lowadherence, showed by the low adherence for chronic diseases treatment. In order to increase adherence by reducing pain and adverse effects associated with treatment we developed a double encapsulation system to protect and increase biologic absorption for a future oral administration. Our system consists in encapsulated biologics inside PLGA nanoparticles (NPs), themselves encapsulated inside a gastroresistant vehicle. The aim of this work was to improve the system efficiency with insulin by NPs charges modification and intestinal release reduction and to transfer the technology to another molecule: the heparin. Negative charges improved the intestinal nanoparticle crossing as shown by the insulinopenic rat model with a decrease of glycaemia. To stabilize the NPs system in intestinal medium, a hyaluronic acid coating was tested and validated in vitro. When transferred to another biologics, we showed similar NPs chacacteristics with heparin than with insulin, revealing the transposition of our technic., Les bio-médicaments sont aujourd’hui confrontés à un manque d’adhésion thérapeutique due principalement à leur voie d’administration parentérale. Pour pallier à cela, un système de double encapsulation composé d’une gélule gastro-résistante renfermant un système de nanoparticules (NPs) polymériques à base de PLGA a été développé apportant protection et absorption pour in fine une administration par voie orale. L’objectif de ce travail a été de mettre au point le système de NPs renfermant de l’insuline, en jouant sur la charge de surface afin d’augmenter la biodisponibilité. Ainsi, nous avons montré un meilleur passage intestinal des nanoparticules grâce à l’apport d’une charge de surface négative confirmé par une diminution de la glycémie in vivo. Ensuite les NPs ont été recouvertes d’acide hyaluroniqueafin de réduire la perte intestinale d’insuline. Une fois validé avec l’insuline, le système nanoparticulaire a été transposé à un second bio médicament d’intérêt, l’héparine. Ainsi, nous avons obtenu des paramètres physico-chimiques semblables à ceux obtenus avec l’insuline prouvant le transfert de notre technologie.

BACKGROUND: The incidence of cerebral infarction and poor outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) is reduced by oral nimodipine but acute effects of the drug may include a significant decrease in mean arterial blood pressure (MAP). A dose reduction or discontinuation of the drug is recommended if recurrent MAP drops occur. The aim of our study was to evaluate the frequency and clinical significance of nimodipine dose modifications in patients suffering from aSAH. METHODS: 270 patients were included in our retrospective analysis of consecutively collected data of patients suffering from aSAH. The local treatment protocol was in accordance to national and international guidelines. Nimodipine was intended to be applied orally with a dosage of 60 mg every 4 h. RESULTS: Only 43.6 % of patients eligible for vasospasm prophylaxis with nimodipine received the full daily dose of 60 mg every 4 h. In 28.6 %, the dose had to be reduced by 50 % due to a significant reduction in blood pressure after administration and/or high dose of catecholamines. In 27.7 % of patients, oral administration of the drug was discontinued for the same reason. Dose reduction and discontinuation occurred with a significantly higher frequency in patients in poor clinical condition. Application of the full nimodipine dosage decreased the risk of unfavorable clinical outcome in multivariate analysis (OR 0.895, p = 0.029). CONCLUSIONS: Our results show that dose reduction or discontinuation of nimodipine due to changes in MAP occur frequently in clinical routine and may be associated with unfavorable clinical outcome.

National audience; Pour mieux connaître les effets indésirables des différentes familles d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment en fonction de leur sélectivité sur les cyclo-oxygénases, une étude rétrospective a été réalisée sur les cas déclarés en France chez le chien au cours d’une période de 5 ans.Dans plus de 75 % Des cas, l’événement indésirable est survenu entre le 1er et le 15e jour de traitement et dans 12,6 % Des cas après le 60e jour. Les ains sont à l’origine d’effets indésirables urinaires, hématologiques et hépatobiliaires proportionnellement plus nombreux que les autres médicaments. Les ulcères digestifs et les insuffisances rénales sont plus souvent rapportés, en tant qu’effets indésirables, pour les coxibs que pour les autres familles d’AINS.

Oral administration still remains the route of choice for the majority of pharmaceutical dosage forms due to higher patient comfort and reduced cost of treatment. One of the major drawbacks of using the oral route to deliver drugs is that these molecules need to cross biological membranes in order to pass to the bloodstream and reach their physiological target. A large number of drugs with high clinical potential have not yet been employed because of their limited bloodstream access. Therefore, there is a real need to develop new methodologies addressing the problem of low permeable drugs used in oral administration. In this work we studied retention using an external magnetic field as a mean to maintain magnetic carriers near the absorption site of the drug. It was proven that an effective retention can cause over-concentration of the drug near the intestinal membrane thus increasing its bioavailability. For this purpose, we designed magnetic carriers, first, at the lab scale, and then using industrial processes. Magnetic retention efficiency was subsequently studied using ex vivo and in vivo experiments. Pharmacokinetics studies coupled with imaging techniques showed that magnetic retention provided a threefold increase in drug bioavailability. Finally, it was shown that retention of magnetic carriers near the absorption window of the drug can lead to overconcentration of the drug and increased transport through intestinal membrane resulting in a higher absorbed fraction reaching the bloodstream.; La voie orale est le mode d’administration le plus utilisé pour les médicaments. Ce mode d’administration présente de nombreux avantages tels que la facilité d’administration et une grande observance par les patients. Une des principales limitations de l’utilisation de la voie orale pour l’administration de molécules actives est que ces molécules doivent traverser les membranes biologiques pour rejoindre la circulation sanguine systémique et atteindre leur site d’action. C’est cette étape de passage transmembranaire qui détermine la biodisponibilité de la molécule active (ou principe actif, PA). De nombreuses molécules présentent une activité thérapeutique intéressante mais leur développement galénique n’est pas envisageable du fait de leur biodisponibilité trop faible. Dans cette thèse, le principe de la rétention magnétique a été étudié. Nous avons cherché à prouver que le fait de retenir, à l’aide d’un aimant, une formulation magnétique contenant un principe actif, peu perméable, à proximité de son site de passage dans la circulation sanguine, permettrait d’en augmenter l’absorption à travers la membrane biologique et ainsi d’en améliorer la biodisponibilité. Des formes magnétiques contenant des nanoparticules magnétiques d’oxyde de fer ont été mises au point à l’échelle du laboratoire puis transférées à l’échelle industrielle en process galénique. L’efficacité de la rétention magnétique a été testée ex vivo et in vivo sur modèle animal. Ces études pharmacocinétiques couplées à des techniques d’imagerie ont permis de montrer que la biodisponibilité du principe actif pouvait être multipliée par trois grâce à la rétention magnétique. L’accumulation de vecteurs magnétiques à l’endroit désiré du tractus gastro-intestinal provoque une surconcentration du principe actif menant à une augmentation de son passage transmembranaire et ainsi à l’augmentation de la dose absorbée dans la circulation systémique.

This thesis was devoted to the development of innovative oral delivery systems for two different molecules. In the first part, microparticles (MPs) based on xylan and Eudragit® S-100 were produced and used to encapsulate 5-aminosalicylic acid for colon delivery. Xylan was extracted from corn cobs and characterized in terms of its physicochemical, rheological and toxicological properties. The polymeric MPs were prepared by interfacial cross-linking polymerization and spray-drying and characterized for their morphology, mean size and distribution, thermal stability, crystallinity, entrapment efficiency and in vitro drug release. MPs with suitable physical characteristics and satisfactory yields were prepared by both methods, although the spray-dried systems showed higher thermal stability. In general, spray-dried MPs would be preferable systems due to their thermal stability and absence of toxic agents used in their preparation. However, drug loading and release need to be optimized. In the second part of this thesis, oil-in-water microemulsions (O/W MEs) based on medium-chain triglycerides were formulated as drug carriers and solubility enhancers for amphotericin B (AmB). Phase diagrams were constructed using surfactant blends with hydrophilic-lipophilic balance values between 9.7 and 14.4. The drug-free and drug-loaded MEs presented spherical non-aggregated droplets around 80 and 120 nm, respectively, and a low polydispersity index. The incorporation of AmB was high and depended on the volume fraction of the disperse phase. These MEs did not reduce the viability of J774.A1 macrophage-like cells for concentrations up to 25 µg/mL of AmB. Therefore, O/W MEs based on propylene glycol esters of caprylic acid may be considered as suitable delivery systems for AmB., Cette thèse a été consacrée à la mise au point de deux systèmes d'administration destinés à la voie orale, pour deux molécules différentes.Dans la première partie, des microparticules (MPs) à base de xylane et d'Eudragit® S-100 ont été produites pour encapsuler l’acide 5-aminosalicylique et permettre son absorption au niveau du colon. Le xylane a été extrait à partir de rafles de maïs et caractérisé selon ses propriétés physico-chimiques, rhéologiques et toxicologiques. Par la suite, les MPs ont été préparées soit par réticulation interfaciale, soit par séchage par atomisation et caracterisés quant à leur morphologie, leur taille moyenne et leur distribution, leur stabilité thermique, leur cristallinité, leur efficacité et leur profil de libération du médicament in vitro. Des MPs de caractéristiques physiques appropriées avec des rendements satisfaisants ont été préparées par ces deux méthodes, bien que les systèmes séchés par pulvérisation aient montré une plus grande stabilité thermique. En général, ces derniers systèmes étaient plus prometteurs en raison de leur stabilité thermique et de l'absence d'agents réticulants toxiques. Toutefois, la méthodologie doit être optimiser afin d’améliorer le chargement de principe actif ainsi que sa libération.Dans la deuxième partie de cette thèse, des microémulsions huile-dans-l’eau (ME H/E) à base de triglycérides à chaîne moyenne ont été preparées afin de vectoriser et d’augmenter la solubilité de l'amphotéricine B (AmB). Des diagrammes de phases ont été construits en utilisant des mélanges de tensioactifs dont les valeurs de la balance hydrophile-lipophile variaient entre 9,7 et 14,4. Les MEs H/E sans et avec AmB étaient composées de gouttelettes sphériques non agrégées de diamètre moyen autour de 80 et 120 nm, respectivement, et avec une faible polydispersité. L'incorporation de l'AmB était élevée et dépendait de la fraction volumique de la phase dispersée. La viabilité des cellules J774.A1 n’était pas diminuée par l’exposition aux concentrations d’AmB encapsulée allant jusqu’à 25μg/mL. Par conséquent, les MEs H/E à base d’esters de propylèneglycol et d'acide caprylique peuvent être considéré comme des vecteurs adaptés pour l’AmB.

Purpose To assess the outcome of patients with ocular cicatricial pemphigoid (OCP) treated with sulfasalazine as an alternative to dapsone. Design Retrospective noncomparative case series. Participants Nine patients with biopsy-proven OCP and previous dapsone-related adverse effects (hemolysis and gastrointestinal disturbances) treated with oral sulfasalazine. Methods Clinical data were abstracted from patients' medical records. Main outcome measures Patients' symptoms, ocular inflammation, conjunctival scarring, complete blood cell count (including reticulocyte count). Results At the initiation of sulfasalazine therapy, ocular inflammation was controlled in all patients but one. Mean follow-up was 12 months (range, 2–35 months). Median oral sulfasalazine dosage was 3 g (range, 1–4 g). The disease remained controlled with sulfasalazine alone in four patients (45%). Two patients (22%) required adjunctive oral cyclophosphamide. Adverse effects necessitating drug withdrawal occurred in three patients (33%): hemolysis in two and gastrointestinal disturbances in one. Conclusions Sulfasalazine may be useful in OCP patients with previous dapsone-related adverse effects.

Not available, D-53 est un immunomodulateur prescrit à titre préventif dans les cas d'infections récidivantes des voies aériennes supérieures et administre par voie orale. Le but du travail présenté a été de caractériser cet effet immunostimulant sur les populations de lymphocytes b du sang périphérique et des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses. Les techniques d'immunofluorescence sur coupes de tissus et sur suspensions cellulaires d'une part et la technique d'Elispot d'autre part ont permis de caractériser les cellules b à différents stades de leur différenciation. Les résultats obtenus ont mis en évidence une augmentation du nombre de cellules activées spécifiques des quatre bactéries dont les ribosomes composent le d-53 dans le sang périphérique et dans les amygdales d'enfants traites trois semaines par d-53. Cette stimulation est ciblée spécifiquement vers ces quatre germes. L'immunogenicité des fractions ribosomales a également été démontrée par la mise en évidence d'une activation des cellules spécifiques des fractions ribosomales composant d-53. Chez l'animal, la caractérisation des cellules b spécifiques dans d'autres territoires muqueux fait apparaitre un ciblage préférentiel de ces cellules dans les territoires associés à la sphère orl au détriment des structures profondes telles que les ganglions mésentériques. Enfin, une analyse cinétique révèle une recirculation rapide des cellules activées présentes dans le sang périphérique dans l'heure qui suit l'ingestion. Le mode de stimulation par d-53 administré par voie orale apparait comme un système d'étude adapté à l'analyse de l'activation et de la recirculation des lymphocytes b. Ces cellules activées, par les fractions ribosomales contenues dans d-53, au niveau des structures lymphoïdes de l'intestin recirculent vers les structures lymphoïdes associées aux muqueuses des voies supérieures ou elles finissent leur différenciation et secrètent leurs immunoglobulines

Not available, D-53 est un immunomodulateur prescrit à titre préventif dans les cas d'infections récidivantes des voies aériennes supérieures et administre par voie orale. Le but du travail présenté a été de caractériser cet effet immunostimulant sur les populations de lymphocytes b du sang périphérique et des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses. Les techniques d'immunofluorescence sur coupes de tissus et sur suspensions cellulaires d'une part et la technique d'Elispot d'autre part ont permis de caractériser les cellules b à différents stades de leur différenciation. Les résultats obtenus ont mis en évidence une augmentation du nombre de cellules activées spécifiques des quatre bactéries dont les ribosomes composent le d-53 dans le sang périphérique et dans les amygdales d'enfants traites trois semaines par d-53. Cette stimulation est ciblée spécifiquement vers ces quatre germes. L'immunogenicité des fractions ribosomales a également été démontrée par la mise en évidence d'une activation des cellules spécifiques des fractions ribosomales composant d-53. Chez l'animal, la caractérisation des cellules b spécifiques dans d'autres territoires muqueux fait apparaitre un ciblage préférentiel de ces cellules dans les territoires associés à la sphère orl au détriment des structures profondes telles que les ganglions mésentériques. Enfin, une analyse cinétique révèle une recirculation rapide des cellules activées présentes dans le sang périphérique dans l'heure qui suit l'ingestion. Le mode de stimulation par d-53 administré par voie orale apparait comme un système d'étude adapté à l'analyse de l'activation et de la recirculation des lymphocytes b. Ces cellules activées, par les fractions ribosomales contenues dans d-53, au niveau des structures lymphoïdes de l'intestin recirculent vers les structures lymphoïdes associées aux muqueuses des voies supérieures ou elles finissent leur différenciation et secrètent leurs immunoglobulines

Oral administration of 2 neuroleptic drugs, haloperidol and LR511 induced in male rats a marked, dose-dependent and sustained rise of plasma prolactin.

The effects of intravenous glucose perfusion were studied in the pancreatic juice of fistulated pigs. Perfusions were performed either discontinuously for 3 hrs in the fasted or for 6 hrs a day over 6 days in the fed animal. Pancreatic juice volume, total proteins and total activities of chymotrypsin, amylase and lipase were always significantly lowered by glucose given intravenously. Amylase seemed to be the most inhibited of the three enzymes studied. It appeared that prolonged intravenous glucose perfusion could not reproduce in the pig the pancreatic amylase adaptation seen after oral administration of glucose.

IN January, 1949, a patient who was known to have arteriosclerotic heart disease was admitted to the Veterans Administration Hospital in West Roxbury, Massachusetts, for determination of the cause of blood-streaked stools. During investigation of the gastrointestinal system a gall-bladder series was scheduled, and the dye administered. He died suddenly twelve hours later of what appeared to be acute coronary insufficiency. Interest in this patient was revived when a second fatal case occurred in a like manner some three months later. In the succeeding eight years 2 more cases of coronary inadequacy have been observed after ingestion of gall-bladder dye; . . .