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Verlust der Switch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) Untereinheit AT-Rich Interaction Domain 1A (ARID1A) ist im kolorektalen Karzinom eine der häufigsten Mutationen und ist mit späten Tumorstadien, Fernmetastasen und schlechter Differenzierung assoziiert. Die Identifikation von Tumor-spezifischen Schwachstellen im Kontext von solchen SWI/SNF-Mutationen kann von großer klinischer Relevanz sein und neue therapeutische Ansätze begründen, was für andere Untereinheiten bereits gezeigt wurde. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden Arbeit evaluiert werden, ob man AT-Rich Interaction Domain 1B (ARID1B) als potentielle Schwachstelle in ARID1A-mutierten Tumoren benutzen kann, um gezielt die Strahlensensitivität zu verbessern. Um den Effekt von ARID1B-Knockdown zu untersuchen, wurde mit kolorektalen Tumorlinien mit wild-typ ARID1A und mit ARID1A-Mutation gearbeitet. Die Daten aus dem Kolonie Assay zeigen, dass ARID1B-Knockdown spezifisch in ARID1A-mutierten kolorektalen Tumorlinien zu verringertem Überleben nach Bestrahlung führt. In ARID1A wild-typ Tumorlinien und in Fibroblasten als Modell für Normalgewebe wurde die Strahlensensitivität nicht beeinflusst. Diese Ergebnisse beschreiben einen klar definierten Effekt auf die Strahlensensitivität, der unabhängig von proliferationshemmenden Effekten ist. Um mögliche mechanistische Ursachen der ARID1B-abhängigen Sensitivierung von ARID1Amutierten Zelllinien zu untersuchen, wurden DoppelstrangbruchReparatursignale und Zellzykluseffekte untersucht. Übereinstimmend mit den Ergebnissen des Kolonie Assay zeigen die Daten aus der Immunfluoreszenz in ARID1A-mutierten Zelllinien einen deutlichen Rückgang an initialen Rad51 Foci nach Bestrahlung. Dies interpretieren wir als verminderte Aktivität der HRReparatur als Folge von ARID1B-Knockdown in ARID1A-mutierten Zelllinien. Diese Ergebnisse zeigen, dass im Kontext von ARID1A-Mutation ARID1B zu einer spezifischen Schwachstelle wird. Dieser neue therapeutische Ansatz hat das Potential, klinisch bedeutsam zu werden und in ARID1A-mutierten Tumoren einen effektiveren Einsatz von Strahlentherapie durch Kombination mit auf ARID1B gezielter Therapie zu ermöglichen., The SWI/SNF chromatin remodeling complex has been found mutated in a wide range of human cancers, causing alterations in gene expression patterns, proliferation and DNA damage response that have been linked to poor clinical prognosis. Here, we investigated weather knockdown of ARID1B, one of two mutually exclusive subunits within the SWI/SNF complex, can sensitize colorectal cancer cell lines mutated in the other subunit, ARID1A, to ionizing radiation (IR). ARID1A-mutated colorectal cancer (CRC) cell lines are selectively sensitized to IR after siRNA mediated ARID1B depletion, as measured by clonogenic survival. This is characterized by a decrease in the surviving cell fraction to 87.3% ± 2.1%, 86.0% ± 1.1% and 77.2% ± 1.5% per 1 Gy compared with control siRNA exposed cells in the dose range of 0–6 Gy for the LS180, RKO and SW48 lines, respectively (p < 0.0001, F-test). The magnitude of this dose modifying effect was significantly larger in ARID1A mutated than in non- mutated cell lines (Spearman rank correlation rs = 0.88, p = 0.02). Furthermore, initial formation of RAD51 foci at 4 h after IR, as a measure for homologous recombination repair, was significantly reduced in ARID1A-mutant CRC cell lines but not in the majority of wildtype lines nor in fibroblasts. These findings open up perspectives for targeting ARID1B in combination with radiotherapy to improve outcomes of patients with ARID1A-mutant CRC.

Hintergrund: Bislang existieren keine Vergleichsstudien zur Einschätzung des Nutzen/Risiko-Profils psychoaktiver Substanzen durch Drogenkonsumenten und Suchtexperten. Methodik: Per strukturiertem Fragebogen wurden 34 psychoaktive Substanzen hinsichtlich ihres Schadens- und Nutzenpotentials bewertet. Es wurden 100 substanzabhängige Konsumenten und 101 ärztliche Suchtexperten eingeschlossen. Eine zweite Erhebung (44 Konsumenten und 36 Experten) diente als Gewichtungsanalyse zur Ermittlung der Gesamtschädlichkeit. Neben deskriptiven Analysemethoden wurden Gruppenvergleiche mittels t-Tests, Mann-Whitney-U- bzw. Wilcoxon-Rangsummentests durchgeführt. Ergebnisse: Übereinstimmend bewerteten Konsumenten und Experten traditionelle illegale Drogen wie Heroin, Crack/Kokain, Methamphetamin als besonders gefährlich. Alkohol und Benzodiazepine waren im oberen Mittelfeld, Cannabis und psychotrope Pilze im unteren Mittelfeld und Gabapentinoide am Schluss der Gefährdungsrangordnung beider Gruppen. Methadon/L-Polamidon und Benzodiazepine wurden von Konsumenten signifikant gefährlicher eingeschätzt. Bei der Nutzenanalyse bewerteten Konsumenten traditionelle illegale Drogen sowie Cannabis, psychotrope Pilze und Nikotin als signifikant nützlicher. Im Gegensatz zu den Experten (traditionelle illegale Drogen) klassifizierten Konsumenten keine Substanz als sehr gefährlich und unnütz zugleich. Nur 7 Konsumenten hatten Erfahrungen mit Opioid-Analgetika, die im Risiko/Nutzen-Profil nicht anders eingeschätzt wurden als von den Experten. Durch Cannabis-Legalisierung prophezeiten weder Konsumenten noch Experten eine Änderung des Gefährdungspotentials. Diskussion/Schlussfolgerung: In beiden Gruppen existierten spezifische kognitive Bewertungsverzerrungen. So waren Experten nicht frei von einem „Verfügbarkeitsbias“ bzw. „Behandlungsbias“ (bspw. verglichen mit Konsumenten Einschätzung durch Methadon geringer in der Expertengruppe - vermutlich resultierend aus positiven Behandlungserfahrungen Opioid-Abhängiger). Auffällig war, dass Konsumenten im Gegensatz zu Experten keine Substanzen so einschätzten, dass sie eine ausgeprägte Gefährlichkeit bei fehlendem Nutzen hätten, was eine a.e. suchtspezifische kognitive Verzerrung („attraction bias“) ausdrückt. Obwohl die Studie limitiert war durch eine z.T. eingeschränkte Compliance der Konsumenten bei Beantwortung einiger Fragen zu Substanzen, können die Ergebnisse dieser Promotionsarbeit bei der Psychoedukation von Suchtkranken und bei Restriktions-/Legalisierungsdebatten wertvoll sein., Background: To date, we cannot find any comparative studies on the assessment of a benefit/risk profile of various psychoactive substances conducted by adult drug users and addiction experts as well. Methods: Per structured questionnaire interviews were carried out with 100 German substance dependent users (users) and 101 German addiction medicine physicians (experts) to evaluate 34 psychoactive substances regarding their health and social risk potential as well as their potential benefit. In a second survey, 44 users and 36 experts estimated the relative weight of each health and social harm to determine the overall harmfulness of the assessed substances. Descriptive analyses as well as group comparing t-tests and Mann-Whitney-U or Wilcoxon rank-asum tests were carried out. Results: Both, users and experts estimated traditional illegal drugs (heroin, crack/cocaine and methamphetamine) to be particularly harmful. Alcohol and benzodiazepines were in the upper midfield, cannabis and psychotropic mushrooms in the lower midfield, and gabapentinoids at the bottom of the risk ranking of both. In comparison with the experts, the users estimated methadone and benzodiazepines to be significantly more harmful. In the benefit analysis, users rated traditional illicit drugs including cannabis, psychotropic mushrooms and nicotine as significantly more useful than the experts. In contrast to the experts, the users did not classify any substance as very harmful and very useless at the same time. Only seven users reported to have experiences with opioid analgesics which, however, did not differ between the users´ and experts´ risk/benefit-assessments. Neither users nor experts predicted cannabis-legalization to change the overall risk potential of cannabis. Discussion/Conclusion: In both rater-groups specific cognitive biases seemed to be present. The experts´ ratings were likely to be influenced by an “availability bias" or "treatment bias" (e.g., experts estimated the harm of methadone to be significantly lower – possibly based upon the experts´ positive treatment experiences and/or more favorable mortality statistics with opioid addicts and/or opioid maintenance therapy). Strikingly, in contrast to the experts, the users did not estimate any substances to possess a very high risk potential together with a lack of benefit. This might rely on an addiction-specific bias (“attraction bias”) of the users. Although the study was limited by an apparent compliance deficit of the users regarding their response to drug-specific questions, the results of this thesis can be valuable to the psychoeducation of addicted individuals and to restriction/legalization debates.

Schwere Traumata nach Unfällen und deren Folgen sind eine der häufigsten Todesursachen bei Personen unter 45 Jahren. Bei einigen Patienten entwickelt sich im Verlauf der stationären Versorgung eine dysregulierte Immunantwort. Während am Anfang die physiologisch bestehende Homöostase in Richtung einer Hyperinflammation verschoben ist, entwickelt sich gleichzeitig langsam eine länger andauernde supprimierte Immunfunktion. Diese führt zu einer erhöhten Infektanfälligkeit gegenüber nosokomialen Infektionen. Betroffen von dieser Immunsuppression sind auch regulatorische Cluster of differentiation (CD) 56bright Natürliche Killerzellen (NK Zellen). Die supprimierte Funktion lässt sich anhand einer reduzierten Interferon (IFN) γ Produktion nachweisen, die unter anderem durch eine verminderte Expression der β1 Kette des Interleukin 12 Rezeptors (IL-12Rβ1) verursacht ist. Die Produktion von IFN-γ durch CD56bright NK Zellen ist eine entscheidende Stellschraube in der Regulation von angeborener und erworbener Immunantwort, weil dadurch andere Immunzellen (Dendritische Zellen, Makrophagen) aktiviert werden. Hier wurde untersucht, wodurch diese reduzierte Produktion verursacht wird und wie sich die normale Zellfunktion wiederherstellen lässt. Die Schwere der immunsupprimierten Zellfunktion lässt sich nicht allein durch die bisherigen Erkenntnisse durch exogene, im Serum zirkulierende Faktoren, erklären. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen weitere zellbasierte, intrinsische Ursachen. Bei den CD56bright NK Zellen nach Trauma handelt es sich um ein reifes, ausdifferenziertes Zellstadium. Die Zellen zeigen ein verändertes Expressionsmuster, das mit einer Störung der IL-12Rβ1/IFN-γ Achse einhergeht. Es fand sich eine verminderte Expression des für die IFN-γ Produktion wichtigen Transkriptionsfaktors T-Box-Transkriptionsfaktor TBX21. Darüber hinaus konnte eine erhöhte Expression von CD117 nachgewiesen werden, dessen funktionale Bedeutung noch nicht vollständig geklärt ist. Gleichzeitig fanden sich Hinweise auf einen reduzierten Zellmetabolismus durch eine reduzierte Aktivierung des Enzyms mechanistic Target of Rapamycin. Hier wird erstmalig eine inverse Korrelation beider Merkmale beschrieben. Für NK Zellen ist bisher kein kausaler Zusammenhang bekannt. Im nächsten Schritt wurde versucht, die normale Zellfunktion wiederherzustellen. Durch die Zugabe eines Inhibitors des Rezeptors für Transforming growth factor β1 (TGFβ1) als auch durch Zugabe von Interleukin 15 ließen sich einige der gefundenen Veränderungen umkehren. Die IFN-γ Produktion lässt sich jedoch erst durch eine Kombination beider Ansätze signifikant steigern. Die durch Trauma verursachte Immunsuppression könnte somit zumindest zum Teil aufgehoben werden. Die Blockade des TGFβ1 Rezeptors in Kombination mit der Gabe von IL-15 könnte einen möglichen Ansatzpunkt für zukünftige Therapiekonzepte bilden. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Die medikamentöse Therapie von Schlafstörungen, insbesondere bei älteren Patienten, stellt nach wie vor eine große Herausforderung dar. Zugelassene Sedativa haben zumeist ein hohes Abhängigkeitspotenzial und sind nicht für die Dauertherapie zugelassen. Dieser Umstand er-fordert weitere Untersuchungen zu anderen potenziellen Substanzen, zu denen auch Clomethi-azol gezählt wird. Zusammenfassend ist diese Arbeit die erste Metaanalyse, die Daten zum Einsatz von Clomethiazol bei älteren Patienten mit Schlafstörungen untersucht. Die Arbeit zeigt bei Patienten über 60 mit Schlafstörungen gegenüber Placebo eine signifikante Verbesserung der Schlafdauer unter Clomethiazol und gegenüber Vergleichssubstanzen wie die Benzodiaze-pine Nitrazepam und Temazepam eine signifikant bessere Schlafqualität. Die Wirkung auf Schlafdauer und Einschlafzeit unterschied sich unter Clomethiazol nicht von Vergleichssub-stanzen. Bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit zeigt die Metaanalyse insgesamt niedrige Abbruchraten und eine signifikante Überlegenheit bezüglich des Überhangs am Morgen, sowie Tagesmüdigkeit im Vergleich zu anderen Substanzen. Derzeit wird Clomethiazol in den Leitlinien zur Behandlung von Schlafstörungen nicht er-wähnt. Auf Basis dieser Metaanalyse, sowie der bestehenden Literatur und den Erfahrungen aus anderen klinischen Einsatzgebieten, erscheint ein Einsatz von Clomethiazol bei älteren Pa-tienten mit Schlafstörungen zumindest als weitere Option im stationären oder auch ambulantem Setting mit engmaschiger Kontrolle durchaus denkbar und sollte diskutiert werden. Clomethi-azol könnte, insbesondere im Vergleich zu Benzodiazepinen, eine Alternative bei der Behand-lung von hartnäckigen oder schweren Schlafstörungen bei Menschen in höherem Alter darstel-len. Vor allem bei unklaren deliranten Syndromen oder Agitation kann die Wirkung stärker sein als bei Benzodiazepinen, deren Einsatz möglichst restriktiv bei älteren Menschen erfolgen sollte. Insbesondere bezüglich möglicher Nebenwirkungen, sowie kardiopulmonale Kontraindikatio-nen und des Abhängigkeitspotenzials wären allerdings weitere prospektiv kontrollierte Studien sinnvoll. Diese Risiken müssen zumindest beachtet und sollten in einer evidenzbasierten Emp-fehlung berücksichtigt werden. Eine Aufnahme in die Leitlinien sollte anhand dieser Arbeit jedoch in jedem Fall in Erwägung gezogen werden., Study Objectives: To estimate the efficacy and safety of chlormethiazole in older adults experiencing insomnia (sleep disorder). Methods: We systematically searched Medline, Scopus, the Cochrane Library, PsycINFO, Ovid, ZB MED and PMC through December 2021 for randomized controlled trials (RCTs) including patients >60 years with insomnia treated with chlormethiazole. Standardized mean differences (SMD) or odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI) were calculated for the main outcome parameters sleep duration, onset of sleep, quality of sleep, adverse events or drop-out rates compared to placebo and other drugs. Risk of bias was assessed using the Cochrane tool. Results: Eight RCTs with 424 patients were included. Chlormethiazole significantly increased the duration of sleep when compared to placebo (SMD=0.61; 95% CI=0.11 to 1.11; P=0.02). More patients receiving chlormethiazole had adequate quality of sleep than those receiving other drugs (OR=1.44; 95% CI=1.04 to 1.98; P=0.03). No differences were found regarding the onset of sleep (SMD=1.07; 95% CI=0.79 to 1.46; P=0.65). Drop-out rates were significant lower under Chlormethiazole treatment when compared to other drugs (OR=0.51; 95% CI=0.26 to 0.99; P=0.05) and did not differ from placebo treatment (OR=1.37; 95% CI=0.23 to 8.21; P=0.73). Side effects such as "hang-over" and daytime drowsiness occurred less frequently during chlormethiazole treatment compared with other drugs in three of four studies, but differences were not significant (OR=0.24; 95% CI=0.04 to 1.48; P=0.12). Conclusions: Chlormethiazole showed significant effects on the duration and the quality of sleep with better tolerability if compared to other drugs in older adults with insomnia. Key words: Systematic review; meta-analysis; chlormethiazole, clomethiazole, insomnia, sleeping disorder, elderly patients Declaration of competing interest: No conflict of interest was identified by the authors.

Hintergrund: Intention dieser Studie war, die Ergebnisse, Komplikationen und Lebensqualität nach Mann-zu-Frau geschlechtsangleichender Operation (GaOP) zu erfassen. Methoden: Es wurde eine Querschnittstudie anhand zweier Fragebögen durchgeführt. Ergebnisse: Gemäss vorgenannter Kriterien wurden 51 Transfrauen, die im Zeitraum von 2007-2015 eine geschlechtsangleichende Operation im Alexianer Krankenhaus Maria-Hilf in Krefeld erhalten haben, eingeschlossen. Die Rücklaufquote belief sich auf 28,3%. Das mittlere Alter der Transfrauen betrug 41,8 Jahre (Spanne: 18-68 Jahre). Im Durchschnitt lag die GaOP 9,8 Jahre zurück (Spanne: 6-14 Jahre). Der ETLI (Essener Transgender Lebensqualitäts- Inventar) stellt ein validiertes Instrument zur Erfassung der Lebensqualität bei Transfrauen dar. Es wurde gezeigt, dass postoperativ eine signifikante Steigerung in allen Bereichen des ETLI, e.g. psychische, körperliche und soziale Lebensqualität und Lebensqualität durch Offenheit stattgefunden hat (jeweils p< 0,001). Anhand eines weiteren Fragebogens wurde festgestellt, dass als häufigste Komplikation bei 17,6% der Befragten postoperativ vermehrt Harnwegsinfekte und Meatusstenosen auftraten. Schwere Komplikation traten in 3/51 Fällen auf (je eine mit hochgradiger Meatusstenose und Pylonephritis/Urosepsis, eine Patientin mit Harnröhrenfistel und eine weitere mit perioperativer hämodynamischer Instabilität und postoperativer Vaginalstriktur mit Transplantatabstoßung). Der Großteil der Patientinnen fühlt sich innerlich als Frau angekommen (76,5%) und von der Gesellschaft als Frau akzeptiert (64,7%). Schlussfolgerung: Auch prospektiv bedarf es weiterer Studien, die standardisierte Fragebögen mit langer follow-up Zeit nutzen, um die Bedürfnisse der Patientinnen zu beleuchten und im Sinne der medizinischen Qualitätssicherung die Lücken der Versorgung aufzuzeigen., Background: Aim of this study was to examine the results, complications and quality of life after gender reassignment surgery in trans women. Methods: A cross-sectional study was performed based on two different questionnaires. Results: According to the above mentioned criteria the study population consisted of 51 trans women who received gender reassignment surgery at the Alexianer Hospital MariaHilf in Krefeld (Germany) between 2007 and 2015. The trans women’s age was 41.8 years (mean, 18-68 years). Overall, the response rate was 28.3%. Time elapsed since gender reassignment surgery was between 6 and 14 years (mean, 9.8 years). The ETLI (Essen Transgender Quality of Life Inventory) is a validated tool to study the psychological health and quality of life especially in trans women. Another questionnaire focuses on the functional results as well as on the physical health. We observed a significant improvement in quality of life regarding all different aspects of the ETLI, e.g. psychological, physical, social quality of life, and quality of life through openness after reassignment surgery (p < 0.001). Minor postoperative complications occurred in 17.6% and included mainly urinary tract infections and meatal stenosis. Severe complications were observed in 3/51 patients and included a severe meatal stenosis and pylonephritis/ urosepsis in one patient, urethral fistula in another patient and perioperative hemodynamic instability and postoperative vaginal stricture with graft rejection in another. Most of the patients feel like a woman inside (76.5%) and are accepted as a woman by society (64.7%). Conclusion: Further studies are needed using standardized questionnaires with a long follow-up time to highlight the needs of the patients and identify the gaps in care in terms of medical quality assurance.

Die pathologischen Alterationen bei der Alzheimer-Erkrankung beginnen schon weit vor dem Einsetzen der ersten Symptome. Das weibliche Geschlecht gilt als wesentlicher Risikofaktor, dafür zu Grunde liegende Mechanismen sind bis dato jedoch nicht geklärt. In vorangehenden Studien konnte bereits gezeigt werden, dass Kallikrein-8 (KLK8) möglicherweise eine essenzielle Rolle in der Pathogenese spielt. Daraus stellt sich die Frage, ob KLK8 als möglicherweise maßlgebender Faktor die Geschlechtsspezifität in frühen Stadien der Erkrankung bedingt. Um dieser Frage auf den Grund zu gehen, wurden zu den postnatalen Tagen (P) 3, 30 und 90 in Gehirnen von transgenen und Wildtyp-Mäuse die KLK8- und Ephrin Typ-B Rezeptor 2 (EPHB2)-Proteinlevel auf Geschlechterunterschiede und Genotyp der Mäuse hin untersucht und miteinander verglichen. Zudem wurde die ³-Amyloid-Plaque-Belastung zum Zeitpunkt des Auftretens erster Plaques in beiden Geschlechtern morphologisch mittels Immunhistochemie quantifiziert. Zum Zeitpunkt P90 war eine Erhöhung der KLK8-Proteinlevel in transgenen Weibchen im Vergleich zu männlichen transgenen Mäusen erkennbar. Jedoch war eine unabhängig vom Geschlecht beobachtete KLK8-Proteinlevelerhöhung bei transgenen Tieren im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen bereits ab dem Zeitpunkt P30 festzustellen. Hingegen traten bei Gegenüberstellung der weiblichen und männlichen Wildtyp-Mäuse keine Unterschiede auf. Zum Zeitpunkt P3 waren zudem eine Minderung der EPHB2-Proteinlevel in transgenen Tieren im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen zu beobachten. Ansonsten waren keine weiteren Verminderungen der EPHB2-Proteinlevel im Geschlecht sowohl in transgenen als auch in Wildtyp-Mäusen zu den Zeitpunkten P3, P30 und P90 erkennbar. Bei Betrachtung der Plaque-Belastung zum Zeitpunkt P90 in transgenen Tieren waren keine Unterschiede im Geschlecht festzustellen. Ergänzend hierzu waren sowohl in gesunden Wildtyp-Mäusen als auch in humanen Proben eine Erhöhung der KLK8- Proteinlevel im weiblichen Geschlecht zu beobachten. Die Ergebnisse weisen auf eine bedeutende Rolle von KLK8 in der Pathogenese hin und zeigen, dass eine erhöhte KLK8-Expression im weiblichen Geschlecht ein Risikofaktor f¸r das Auftreten der Alzheimer-Erkrankung ist. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Die hypoxisch ischämische Enzephalopathie (HIE) ist einer der häufigsten Gründe für perinatale Mortalität und Morbidität. Die einzig verfügbare Therapie ist die Hypothermie (HT), die in ihrer Wirksamkeit limitiert ist. Trotz intensiver Forschung konnte bislang kein adjuvanter Therapieansatz in die Klinik übertragen werden. Wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung gezielter Therapien ist ein genaues Verständnis der HIE-Pathophysiologie und der Effektormechanismen der HT. Zentrales Merkmal der HIE-Pathophysiologie sind inflammatorische Reaktionen, wobei myeloide Zellen eine zentrale Rolle spielen. Myeloide Zellen sind durch eine enorme Plastizität gekennzeichnet und können sowohl pro-inflammatorische und neurotoxische (M1- Phänotyp) als auch anti-inflammatorische und neuroregenerative Effekte (M2- Phänotyp) vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde im Mausmodell der neonatalen HIE gezeigt, dass sich die neuroprotektive Wirkung der HT über die Zeit entfaltet. Dem protektiven Effekt 7 Tage nach HI ging eine stark reduzierte Expression inflammatorischer Moleküle in myeloiden Zellen 1 Tag nach HI voraus. Dies betraf jedoch sowohl Moleküle der klassischen M1 also auch der alternativen M2 Aktivierung, was die allgemeine Kritik am strikten M1/M2 Klassifizierungsschema unterstützt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die HT die HI-induzierte Infiltration peripherer Makrophagen und Monozyten reduziert. Neben diesen akuten Effekten bewirkte eine HT-Behandlung auch eine sekundäre Reduktion pro-inflammatorischer Zytokine in myeloiden Zellen. Mit der in der vorliegenden Arbeit identifizierten immunmodulatorischen Wirkung einer HT auf myeloide Zellen wurde ein wichtiger Effektormechanismus identifiziert, der sowohl kurz- als auch langfristig wirkt und somit die neuroprotektive Wirkung der HT erklärt. Daneben unterstreichen die hier erlangten Erkenntnisse die Wichtigkeit von Zeitverlaufsanalysen und zellspezifischen Untersuchungen, um die komplexe Wechselwirkung zwischen peripheren und im zentralen Nervensystem ortsständigen Zellen besser zu verstehen. Außerdem wurden selektiv modulierte Moleküle identifiziert, die möglicherweise neue Ansätze für die Verbesserung adjuvanter Therapien liefern könnten., Neonatal encephalopathy due to hypoxia-ischemia (HI) is a leading cause of death and neurological impairments in term born children. Therapeutic hypothermia (HT) is the only recommended therapy, but it is limited due to low efficacy in severe cases and a short therapeutic window. In spite of tremendous pre-clinical research suggesting adjuvant therapies, clinical translation failed until now. In order to identify adjuvant therapies, a better knowledge of HI pathophysiology and of HT’s effector mechanisms is urgently needed. Inflammation is a major hallmark of HI pathophysiology with myeloid cells playing a key role. Myeloid cells are highly plastic cells, which can contribute to neurodegeneration, represented by the classically activated, proinflammatory and neurotoxic M1 phenotype and the alternatively activated, neuroregenerative M2 phenotype, respectively. In this thesis we showed in a mouse model of neonatal HI that neuroprotective effects of HT develop over time, revealed by a significantly reduced HI-induced brain injury and neuronal loss 7 days post HI, whereas only mild non-significant protection from HI-induced apoptosis and neuronal loss were observed 1 and 3 days after HI. Analyses of ex vivo isolated Cluster of Differentiation (CD) 11b+ cells demonstrated a strong upregulation of the majority of M1 but also M2 marker genes at day 1, which was significantly reduced by HT and rapidly declined at day 3. Furthermore, HI induced a significant increase in the frequency of peripheral macrophages in sorted CD11b+ cells at day 1, which deteriorated until day 7 and was significantly decreased by HT. Importantly, HT also reduced expression of specific pro-inflammatory cytokines in the secondary disease phase. This thesis demonstrate that HT-induced neuroprotection is preceded by acute suppression of HI-induced upregulation of inflammatory genes in myeloid cells and decreased infiltration of peripheral macrophages, both representing potential important effector mechanisms of HT. Furthermore, our findings support the overall criticism on the traditional M1/M2 classification concept. Time course analyses in this thesis also identified selective molecules in the secondary disease phase, which may be important for the targeted development of new adjuvant therapeutic strategies.

Colitis Ulcerosa ist eine chronisch rezidivierende Darmerkrankung. Effiziente Prädiktoren haben das Potential eine rechtzeitige Intervention vor dem Auftreten einer Exazerbation zu ermöglichen. Zur Analyse der Prädiktoren wurden in der hier vorliegenden explorativen prospektiven Studie diverse Parameter genutzt, die während der Screeningvisite der randomisiert kontrollierten MBM_COL Studie erhoben wurden. Daraufhin wurden die Patienten über 48 Wochen bezüglich des Auftretens einer Exazerbation evaluiert. 56 Patienten verzeichneten eine Exazerbation (Exazerbationsgruppe). 29 Patienten verblieben in Remission (Remissionsgruppe). Die Blutparameter Leukozyten- und Thrombozytenanzahl sowie der Hämoglobinwert, die Blutsenkungsgeschwindigkeit und das C-reaktive Protein zeigten keinen prädiktiven Wert. Ebenso konnten auch das fäkale Calprotectin, das fäkale Lactoferrin, die Polymorphonukleäre Elastase, das Alpha 1-Antitrypsin und das humane Betadefensin 2 kein Krankheitsrezidiv vorhersagen. Eine gleichgerichtete Korrelation des fäkalen Lactoferrins mit dem klinischen Aktivitätsindex (engl. clinical activity index, CAI) nach Rachmilewitz (1989) konnte nachgewiesen werden. Das intestinale Mikrobiom zeigte keine Differenzen bezüglich der Alpha- oder Beta-Diversität zwischen den Analysegruppen. Lediglich das Phylum Actinobacteria, die Familie Bifidobacteria und die Art Bifidobacterium adolescentis zeigten in der Exazerbationsgruppe höhere Konzentrationen auf als in der Remissionsgruppe. In Letzterer war die Art Bacteroides dorei in größerer Konzentration vorhanden. Da sich die taxonomische Komposition insgesamt ähnelt, haben die genannten Bakterien nur eine geringe Bedeutung bezüglich einer prädiktiven Funktion. Der Endoskopie Index (EI) und der Riley-Score, der als histologischer Parameter dient, zeigten eine gleichgerichtete Korrelation mit dem CAI, konnten aber keine Exazerbation vorhersagen. Ebenso zeigten die psychometrischen Parameter zur krankheitsspezifischen Lebensqualität (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) und Short Form 36 Health Survey Questionnaire (SF-36)), der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) zur Erfassung einer Depression oder Ängstlichkeit und der Fragebogen zur Erfassung von Stress Perceived Stress Scale in der 10 Item Variante (PSS-10) keine prädiktive Funktion. Der IBDQ verzeichnete eine gegenläufige Korrelation zum CAI. Gemäß der aktuellen Studienlage sollten das fäkale Calprotectin und Lactoferrin, der IBDQ, der EI sowie Riley-Score als Prädiktoren in größeren Kollektiven weiter untersucht werden. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen ausführlich die langwierigen und komplizierten diagnostischen Wege von Patienten mit Leichtketten (AL) Amyloidose bis zur richtigen Diagnose. Insbesondere Patienten mit Herzbeteiligung sind von einer verspäteten Diagnose betroffen. Die Studie zeigt erstmals eine signifikante Korrelation zwischen verzögerter Diagnose und fortgeschrittener Herzbeteiligung, die lediglich eine Behandlung mit niedrigdosierten Therapieregimen erlaubt, die die Wahrscheinlichkeit eines adäquaten kardialen und hämatologischen Ansprechens verringern und die Überlebenszeit negativ beeinflussen. Wenn die Zeit von den ersten Symptomen bis zur Diagnose einer AL-Amyloidose mit kardialer Beteiligung ein Jahr übersteigt, verschlechtert sich das Gesamtüberleben um das 3- bis 5-fache. Eine Verkürzung des Zeitintervalls von den ersten Symptomen bis zur Diagnose könnte geeignet sein, die Lebensdauer zu verlängern. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, Ärzte für die Differentialdiagnose AL-Amyloidose zu sensibilisieren, Diagnosealgorithmen zu etablieren und neue Tests zu entwickeln, die bei einem Verdacht auf AL-Amyloidose rasch eingesetzt werden können Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit lokaler Onabotulinumtoxin AInjektionen in der Behandlung der Trigeminusneuralgie untersucht. Eingeschlossen wurdenPatientinnen und Patienten mit therapierefraktärer klassischer und idiopathischer Trigeminusneuralgie. Mit Hilfe eines Tagebuches wurden die Attackenanzahl und die Schmerzintensität erfasst. Zusätzlich wurden die Lebensqualität, die Alltagsbeeinträchtigung und Hinweise auf eine depressive Verstimmung mittels Fragebögen erhoben. Die Behandlung erfolgte mit 15 Units Onabotulinumtoxin A je betroffenen Trigeminusast, aufgeteilt auf drei subkutane Injektionen um die palpatorisch identifizierten Triggerpunkte. Die Studie erfolgte placebokontrolliert und doppelblind. Zu Beginn fand eine einheitliche, einfach verblindete Injektion von Onabotulinumtoxin A (n = 26) statt. Nach vier Wochen wurde die Reduktion der Attackenanzahl im Vergleich zur Baseline überprüft. Die Reduktion der Attackenanzahl vier Wochen nach Injektion war signifikant (p = 0,002). Für die weitere Studienteilnahme wurde zu diesem Zeitpunkt die Response ermittelt. Als Response war eine mindestens 30 %-ige Reduktion der Attackenanzahl definiert. Non-Responder (n = 10) verließen die Studie vorzeitig. Responder (n = 16) wurden in den zweiten Studienteil eingeschlossen und doppelblind randomisiert. Da vier Responder die Studie freiwillig abbrachen, konnten 12 Responder im Verhältnis 1:1 in eine Onabotulinumtoxin A-Gruppe (n = 6) und eine Placebogruppe (n = 6) randomisiert werden. Die geplante Fallzahl von 14 Patientinnen und Patienten je Studiengruppe wurde nicht erreicht. Der primäre Endpunkt war die Attackenanzahl vier Wochen nach der doppelblinden Behandlung im Vergleich zur Baseline. In der Onabotulinumtoxin A-Gruppe erfuhren fünf Patientinnen und Patienten eine relevante Reduktion, in der Placebogruppe waren es vier. Der Unterschied war nicht signifikant.Die Intensität der Schmerattacken unterschied sich ebenfalls nicht signifikant, jedoch waren hier, wie auch bei der Attackenanzahl, der Lebensqualität und der depressiven Verstimmung Tendenzen zu erkennen, die auf eine Wirksamkeit des Onabotulinumtoxins A hinweisen. Zum Ende der Studie waren die Unterschiede jeweils größer als vier Wochen nach der doppelblinden Behandlung. Dies lässt einen Übertragungseffekt (Carry-OverEffekt) vermuten. Die aufgezeigten Tendenzen sowie die signifikante Reduktion der Attackenanzahl innerhalb des ersten Studienteils sollten Anlass zu weiteren Untersuchungen mit größeren Studiengruppen und unter Ausschluss eines Cross-over-Effekts bieten. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist eine Methode, deren Anwendung bei verschiedenen neurologischen Symptomen zum Rehabilitationsprozess beitragen konnte. Erkrankungen des Kleinhirns führen zu Koordinations- und Gleichgewichtsproblemen, die man unter dem Begriff der cerebellären Ataxie zusammenfasst. Durch die cerebelläre transkranielle Gleichstromstimulation (ctDCS) könnten Koordinationsleistungen gesteigert werden. Die Befunde in der Literatur sind dazu aber gegensätzlich. Eine vorausgehende Studie der Arbeitsgruppe konnte keine signifikante Verbesserung der Lernleistung in einer komplexen Gleichgewichtsaufgabe durch ctDCS zeigen. Ein möglicher Grund dafür könnten Deckeneffekte aufgrund sehr guter Leistungen der jungen Testpersonen sein. Ziel der vorliegenden Studie war deshalb, mögliche ctDCS-Effekte bei gesunden Teilnehmern im Alter von 50 bis 65 Jahren zu untersuchen. Die Studie wurde mit einem doppelt verblindeten, pseudorandomisierten Studiendesign durchgeführt. 20 Testpersonen erhielten eine anodale Stimulation und 20 Testpersonen eine Scheinstimulation, während sie lernten, das Gleichgewicht auf einem Kippbrett (Stability Platform Model 16030 von Lafayette Instrument ®) zu halten. Gemessen wurde der Lernerfolg über 20 Minuten, indem der durchschnittliche Winkel des Kippbretts und die durchschnittliche Balancezeit, in der sich das Kippbretts sich um +/-5° in der Horizontalen befand, innerhalb von 30 Sekunden langen Übungsintervallen erfasst wurden. Alle Testpersonen verbesserten sich signifikant in der Aufgabe, auf den Kippbrett zu balancieren. Die Lerneffekte waren wie erwartet geringer und verzögerter als bei jüngeren Testpersonen. Die ctDCS hatte auch bei den mittelalten Probanden keinen Einfluss auf diesen Lerneffekt. Damit reiht sich das Ergebnis in die bisher inkonsistente Studienlage über ctDCS-Effekte bei motorischen Lernaufgaben ein. Ein Effekt der ctDCS ist aber dadurch nicht ausgeschlossen. Vielmehr könnten sich die widersprüchlichen Befunde durch die Heterogenität der Studiendesigns unter anderem im Hinblick auf die Position der Elektroden, des applizierten Stroms und der zu erlernenden Aufgaben erklären. In zukünftigen Studien sollte der Einfluss dieser Faktoren bei der Untersuchung der ctDCS näher in den Fokus gerückt werden. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Das Ovarialkarzinom wird oft erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und weist, unter anderem durch die intraperitoneale Lage und daraus resultierendem malignem Aszites, eine ungünstige Prognose auf (5-JÜR FIGO III: 35 %). Aufgrund dieser besonderen inflammatorischen Tumorumgebung und der eingeschränkten Effektivität etablierter Therapien erscheint die Entwicklung immuntherapeutischer Strategien beim Ovarialkarzinom vielversprechend. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein in vitro System aus Ovarialkarzinomzellen und Natürlichen Killer-Zellen (NK) sowie verschiedenen modifizierenden Komponenten wie Antikörper und inhibierende Ribonukleinsäure (RNA) etabliert, welche die antitumorale NK-Zell-Aktivität gegenüber Ovarialkarzinomzellen modulieren und potenzieren sollten. Zusätzlich wurden biokompatible Calciumphosphat-Nanopartikel (CaP-NP) eingesetzt und hinsichtlich ihrer Eignung als Transfektionsreagenz und funktionalisierte Carrier sowie hinsichtlich ihrer Wirkung auf die NK-Tumorzell-Interaktion evaluiert. Im Hinblick auf einen möglichen Einsatz bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen wurden auch Auswirkungen von azellulärer Aszitesflüssigkeit auf die antitumorale NK-Zellaktivität im Rahmen des oben beschriebenen in vitro-Systems untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass über die Modulation des Haupthistokompatibilitätskomplex-I (MHC-I) die zytotoxische NK-Zell-Aktivität gegenüber Ovarialkarzinomzellen partiell moduliert werden kann. Funktionalisierte CaP-NP können dabei als Transfektionsreagenz dienen, da sie eine geringe Toxizität und eine adäquate Aufnahme in Ovarialkarzinomzellen aufwiesen. Ferner konnte demonstriert werden, dass CaP-NP zu einer unspezifischen NK-Zellaktivierung führen und in der Lage sind, Antikörper-abhängige Zytotoxizität (ADCC), wie sie beispielsweise durch den therapeutischen anti-epidermal-growth-factor-receptor (EGFR)-Antikörper Cetuximab vermittelt wird, zu potenzieren. CaP-NP, die durch Bindung von Cetuximab funktionalisiert worden sind, waren allerdings nicht in der Lage, einen gerichteten Transport der Partikel (Targeting) zu gewährleisten und führten zur Abschwächung der NK-Zell-vermittelten ADCC. In einer Umgebung aus azellulärem Aszites war die zytotoxische, Antikörper-abhängige NK-Zellaktivität signifikant inhibiert. Diese konnte durch den Einsatz der CaP-NP größtenteils wiederhergestellt werden, was u.U. den absorbierenden Eigenschaften von CaP-NP zuzuschreiben ist. Weitere Analysen zu potenziellen NK-Zell-Inhibitoren im Aszites identifizierten vorhandene Immunglobulin G (IgG)-Antikörper, die für die Hemmung antitumoraler NK-Zell-Funktionen im Aszites zumindest partiell verantwortlich sein könnten. Die vorliegende Arbeit konnte somit ein in vitro-System vorstellen, welches verschiedene Möglichkeiten der NK-Zell-Modulation beim Ovarialkarzinom aufzeigt. Insbesondere CaP-NP erwiesen sich dabei als attraktive, biokompatible Komponente, die zur Überwindung des immunsuppressiven Tumormikromilieus beim Ovarialkarzinom im Rahmen eines intraperitonealen immuntherapeutischen NK-Zell-basierten Ansatzes beitragen könnte. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Die chronische Niereninsuffizienz (CKD) geht gehäuft mit Veränderungen des Knochenstoffwechsels (CKD-MBD) einher und ist charakterisiert durch einen sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT). Der Schweregrad steigt mit der Zunahme der Niereninsuffizienz und ist besonders bei Dialysepatienten stärker ausgeprägt und auch mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet. Ziel der vorliegenden Arbeit war es an einem relativ jungen und nicht allzu schwer erkrankten Patientengut (Patienten, die zur Nierentransplantation (NTx) gelistet sind) das Ausmaß der CKD-MBD mittels knochenspezifischer Laborparameter zu beschreiben und zu betrachten, welche Therapien (Phosphatbinder, Vitamin D-Analoga, Calcimimetika) generell Verwendung fanden. Dazu wurde eine retrospektive, unizentrische Kohortenstudie bei 748 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CKD Stadium 5) durchgeführt, die schon dialysepflichtig waren bzw. unter Umgehung der Dialysepflichtigkeit zeitnah transplantiert werden sollten. Das Serum Phosphat lag nur bei 43% im gewünschten Normbereich; wobei die prognostisch ungünstige Hyperphosphatämie (insgesamt 47%) bei Männern und bei Rauchern signifikant häufiger auftrat. Bei 45% bestand ein Vitamin D-Mangel (Vitamin D < 20ng/ml) trotz Substitution bei 87% dieser Patienten. Knapp 27% zeigten eine Hypercalcämie; 40% nahmen calciumhaltige Phosphatbinder, was zusammen mit der Medikation mit aktivem Vitamin D auch einen wesentlichen Beitrag zur Hypercalcämie geleistet haben dürfte. Bei 4% ergab sich ein ausgeprägt hoher Knochenumbau mit hohem Parathormon (PTH) und hoher Alkalischer Phosphatase (AP), welcher eine Indikation zur Parathyreoidektomie darstellt. Bezüglich zuvor erfolgter Parathyreoidektomien konnte eine effektive Reduktion des Parathormons und des Calciums erreicht werden. Somit stellt die Resektion der Nebenschilddrüse ein effektives Mittel, jedoch keine Heilung der CKD-MBD dar. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass bei einem Großteil der Patienten, die zur NTX gelistet sind, keine suffiziente Einstellung der Knochenstoffwechselparameter vorliegt (v.a. Hyperphosphatämie, Hypercalcämie) und hier eine Optimierung stattfinden sollte. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Der Strukturwandel in der Lausitz muss wirtschaftlich erfolgreiche Alternativen zum Bergbau finden. Damit diese Alternativen nicht nur kurz- und mittelfristige industrie- und entwicklungspolitische Auswirkungen haben, sondern auch eine langfristige Regionalentwicklung anstoßen, ist ihr sozialpolitischer Impact vermutlich spielentscheidend: schaffen sie attraktive Beschäftigungsverhältnisse? sichern sie die Daseinsvorsorge rund um Ausbildung, Gesundheit, Kultur? versprechen sie bezahlbaren Wohnraum? bleibt die Region für Ältere und wird sie für Jüngere lebenswert? können sie die Menschen in der Mitte der Gesellschaft versammeln? Wie diese und Weitere Fragen im Artikel "Social Return on Investment. Sektoraler Strukturwandel in der Lausitz: Bestandaufnahme" beantwortet werden und was dies für die Region Lausitz und dem Thema "Social Return on Investment" bedeuten kann, werden in diesem Editorial diskutiert.&nbsp

Dies ist ein weiterer Artikel in einer losen Reihe, die den Strukturwandel in der Lausitz und den damit einhergehenden Einsatz investiver Mittel in Gesundheit, Forschung und Lehre untersucht und über die nächsten Monate begleitet. Strukturstärkungsgesetz Kohleregionen Vor dem Hintergrund der aktuellen und prognostizierten öffentlichen Einnahmen und Ausgaben werden die in Aussicht gestellten 40 Milliarden (Mrd.) Euro eingeordnet und die einzelnen Förderphasen erläutert. Strukturwandel Die Begriffe des regionalen und sektoralen Strukturwandels werden diskutiert. Darauf aufbauend werden die einzelnen Wirtschaftssektoren dargestellt, ihre Anteile auf Bundes- und Landesebene sowie in der Lausitz skizziert. Im Mittelpunkt steht dabei die Gesundheitswirtschaft. Ausblick Anhand ausgewählter Sozialindikatoren wird ein adaptiertes Input-Output-Modell entwickelt. Dazu werden die Stakeholdergruppen dargestellt. Grundsätzlich kann für jede Gruppe ein quantitatives und/oder qualitatives Forschungsdesign entwickelt werden. In einem ersten Schritt werden Szenarios für das Carl-Thiem-Klinikum (CTK) und die Technische Universität Cottbus-Senftenberg (BTU) vorgestellt. Es werden organisatorische und wissenschaftsprogrammatische Alternativen besprochen.

ZUSAMMENFASSUNG Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Anwendung von Techniken der quantitativen Bildgebungsanalyse für die Erstellung prognostischer Modelle für klinische Endpunkte bei Patienten mit hepatisch metastasierten Aderhautmelanom (AHMM). Ziel der Arbeit war zu untersuchen, ob quantitative Parameter aus Datensätzen der im Rahmen der klinischen Praxis durchgeführten Bildgebung und Labordiagnostik Rückschlüsse auf den weiteren Krankheitsverlauf zulassen. Mittels „Machine learning“ wurden Modelle mit Input aus drei Domänen „Klinische und Laborparameter“, „Radiomics-Analyse der dominanten Metastase“ und „Volumetrie der Gesamt-Lebertumorlast“ entwickelt. Zur Beantwortung der Fragestellungen diente ein Kollektiv aus 103 Patienten mit hepatisch metastasiertem AHMM, die zwischen 2009 und 2015 am Universitätsklinikum Essen behandelt worden waren. Das Kollektiv wurde entsprechend des Datums der Diagnosestellung der hepatischen Metastasierung in eine Trainingskohorte (n=50) und eine Validierungskohorte (n=53) aufgeteilt. Die manuelle Segmentierung der computertomografischen Bilder wurde durch das Programm „3D Slicer“ algorithmisch unterstützt. Die statistische Modellierung erfolgte unterstützt durch ein Ensemble von Cox-Lasso Modellen getrennt für jede der drei Domänen. Die getrennten Modelle wurden anschließend in separate Modelle fusioniert. Durch Mittelung der vorhergesagten Risiken pro Patient konnten so drei kombinierte Modelle basierend auf je zwei sowie ein Modell aus der Kombination dreier Domänen berechnet werden. Ziel der Fusionierung war die Untersuchung möglicher Komplementarität und Verstärkung des potenziellen Gehaltes an prognostischer Information der kombinierten Modelle gegenüber den Einzelmodellen. Als Endpunkte wurde die Time-to-treatment-failure (TTF) und das Overall Survival (OS) als Zielvorhersageparameter untersucht. Die Ergebnisse der Modellbildung sind in Kaplan-Meier-Kurven dargestellt. Es gelang, für jede der drei Domänen ein prognostisches Modell zur Separierung der Trainingskohorte in zwei Subpopulationen mit hohem und niedrigem Risiko für die Endpunkte TTF und OS zu erstellen. Es ließ sich schlussfolgern, dass ein starker Informationsgehalt in den Einzeldomänen enthalten, jedoch keine Komplementarität zwischen den einzelnen Domänen gegeben ist. Die fusionierten Modelle zeigten keine Komplementarität und somit keine stärkere prognostische Aussagekraft als die auf jeweils einer Domäne basierenden Modelle. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa haben ein etwa dreifach erhöhtes Risiko für die Entstehung kolorektaler Karzinome. Welcher Mechanismus genau der Entzündungs-assoziierten Tumorgenese zugrunde liegt, bleibt unklar. Es wird diskutiert, dass sowohl kommensale als auch pathogene Bakterien an der Inflammation und Entstehung von Kolitis-assoziierten Karzinomen (CAC) beteiligt sind. In dieser Arbeit wurde die Rolle von Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), einem Rezeptor, der Lipopolysaccharide (LPS) von gram-negativen Bakterien erkennt, bei den intestinalen Entzündungsvorgängen und der Tumorgenese in einem murinen Modell für CAC untersucht. Während der Entzündungsphasen der CAC-Entstehung wurde die TLR4-Expression im Kolon deutlich hochreguliert. Die Blockade des TLR4-Signalwegs während der durch Natriumdextransulfat (DSS) induzierten Entzündungsphasen der Kolitis-assoziierten Tumorgenese durch einen spezifischen Inhibitor reduzierte die Entstehung und Progression der Kolontumore, was einher ging mit niedrigeren Spiegeln an proinflammatorischen Zytokinen und einer verminderten Infiltration von Immunzellen in die Lamina propria. Innerhalb der intestinalen Immunzellen exprimierten insbesondere Makrophagen TLR4. Die Blockade des TLR4-Signalwegs zu einem späteren Zeitpunkt der CAC-Entstehung hatte keinen Einfluss auf das Kolitis-assoziierte Tumorwachstum. Unsere Ergebnisse indizieren, dass die bakterielle Aktivierung von TLR4 auf Makrophagen im Kolon Entzündungsprozesse auslöst und dadurch das Tumorwachstum fördert. Deshalb stellt die Inhibition der TLR4-Signalkaskade während der intestinalen Entzündung einen vielversprechenden neuen Ansatz dar, die Entstehung von CAC zu verhindern., Patients with inflammatory bowel disease (IBD) such as Crohn's disease and ulcerative colitis have an approximately threefold increased risk of developing colorectal cancer. The exact underlying mechanisms of inflammation-associated tumorigenesis remain unclear. It is discussed that both commensal and pathogenic bacteria are involved in the inflammation and development of colitis-associated cancer (CAC). In this work, the impact of Toll-like receptor 4 (TLR4), a receptor that recognizes lipopolysaccharides (LPS) from Gram-negative bacteria, on intestinal inflammation and tumorigenesis was investigated in a murine model of CAC. During the inflammatory phases of CAC development, TLR4 expression was markedly upregulated in the colon. Blockade of TLR4 signaling during the dextran sulfate sodium (DSS)-induced inflammatory phases of colitis-associated tumorigenesis by a specific inhibitor reduced the development and progression of colon tumors, which was accompanied by lower levels of pro-inflammatory cytokines and reduced infiltration of immune cells in the lamina propria. Among immune cells, macrophages in particular expressed TLR4. Blocking of TLR4 signaling at a later stage of CAC development did not affect colitis-associated tumor growth. Our results indicate that bacterial activation of TLR4 on macrophagesin the colon triggers inflammation and promotes tumor growth. Therefore, inhibition of the TLR4 signaling cascade during intestinal inflammatory processes is a promising new approach to inhibit the development of CAC.

Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ist eine der häufigsten Ursachen für Mortalität und Langzeitmorbidität des Neugeborenen. Derzeit empfohlene Therapien sind in ihrer Anwendbarkeit und Wirksamkeit begrenzt, sodass die Erforschung der Pathophysiologie essenziell ist, um neue Therapieansätze zu entwickeln. Ein zentraler Bestandteil der durch Hypoxie-Ischämie (HI) verursachten Hirnschädigung ist die Aktivierung residenter Immunzellen und Infiltration peripherer Immunzellen in das geschädigte Gewebe. Regulatorische T-Zellen (Tregs), deren Rolle in der HI-Pathophysiologie bislang unbekannt war, könnten auf Grund ihrer zuvor in anderen Krankheitsmodellen beschriebenen immunsuppressiven und neuroprotektiven Wirksamkeit ein relevanter Einflussfaktor in der HI-vermittelten Hirnschädigung sein. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Rolle von Tregs im Mausmodell in der akuten Phase nach HI zu analysieren. Dazu wurde das DEREG (Depletion of regulatory t-cells)-Mausmodell verwendet, das eine Detektion von Tregs sowie eine spezifische Depletion der Zellen ermöglicht. In Hinblick auf kürzlich belegte geschlechtsspezifische Unterschiede in der HI-Pathophysiologie und Schadensausprägung erfolgten die Analysen nach Geschlecht stratifiziert. Immunhistochemische Analysen ergaben eine biphasische Infiltration von Tregs nach HI, insbesondere in stark geschädigte Regionen des Gehirns, wobei eine stärkere Infiltrationsneigung für weibliche Tregs beobachtet wurde. Analysen zum strukturellen und zellulären Gewebeschaden bestätigten eine bereits vorbeschriebene, stärkere Schadensausprägung im männlichen Geschlecht. Die Depletion von Tregs hatte interessanterweise geschlechtsabhängige Effekte: Während in weiblichen Jungtieren eine stärkere Schädigung in Abwesenheit von Tregs beobachtet wurde, hatte die Treg-Depletion in männlichen Jungtieren einen protektiven Effekt. Somit wirken Tregs von weiblichen Jungtieren offenbar neuroprotektiv, während männliche Tregs die sekundäre Neurodegeneration verstärken. Das Geschlechtshormon Estradiol scheint in diesem Alter nicht ursächlich für den beobachteten sexuellen Dimorphismus zu sein. Als ein möglicher Mechanismus wurde jedoch für weibliche Tregs eine stärkere suppressive Aktivität identifiziert, die mit einer Inhibition der Mikrogliaaktivierung nach HI assoziiert war. Hingegen deutete eine geringere Gefäßschädigung bei Treg-depletierten männlichen Tieren darauf hin, dass männliche Tregs durch Interaktion mit dem Gefäßsystem eine Schädigung der neurovaskulären Einheit hervorrufen und darüber schädigend wirken. Die in dieser Arbeit belegte divergierende Beteiligung von Tregs in der HI-induzierten Hirnschädigung könnte eine wesentliche Erklärung für beschriebene Geschlechtsunterschiede in der Ausprägung der HIE sein und möglicherweise einen Angriffspunkt für die Entwicklung neuer geschlechtsabhängiger Therapieansätze darstellen. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Fragestellung: Die perioperative Evaluation der linksventrikulären systolischen Funktion und das erweiterte hämodynamische Monitoring spielen eine unverzichtbare Rolle im Rahmen des anästhesiologischen Managements bei kardiochirurgischen Eingriffen. In dieser Studie untersuchten wir die Korrelation und Übereinstimmung der kommerziell angebotenen semi-automatischen Software zur transthorakalen echokardiographischen Beurteilung der Ejektionsfraktion und des Herzzeitvolumens AutoEF (GE, Solingen, Deutschland) mit der modifizierten Simpson-Methode in der transösophagealen Echokardiographie und mit dem Pulmonaliskatheter. Methodik: Wir führten eine prospektive, partiell verblindete, nicht interventionelle Beobachtungsstudie durch. Bei einem Kollektiv von insgesamt 167 Patienten wurde die Ejektionsfraktion transthorakal mittels AutoEF und transösophageal mittels modifizierter Simpson-Methode berechnet. Ferner wurde das Herzzeitvolumen mittels AutoEF sowie transösophageal dopplergestützt über den Geschwindigkeits-Zeit-Integral im linksventrikulären Ausflusstrakt (VTILVOT) und anhand der Thermodilutionsmethode via Pulmonaliskatheter ermittelt. Wir berechneten die Korrelationskoeffizienten r nach Pearson und führten eine Bland-Altman Analyse der einzelnen Methoden durch. Ergebnisse: Wir konnten eine moderate Korrelation zwischen AutoEF und der transösophagealen modifizierten Simpson-Methode feststellen. Das mittels AutoEF berechnete Herzzeitvolumen zeigte schwache Korrelationen sowohl mit der VTILVOT-Methode als auch mit der Thermodilution. AutoEF lieferte signifikant geringere Ejektionsfraktionen und Herzzeitvolumina als die Referenzmethoden. Die transösophageale Echokardiographie wies den höchsten Korrelationskoeffizienten und die beste Übereinstimmung mit dem Pulmonaliskatheter auf. Schlussfolgerungen: AutoEF stellt eine interessante Weiterentwicklung der quantitativen Echokardiographie dar. Durch die minimalen Anforderungen auf die Nutzerinteraktion könnte die Intra- und Interobserver-Variabilität bei der Auswertung echokardiographischer Daten minimiert werden. Unsere Studie zeigte jedoch, dass AutoEF und die aktuell empfohlenen Referenzmethoden nicht austauschbar sind. Die Ergebnisse der AutoEF-Messungen sind daher immer kritisch zu betrachten und die hierauf basierten Therapieentscheidungen mit Vorsicht zu treffen, insbesondere bei weniger erfahrenen Nutzern., BACKGROUND: Echocardiographic quantification of ejection fraction (EF) by manual endocardial tracing requires training, is time-consuming and potentially user-dependent, whereas thermodilution cardiac output by pulmonary artery catheterization is invasive and carries a risk of complications. METHODS: We examined the agreement and correlations of a semi-automatic software for transthoracic echocardiographic EF and CO assessment (AutoEF) with transoesophageal echocardiography (TOE) and thermodilution CO. The primary endpoints were differences in EF and CO. The secondary endpoints were differences in left ventricular volumes at end diastole (LVEDV) and end systole (LVESV). We hypothesized that AutoEF would provide EF values different from those obtained by the modified Simpson’s method in TOE and that AutoEF CO measurements would not agree with those obtained via VTILVOT in TOE and by thermodilution. In 167 patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (CABG), TTE cine loops of apical 4- and 2-chamber views were recorded after anaesthesia induction under steady-state conditions. Subsequently, TOE was performed following a standardized protocol, and CO was determined by thermodilution. EF and CO were assessed by TTE AutoEF as well as TOE, using the modified Simpson’s method, and Doppler measurements via velocity time integral in the LV outflow tract (VTILVOT). We determined Pearson’s correlation coefficients r and carried out Bland-Altman analyses. RESULTS: AutoEF and the modified Simpson’s method in TOE showed moderate EF correlation (r=0.38, p

Kurze Zyklen von Ischämie/Reperfusion (I/R) in herzfernen Organen oder Geweben, die vor (Prä-), während (Per-) oder nach (Postkonditionierung) einer myokardialen Ischämie durchgeführt werden, reduzieren die myokardiale Infarktgröße in allen bisher untersuchten Spezies, einschließlich dem Menschen. Die herzferne ischämische Perkonditionierung (RPER) ist bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt anwendbar, allerdings ist die Translation bisher weniger erfolgreich. Dies wird zum Teil damit erklärt, dass der Signaltransfer von der Peripherie zum Herzen und die intramyokardiale Signaltransduktion der durch RPER vermittelten Kardioprotektion im Detail noch nicht verstanden sind. An der Übertragung der Kardioprotektion sind neuronale und humorale Komponenten, die interagieren, beteiligt. Die Kardioprotektion kann humoral mittels Blut/Plasma über die Speziesgrenze hinaus auf ein isoliertes Empfängerherz übertragen werden. In der vorliegenden Arbeit wurde an Schweinen, mit myokardialem I/R-Protokoll, RPER am Hinterlauf bzw. ein Placebo-Manöver durchgeführt. RPER reduzierte im Schweinemodell die Infarktgröße gegenüber Placebo. Für den humoralen Transfer der Kardioprotektion wurde Blut von Schweinen, mit RPER oder Placebo-Manöver, in der Reperfusion entnommen. Separiertes Plasma wurde in isoliert perfundierte Rattenherzen bzw. das Plasmadialysat in isoliert perfundierte Mausherzen infundiert. Die isoliert perfundierten Herzen durchliefen eine globale I/R. Infusion von RPER-Plasma bzw. –Plasmadialysat reduzierte die Infarktgröße in den Herzen gegenüber der Infusion von Placebo-Plasma bzw. –Plasmadialysat. Die pharmakologische Blockade des reperfusion injury salvage kinase (RISK)-Signalweges mit Wortmannin/U0126 und des survivor activating factor enhancement (SAFE)-Signalweges mit Stattic verhinderte die durch RPER-Plasma bzw. -Plasmadialysat vermittelte Kardioprotektion in beiden Bioassays. Nach Reperfusion und histochemischer Infarktdemarkierung wurde die Phosphorylierung möglicher beteiligter Proteine im Myokard beider Bioassays quantifiziert. Die Proteinkinase B (AKT1/2/3) und die extracellular-signal regulated kinases 1/2 (ERK1/2) (RISK-Signalweg) oder der signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) (SAFE-Signal-weg) waren gegenüber Placebo nicht vermehrt phosphoryliert. Die beteiligten Proteine in dem Myokard zeigten bei pharmakologischer Blockade eine verminderte Phosphorylierung des jeweiligen Signalweges, sodass von einer kausalen Beteiligung des RISK- und SAFE-Signalweges bei der durch RPER vermittelten Kardioprotektion im Ratten- und Mausmyokard ausgegangen werden kann. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Hintergrund Die Zeit nach der Parathyreoidektomie (PTx) bei Dialysepatienten ist durch Phasen schwerer Hypokalzämie gekennzeichnet, die allgemein als Hungry-Bone-Disease bekannt ist. In dieser Studie soll untersucht werden, wie sich hohe Dosen von aktivem Vitamin D unmittelbar nach PTx auf die Entwicklung einer Hypokalzämie auswirken. Methoden In dieser unizentrischen retrospektiven Studie wurden die Daten von 111 Patienten (Durchschnittsalter 46,9 Jahre) mit sekundärem Hyperparathyreoidismus ausgewertet, die zwischen 2010 und 2019 eine subtotale PTx erhielten. In der Verumgruppe (n=67) erhielten die Patienten 12 µg Alfacalcidol in Kombination mit 8.550 mg Calciumacetat pro Tag, die dann entsprechend den Laborwerten angepasst wurden.In der Kontrollgruppe (n=44) erhielten die Patienten nur bis zu 4 µg Alfacalcidol pro Tag. Die biochemischen Verläufe von Kalzium, Phosphat, alkalischer Phosphatase (AP) und Parathormon (PTH) wurden bis zu zehn Wochen postoperativ erfasst und zwischen den Gruppen verglichen. Ergebnisse Der erwartete signifikante Abfall von PTH und Kalzium wurde in beiden Gruppen nach der PTx beobachtet. In der Kontrollgruppe wurden zwischen dem 4. und 18. postoperativen Tag signifikant niedrigere Kalziumwerte beobachtet als in der Verumgruppe (p < .001). Der Anteil an schweren Hypokalzämien nach PTx (Gesamtkalzium, Background The period after parathyroidectomy (PTx) in dialysis patients is characterized by periods of severe hypocalcemia commonly known as hungry bone disease. This study aims to investigate the effect of high doses of active vitamin D immediately after PTx on the development of hypocalcemia. Methods In this single center retrospective study, we reviewed the medical records of 111 patients (mean age 46.9 years) with secondary hyperparathyroidism receiving subtotal PTx between 2010 and 2019. A high dose group “HDG” (n=67) receiving 12 µg alfacalcidol in combination with 8.550 mg calcium acetate per day, which was then adapted according to lab values, was compared with a low dose group “LDG” (n=44) receiving up to 4 µg alfacalcidol per day. The biochemical courses of calcium, phosphate, alkaline phosphatase (AP), and parathyroid hormone (PTH) were recorded up to ten weeks postoperatively. Results The assumed significant drop in PTH and calcium was observed in both groups after PTx. We observed significantly lower calcium values in the LDG between days 4 and 18 postoperatively than in the HDG (p < .001). The proportion of maximal severe hypocalcemia after PTx (total calcium

Diese Dissertation untersuchte die Eignung der Niedrigdosis–Computertomographie (LDCT) mit modellbasierter iterativer Rekonstruktion (MBIR) für das Lungenkrebs–Screening. Mit dem Scanner Somatom Force wurden Spiral–CT–Scans von zwei anthropomorphen Lungenphantomen akquiriert und einer umfangreichen Bildqualitätsanalyse unterzogen. Kalibrierte artifizielle Lungenrundherde (Hounsfield–Werte: −690/ −50/ 100 HU) in Form von Kugeln und Spikulae (Durchmesser: 12/ 10/ 8/ 5/ 3mm bzw. 16/ 20/ 24 mm) wurden auf markierte Positionen in den Phantomen fixiert. Jedes Phantom wurde mit einem Standard–Hochkontrast– und zwei LDCT–Protokollen gescannt: Low–Dose (LD), Ultra–Low–Dose (ULD). Zur Rekonstruktion wurde die gefilterte Rückprojektion (FBP), die MBIR (Stärke S1 bis S5) sowie der Standard–Lungen–Bl57–, der weiche Br32– und der harte Br69–Kern verwendet. Drei Radiologen mit unterschiedlicher Befundungserfahrung bewerteten die Erkennbarkeit derKugeln und Spikulae mit einer sechsstufigen Likert–Skala. Erfahrene Radiologen bewerteten die Erkennbarkeit in den FBP–Bildern höher als mit MBIR und am höchsten mit Bl57. Der weniger erfahrene Radiologe beurteilte FBP und MBIR gleichermaßen mit Höchstbewertungen. Es wurde das Signal– (SNR) bzw. Kontrast–Rausch–Verhältnis (CNR) gemessen. Unabhängig vom LDCT–Protokoll stieg mit der MBIR–Stärke das SNR für Bl57 und Br69 sowie das CNR für Br69, wogegen SNR und CNR für Br32 weitgehend unverändert blieben (jeweils p < 0,05). Die geschätzte effektive Dosis, das Dosis–Längen–Produkt und der Volumen–CT–Dosisindex (CTDIvol) wurden aufgenommen. Die CTDIvol–Werte wurden mit dem diagnostischen Referenzwert (DRW) für Thorax–CT, welcher 10mGy beträgt, verglichen. Gegenüber dem DRW fiel der CTDIvol für Kugeln als auch für Spikulae um 73,5% auf 1,32 mSv mit LD und um 86,9% auf 0,65 mSv mit ULD (p < 0,00001). Mit zwei Rangordnungstests beurteilten sechs Radiologen die Eignung der CT–Bilder für die Screeningprozedur. Die Auswertung wurde mit der sog. Friedman–Statistik vorgenommen. Die Radiologen bevorzugten mittlere bis hohe MBIR–Stärken. Für die CT–Bilder mit Bl57 und variablem Phantomdurchmesser gab es eine deutliche Präferenz für S4 und keine Zufallsrangfolgen. Hingegen wurden diese in den Rangordnungen mit variierenden Kernen detektiert. Um die Interrater– und Intrarater–Reliabilität zu quantifizieren, wurden der Koeffizient κFleiss sowie die Cohen’s –Modifikation κney verwendet. Die Interrater–Reliabilität war gering bis schwach. Die Intrarater–Reliabilität lag überwiegend zwischen schwach und minimal. Die Ergebnisse legen nahe, dass die MBIR eine geeignete Alternative zur FBP ist und ein Lungenkrebs–Screening bei deutlich geringerer Strahlendosis und gleicher oder besserer Bildqualität ermöglicht. Besonders geeignet erwies sich die Stärke S4. Die Korrelation zwischen subjektiver Wahrnehmung der CT–Bilder und radiologischer Erfahrung wurde nicht belegt. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Hintergrund Die retrospektive Studie „Vergleich von SD-OCT Parameter nach einem Medikamentenwechsel in der Anti-VEGF-Therapie bei Patienten mit neovaskulärer AMD“ untersucht funktionelle und morphologische Parameter bei 56 Patienten, die einen Medikamentenwechsel (Switch) von Ranibizumab auf Aflibercept in der Anti-VEGF Therapie bei der neovaskulären AMD erhielten. Ziel dieser Studie war es durch die Auswertung der morphologischen und funktionellen Parameter zu bestätigen, dass der Switch eine positive Auswirkung auf die Inaktivierung der makulären Neovaskularisation hatte und eine Stabilisierung des Visus erreicht werden konnte. Methoden Es wurden 56 Patienten über einen Zeitraum von 56 Wochen untersucht, die drei intravitreale Injektionen mit Aflibercept in einem monatlichen Abstand bekommen hatten. Im SD-OCT wurden folgende morphologische Parameter erhoben und anschließend ausgewertet: Netzhautdicke, Höhe der Pigmentepithelabhebung, Höhe der subretinalen Flüssigkeit, Auftreten intraretinaler Zysten, Länge der Unterbrechung der ellipsoiden Zone, Länge der Unterbrechung der ELM, Aderhautdicke und der Visus in logMAR. 11 Patienten wurden anschließend auf Ranibizumab wieder umgestellt (Reswitch), da sie keine positiven Auswirkungen durch den Switch zeigten. Ergebnisse Der Visusverlauf zeigt sich im Rahmen der Studie statistisch signifikant (p = 0,029). Die Visusverbesserung fand vorübergehend statt und eine Stabilisierung des Visus wurde erreicht. Die Auswertung der morphologischen Parameter ergab eine signifikante Reduktion der Netzhautdicke, Abnahme der subretinalen Flüssigkeit und die Verringerung der Pigmentepithelabhebung. Der Visusverlauf der Reswitch Patienten zeigt sich ebenfalls statistisch signifikant (p = 0,012). Schlussfolgerung Patienten mit einer persistierenden nAMD können von einem Switch und/oder Reswitch in der Anti-VEGF-Therapie profitieren, da eine statistisch signifikante Reduktion der Netzhautdicke, eine Besserung und Stabilisierung des Visus erreicht werden konnte. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Um eine qualitativ hochwertige Versorgung für Kopfschmerzpatienten zu gewährleisten, müssen Qualitätsindikatoren auf allen Ebenen der Gesundheitsversorgung etabliert werden. Diese Studie untersuchte erstmals die Anwendbarkeit zuvor definierter und bereits in der Spezialversorgung getesteter Qualitätsindikatoren für die Kopfschmerzversorgung auf der Ebene der Primärversorgung in Deutschland. Außerdem wurde die aktuelle Behandlungsqualität analysiert, mit dem Ziel, Verbesserungspotenziale zu identifizieren. Die Daten wurden überwiegend mit Hilfe standardisierter Fragebögen erhoben; es fand eine Befragung von insgesamt 122 Patienten und 42 Gesundheitsdienstleistern in 4 verschiedenen Hausarztpraxen sowie eine Analyse von über 200 Patientenakten statt. Als wichtigstes Ergebnis erwies sich die Anwendung der Qualitätsindikatoren in der Primärversorgung als praktikabel. Die meisten Behandlungsdefizite ließen sich auf mangelnde Kenntnisse der Hausärzte zurückzuführen. Beispielweise erhielt ein erheblicher Anteil der Patienten (25%) die unspezifische Diagnose R51 „Kopfschmerzen“, anstatt einer spezifischen Kopfschmerzdiagnose, welche für eine adäquate Therapie essenziell ist. Wichtige Kopfschmerzcharakteristika, wie die Dauer und Häufigkeit der Beschwerden, wurden nur unzureichend erfasst, die Nutzung von Kopfschmerztagebüchern und Verlaufskalendern war nicht Teil der hausärztlichen Behandlungsroutine. Die medikamentöse Therapie erfolgte häufig nicht gemäß den aktuellen Leitlinien oder Expertenempfehlungen und wies große Dokumentationslücken auf. Außerdem war die durchschnittliche Wartezeit der Patienten mit zirka 60 Minuten auch im internationalen Vergleich sehr lang. Dennoch gaben 93% der befragten Patienten an, mit der hausärztlichen Kopfschmerzbehandlung zufrieden zu sein. Die Primärversorgung bot den Patienten außerdem einen leichten und gleichberechtigten Zugang zur ärztlichen Behandlung und Verlaufskontrolle. Die Ergebnisse machen deutlich, dass die Ausbildung der Hausärzte und die Weitergabe von Informationen Schlüsselelemente zur Verbesserung der Versorgungsqualität auf der Ebene der Primärversorgung darstellen, auf der die meisten Kopfschmerzpatienten behandelt werden können und sollen. Ganz allgemein unterstreichen sie die Bedeutung der Qualitätsbewertung in der Primärversorgung, nicht nur um Qualitätsmängel festzustellen, sondern auch, um Optimierungsmöglichkeiten aufzuzeigen. To provide and ensure an equal, standardized and high-quality care for headache patients, quality indicators have to be established as a basis for assessment and improvement of care at all levels of health care system. In this study, the implementation of defined quality indicators, successfully tested in specialist headache centers, was evaluated in primary care in Germany for the first time. In addition, the current quality of treatment was analyzed with the aim of identifying potential for improvement. The data were mainly collected by using standardized questionnaires; a total of 122 patients and 42 health care providers were interviewed in 4 different general practitioner`s offices and more than 200 patient files were analyzed. The principal finding was that implementation of the quality indicators proved feasible and practical in primary care. It also uncovered severe deficits leading to suboptimal treatment, often due to a lack of knowledge among the general practitioners. For example, a significant proportion of patients (25%) received the non-specific diagnosis R51 "headache" instead of a specific headache diagnosis, which is essential for adequate care. Histories of headache, especially temporal profiles, were captured and/or assessed inaccurately. Headache diaries and follow-up calendars were not in use routinely. The use of medication often did not follow current guidelines or expert recommendations and had large documentation gaps. Waiting times of about 60 minutes were very long, even in international comparison. Nevertheless, 93% of the patients expressed satisfaction with their care. Primary care provided an easy and equitable access to medical treatment and follow-up. These findings signal the need for education in headache diagnosis and management in primary care, where most headache patients are necessarily treated. More generally, they underline the importance of headache service quality evaluation in primary care, not only to identify quality failings but also to guide improvements. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Die vorliegende Arbeit untersucht den Stellenwert der VD (Vessel Density) in der optischen Kohärenztomographie Angiographie (OCTA) zur Verlaufsbeurteilung eines Makulaödems (MÖ) bei Uveitis und inwieweit die OCTA geeignet ist, um die bisher etablierten Methoden zur Therapieüberwachung des MÖ zu ersetzen. Es wurden hierbei 2 Gruppen untersucht, 29 Augen für die Optovue Gruppe und 41 Augen für die Cirrus Gruppe wurden eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine Untersuchung mit OCTA (Optovue XR Avanti oder Zeiss Cirrus™ HD-OCT) vor und 6 bis 8 Wochen nach Therapie. Die Auswertung erfolgte in Abhängigkeit vom Vorhandensein eines MÖ in der OCT-Untersuchung zum Zeitpunkt 1 (Z1). In der OCTA wurde die VD im oberflächlichen (SCP= superficial capillary plexus) und tiefen (DCP= deep capillary plexus) Gefäßplexus in 3x3 und 6x6 Scanmuster analysiert. Die häufigste Therapieform in beiden Gruppen war Dexamethason intravitreal (72,4% und 82,9%). Bei der Mehrzahl der Patienten in beiden Gruppen war der Befund zum Z1 und Zeitpunkt 2 (Z2) reizfrei (56,1% und 55,2%, p=1, aller untersuchten Augen). In der Optovue Gruppe fand sich zum Z2 bei 17 Augen und in der Cirrus Gruppe bei 30 Augen (58,6%, und 73,2%, p= 0,036) kein MÖ mehr. Die Mehrheit in beiden Patientengruppen wiesen einen Visusanstieg zum Z2 (55,2% und 63,4%) auf. Eine positive Korrelation der CFT (Central Foveal Thickness) zur VD wurde nur in Optovue Gruppe in beiden Scangrößen im SCP und DCP beobachtet (p

Vergleichende Analysen von Mortalitätsraten werden sowohl national als auch international regelmäßig zu verschiedensten Erkrankungen berichtet. Vergleiche von Mortalitätsraten über die Zeit lassen Fortschritte in Prävention und Therapie einer Erkrankung erkennen, Vergleiche zwischen verschiedenen Populationen machen die besonders von einer Erkrankung betroffenen Bevölkerungsgruppen sichtbar. Darüber hinaus zeigen internationale Vergleiche von Mortalitätsraten das Potential für eine weitere Verringerung der Mortalität in der eigenen Bevölkerung auf. Die Mortalität an kardiovaskulären Erkrankungen ist ein wichtiger Indikator für die Gesundheit einer Bevölkerung. Die Mortalität an koronarer Herzkrankheit im Speziellen wird als ein Indikator für die Qualität der Gesundheitsversorgung verstanden und steht daher häufig im Fokus vergleichender Berichte. Im Rahmen der Dissertation wurde in drei Publikationen beschrieben, auf welche Weise die vergleichende Berichterstattung von Mortalitätsraten an kardiovaskulären Ereignissen soweit beeinträchtigt sein kann, dass valide Schlussfolgerungen aus den getroffenen Vergleichen nur eingeschränkt möglich sind. Während epidemiologisch-methodische Versäumnisse bei der Präsentation von Mortalitätsvergleichen zwischen Populationen oder über die Zeit behoben werden können, ist dies bei -zum Teil großen- regionalen Unterschieden bei der Feststellung der Todesursache als Basis der Mortalitätsanalysen nur sehr eingeschränkt möglich. Im internationalen Vergleich führen ein landesspezifisch unterschiedliches Bewusstsein für bestimmte Erkrankungen im Rahmen einer Leichenschau dazu, dass die Mortalitätsraten insbesondere für koronare Herzkrankheit nur in geringem Maße Rückschlüsse auf die koronare Morbidität der Bevölkerung zulassen. Analyses comparing mortality rates are reported regularly for various diseases with regional and international focus. Comparisons of mortality rates over time enable to describe progress in prevention and therapy of a disease. Comparing mortality rates between different sub-populations helps to identify subgroups in a population which are particularly affected by the respective disease. Moreover, international comparisons enable an assessment of the potential for further reductions in disease specific and global mortality rates. Mortality rates for cardiovascular causes are an important indicator for the health of a population. Moreover, mortality rates for coronary heart disease are interpreted as indicator for the health care quality. Therefore, mortality from coronary heart disease is often subject for comparative analyses. In this dissertation, it is demonstrated in three publications, how comparative analyses of mortality rates for cardiovascular diseases are hampered in such a way, that inferences from the presented comparisons are possible only with reduced validity. While errors in epidemiologic methods applied in comparative analyses of mortality data can be fixed to come to more valid conclusions, this is not easily or only partially possible with existing regionally different preferences in regard to the basis of every mortality analyses – the selection of the cause of death. In international comparisons, country specific peculiarities and different awareness among the medical personnel for potential causes of death hamper valid inferences regarding the underlying morbidity of a population especially in the case of coronary heart disease mortality. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022 (PhD)

Einleitung: Die Überlebensrate Frühgeborener hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Jedoch sind neurologische Schäden durch eine gestörte Gehirnentwicklung weiterhin eine große Komorbidität bei Frühgeborenen. Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung, ob die Volumina der „deep grey matter“ (DGM, Basalganglien/Thalami) und der Seitenventrikel in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) am errechneten Entbindungstermin (ET) mit der postnatalen Ernährung der Frühgeborenen korrelieren. Methoden: Die Kohorte dieser Arbeit besteht aus 67 Frühgeborenen (33 Mädchen und 34 Jungen), die im Jahr 2011 und 2012 am Universitätsklinikum Essen geboren worden sind. Sie wurden zwischen der 23. und 34. Schwangerschaftswoche (SSW) mit einem Gewicht von 450g bis 2085g geboren. Zur Beantwortung der Frage, ob eine Assoziation zwischen der Ernährung und dem Volumen der Basalganglien, Thalami (deep grey matter, DGM) bzw. der Seitenventrikel (SV) besteht, wurde die Ernährung sowie verschiedene klinische Faktoren analysiert. Dafür wurde für die einzelnen Nährstoffe Proteine, Fette und Kohlenhydrate und die Energie in kcal jeweils die kumulative Zufuhr am Lebenstag 14 und 28, die mittlere tägliche Einfuhr bis einschließlich zu einem korrigierten Alter von 35+0 SSW und die mittlere tägliche Einfuhr in der ersten, zweiten, dritten und vierten Lebenswoche berechnet und mit den Volumina der DGM und Seitenventrikel in Beziehung gesetzt. Ergebnisse: Bei den Ergebnissen der multiplen Regressionsanalyse zeigte sich, dass die Variablen „Kopfumfang im korrigierten Alter von 35 SSW“ (p

Die intraventrikuläre Hirnblutung (IVH) ist eine der Hauptursachen für die Entwicklung einer Zerebralparese bei Frühgeborenen. Ihren Ursprung hat die IVH in der germinalen Matrix, einem Gebiet, von dem neuronale Vorläuferzellen ausgehen und das von fragilen unreifen Kapillaren durchzogen ist. Die germinale Matrix liegt im Bereich des Ventrikelsystems des frühkindlichen Gehirns oberhalb des Nucleus caudatus. Um der Entwicklung einer IVH vorzubeugen, müssen die Risikofaktoren, die zur Blutung führen erkannt werden. In der vorliegenden Arbeit wurden von 265 Frühgeborenen der Gestationswochen 23 bis 30 (136 mit IVH, 129 ohne IVH) aus zwei Universitätskliniken retrospektiv die perinatalen Parameter, die Einfluss auf das Auftreten einer Hirnblutung haben könnten, erhoben und analysiert. Mithilfe eines mathematischen Modells, das von der Forschungsgruppe für Zerebralparese und Kinderneuroorthopädie der TU München entwickelt wurde, wurde der frühkindliche zerebrale Blutfluss (CBF) in Abhängigkeit unterschiedlicher klinischer Parameter berechnet. Mehr als 70 % der Frühgeborenen mit IVH wurden vor der Gestationswoche 28 geboren. Bei 29,41 % wurde die IVH am dritten Lebenstag diagnostiziert. Höhergradige Hirnblutungen kamen gehäuft in niedrigen Gestationswochen vor: 67,86 % der Grad III-IV Hirnblutungen traten in Woche 23-26 auf. Präeklampsie wurde in der Risikogruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe seltener festgestellt (5,15 % versus 16,28 %). Die retrospektive Analyse zeigte, dass die Patient*innen mit IVH häufiger vaginal entbunden wurden. Der 1‘- und 5‘-Minuten APGAR-Wert war bei Patient*innen mit IVH niedriger im Vergleich zur Kontrollgruppe. In der Risikogruppe wurden vor IVH statistisch signifikant niedrigere MAD- (mittlerer arterieller Druck), SaO2- (arterielle Sauerstoffsättigung), Hämatokrit-, Thrombozytenzahl- und pH-Werte im Vergleich zur Kontrollgruppe gemessen. Patient*innen mit IVH hatten statistisch signifikant höhere pCO2-Werte (Kohlendioxidpartialdruck) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Fluktuationen des CBF (berechnet mittels der mittleren absoluten Abweichung des CBF) waren in der Risikogruppe signifikant stärker ausgeprägt. Zusammenfassend wurden insbesondere Hypotension und Hyperkapnie, CBF-Fluktuationen, niedriger 1‘ oder 5‘ Minuten APGAR-Wert, sowie Thrombozytopenie, niedriger Hämatokrit, niedriger pH-Wert und geringe arterielle Sauerstoffsättigung als wesentliche Risikofaktoren, die in Zusammenhang mit einer Hirnblutung stehen, identifiziert. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

In dieser retrospektiven Studie wurden neben dem Vergleich zweier Messmethoden [quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und pp65-Antigen��mie] f��r den Nachweis einer Zytomegalievirus (CMV)-Replikation in Abh��ngigkeit von der in-vivo-T-Zell-Depletion mit Antithymozyten-Globulin (ATG), der Einfluss der CMV-Replikation, des CMV-Serostatus von Patient und Spender, des Krankheitsstadiums und der Immunprophylaxe mit ATG auf das h��matologische Rezidiv bei 687 Patienten mit der Diagnose einer akuten myeloischen Leuk��mie (AML) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT), untersucht. In einer Multivarianz-analyse wurde zus��tzlich zu den vorgenannten Faktoren, der Einfluss der akuten und chronischen Transplantat-gegen-Wirt Reaktion (GvHD), der Intensit��t des Konditio-nierungsregimes und der spezifischen Patienten- und Spendercharakteristika auf die nicht Rezidiv-bedingte Mortalit��t (NRM), das Ereignis-freie ��berleben (EFS) und das Gesamt��berleben (OS) ��ber einen Zeitraum von 60 Monate nach der SZT analysiert. Bei dem Endpunkt der viralen Replikation zeigte sich eine signifikant erh��hte Replikationsrate bei Patienten, die ATG erhielten, unabh��ngig von der verwendeten Messmethode. Eine signifikant erh��hte Detektionsrate konnte mit der qPCR-Methode f��r der Gesamtkohorte und die Patienten, die ATG erhielten, nachgewiesen werden. Eine ��ber 60 Monate anhaltende, hochsignifikante Reduktion der Rezidivinzidenz konnte in der Gesamtkohorte und deutlicher, in der Patientengruppe, die keine Immuprophylaxe mit ATG erhielt, beobachtet werden. Dieser Effekt widerspiegelt sich insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, als auch in fr��hen Stadien bei Patienten, die keine ATG Immunprophylaxe erhielten. Zu diesem antileuk��mischen Effekt trug ein positiver CMV-Serostatus des Spenders als unabh��ngiger Einflussfaktor signifikant bei. Als einzig relevante Einflussfaktoren der NRM konnten das Auftreten einer akuten GvHD, das Patientenalter und der Fremdspenderstatus identifiziert werden. EFS und OS wurden allein durch das Krankheitsstadium und das Auftreten einer chronischen GvHD signifikant beeinflusst. Zusammenfassend erm��glicht die vorliegende Arbeit ein erweitertes Verst��ndnis von Einflussfaktoren auf die komplexe antileuk��mische Wirkung einer CMV-Replikation bei Patienten mit AML nach allogener SZT., In this single-center, retrospective study, we compared two detection methods of cytomegalovirus (CMV) viremia [quantitative polymerase chain reaction (qPCR) and pp65 antigenemia] after allogeneic stem cell transplantation (SCT) with regard to immunoprophylaxis with antithymocyte globulin (ATG), and investigated the effects of CMV replication, CMV serostatus of patient and donor, disease stage and immunoprophylaxis with ATG on leukemic relapse in 687 acute myeloid leukemia (AML) patients for a period of 100 days after allogeneic SCT. Furthermore, we performed a multivariate analysis to account for additional factors, such as acute and chronic graft versus host disease (GVHD), conditioning regimen and specific patient and donor characteristics on non-relapse mortality (NRM), event-free survival (EFS) and overall survival (OS) over a period of 60 months after allogeneic SCT. CMV replication rates were significantly increased in patients who received ATG regardless of the detection method applied. The qPCR method demonstrated significantly increased detection rates for the overall cohort as well as the subgroup of patients receiving ATG. CMV replication led to a significant reduction in the incidence of leukemic relapse up to 60 months after allogeneic SCT in the overall cohort and, profoundly, in the non-ATG patient subgroup. This effect was significantly demonstrated in advanced stage disease as well as in early-stage disease in patients not receiving ATG immunoprophylaxis. A positive CMV donor serostatus was also significantly associated with the reduction of leukemic relapse. Factors influencing NRM, as identified by multivariate analysis, encompassed acute GvHD, patient age and transplantation from an unrelated donor. EFS and OS rates were significantly impacted by disease stage and chronic GVHD alone. This study offers insights into the complex and much debated impact of CMV replication on AML relapse after allogeneic SCT in an attempt to uncover cofactors determining this effect.

Die Leistenhernienoperation zählt heutzutage zu einer der häufigsten Operationen weltweit. In dieser Studie sind Patienten mit Leistenhernienverschluss durch Implantation eines titanbeschichteten Netzes untersucht worden, die im Zeitraum vom 01.07.2015 bis 30.06.2018 im Hernienzentrum Kamp-Lintfort operiert worden sind. In die Studie sind von 674 Patienten, die in diesem Zeitraum an einer Hernie operiert worden sind, 102 Patienten eingeschlossen worden. Diese sind nach der Operationsmethode nach Lichtenstein und den minimalinvasiven Methoden operiert worden. In der Auswertung sind Patienten mit einseitiger primärer Leistenhernie, die stationär, elektiv und in Allgemeinanästhesie behandelt worden sind berücksichtigt. Ziel war es, Ergebnisse der titanbeschichteten Netze hinsichtlich der verschiedenen Operationsmethoden zu analysieren. In der Studie konnte kein relevanter Unterschied zwischen den Operationsmethoden bei Verwendung eines titanbeschichteten Netzes auf postoperative Schmerzen, chronische Schmerzen und Rezidivrate festgestellt werden. Bei der Auswertung konnten signifikante Unterschiede bezüglich der Altersverteilung, der American Society of Anesthesiologists (ASA) Einteilung, die eine Abschätzung des Allgemeinzustandes vor Operationen angibt und der Krankenhausverweildauer festgestellt werden. Diese zeigten die vermehrte Wahl der konventionellen Operationsmethode bei einem höheren Alter und einer höheren ASA Klassifikation was zu einer im Mittel längeren Krankenhausverweildauer führte. Jedoch konnte kein Zusammenhang zwischen weiteren Risikofaktoren wie Body-Mass-Index, European-Hernia-Society Klassifikation, die zur Bestimmung des Hernientyps angewendet wird, postoperativen Komplikationen und den chronischen Schmerzen, sowie einer erhöhten Rezidivwahrscheinlichkeit hergestellt werden. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

In dieser Forschungsarbeit wurde die prognostische Bedeutung Tumor-infiltrierender Immunzellen beim primären Mammakarzinom untersucht. Dazu wurden immunhistochemisch gefärbte Tumorproben von 146 Patientinnen semiquantitativ auf das Vorhandensein von Immunzellen hin überprüft und diese Daten mit dem krankheitsfreien und Gesamtüberleben korreliert. Bei 84 Patientinnen lag zudem die Information vor, ob disseminierte Tumorzellen im Knochenmark vorhanden waren. Die semiquantitative Bewertung der Immunzellen erfolgte innerhalb der Tumorzellverbände und im Tumorstroma. Dazu wurden immunhistochemische Färbungen mit Antikörpern gegen Oberflächenmerkmale von Immunzellen (engl. cluster of differentiation = CD) durchgeführt und anschließend manuell lichtmikroskopisch ausgewertet. Verwendet wurden Antikörper gegen CD3, CD4, CD8, CD20, CD45RO und CD68. Die statistischen Analysen ergaben, dass eine dichte intra-tumorale Infiltration mit CD3+ Zellen in der Gruppe der triple-negativen Tumoren mit einem verlängerten Gesamtüberleben assoziiert war. Zudem konnte in dieser Gruppe ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von vielen intra-stromalen CD4+ Zellen und einem verkürzten Rezidiv-freien Überleben nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu war in Bezug auf CD4+ intra-tumorale Immunzellen eine signifikante Korrelation mit einem verlängerten Gesamtüberleben zu verzeichnen. Sowohl in der Gesamtgruppe, als auch in der Subgruppe der Hormonrezeptor-positiven, human epidermal growth factor receptor 2-negativen Tumoren konnte für das Auftreten von CD8+ Immunzellen im Tumorstroma ein signifikanter Zusammenhang mit einem verlängerten Gesamtüberleben gezeigt werden. Innerhalb der Tumorzellverbände war ein dichtes CD8+ Infiltrat bei triple-negativen Tumoren ebenfalls mit einem verlängerten Gesamtüberleben assoziiert. Bei Patientinnen mit positivem Knochenmarksbefund für disseminierte Tumorzellen korrelierten CD4+ Zellen im Tumorstroma mit einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben und Rezidiv-freien Überleben. Des Weiteren ließ sich in dieser Gruppe mit disseminierten Tumorzellen eine signifikante Assoziation von Gesamtüberleben und intratumoralen, CD8+ Zellen nachweisen. Es konnte keine statistisch signifikante Assoziation zwischen der Infiltration von CD20-, CD45RO+ oder CD68+ Zellen und dem Gesamt- oder Rezidiv-freien Überleben gefunden werden. Insgesamt ist davon auszugehen, dass vor allem eine Infiltration mit T-Zellen (CD3+), insbesondere T-Helferzellen (CD4+) und zytotoxischen T-Zellen (CD8+), prognostische Bedeutung beim primären Mammakarzinom besitzt. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

Choroid Plexus Tumore (CPT) sind seltene Hirntumore, die insbesondere bei Kindern vorkommen. Zu den multimodalen Therapieregimen gehört auch die Strahlentherapie (Radiotherapie, RT). Die Rolle der RT auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei CPT, insbesondere bei den Choroid Plexus Karzinomen (CPC), war im Detail noch unklar. Unsere Untersuchungen konnten zeigen, dass die PFS- und OS-Raten für bestrahlte CPC-Patienten signifikant höher als für nicht-bestrahlte CPC-Patienten waren. Unsere Daten verdeutlichten daher, dass eine Kombination aus Chemotherapie und RT nach vorheriger Resektion des Tumors für CPC zu empfehlen ist. Die Bedeutung des Resektionsergebnisses haben unsere Daten nicht bestätigt, obwohl die Literatur deutliche Vorteile für eine vollständige Resektion beschreibt. Auch die Bedeutung der Metastasierung blieb unklar, aber unabhängig davon schien eine RT bei CPC die Überlebensraten zu verbessern. Hervorzuheben ist, dass insbesondere unvollständig resezierte und metastasierte Fälle von einer RT profitieren könnten. Eine eindeutige Bestätigung der RT-Vorgaben der CPT-SIOP-2000-Studie blieb durch unsere Daten aus, auch wenn sich eine Tendenz zur Empfehlung der Einhaltung der Protokolle ergab. Für einen weiteren bisher nicht endgültig geklärten Punkt, das Alter zum Zeitpunkt der Bestrahlung bei CPC, lieferte auch die vorliegende Untersuchung keine eindeutigen Hinweise. Unsere Untersuchungen zeigten aber, dass Bestrahlungen vor dem dritten Lebensjahr in der Tendenz mit schlechterem Outcome einhergingen. Interessanterweise ging in der vorliegenden Arbeit eine Bestrahlung bei atypischen Choroid Plexus Papillomen (aCPP) mit niedrigeren OS- und PFS-Raten einher. Abschließend bleibt festzuhalten, dass unsere Untersuchungen die Rolle der RT, insbesondere bei CPC, unterstreicht. Aus unserer Untersuchung ergaben sich wichtige Ansätze, wie in zukünftigen Studien und Registern Daten zur RT bei CPT zu dokumentieren und evaluieren sind, um die Therapieregime besser beurteilen und optimieren zu können. Aus strahlentherapeutischer Sicht sollten insbesondere mehr Daten zu der Dosierung der RT standardisiert dokumentiert und ausgewertet werden. Darüber hinaus sind Untersuchungen von Langzeitfolgen der Bestrahlung zwingend notwendig, um eine ausgewogene Balance zwischen Chancen und Risiken zu erreichen. Hier kann sich auch die Verbesserung der Strahlentherapietechniken zur Verminderung von Strahlenschäden als wichtiger Faktor erweisen. Weiterhin sollte die molekulare Untersuchung der Tumore an Bedeutung gewinnen. An dieser Stelle sei das Li-Fraumeni-Syndrom zu erwähnen, das beim Einsatz der RT zu berücksichtigen ist. Darüber hinaus könnten auf diese Weise molekulare Target-Therapien Einzug in die Therapieempfehlungen halten. Bis dahin stellt die individuelle Kombination aus Tumorresektion, Chemotherapie und (bei CPC) auch die RT die Standardmethode zur Tumorbehandlung der oft noch jungen Patienten dar. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

Der Myokardinfarkt stellt trotz großer Bemühungen in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen und der optimierten Therapiemöglichkeiten nach wie vor eine häufige Ursache von Morbidität und Mortalität in Deutschland dar. Zur Analyse neuer therapeutischen Optionen wird in der Präklinik häufig auf Tiermodelle zurückgegriffen. Dennoch hätte die Etablierung eines in vitro-Modells zur Erstuntersuchung therapeutischer Ideen beziehungsweise zur Analyse einzelner molekulare Prozesse unter Ausschaltung des Gesamtorganismus enormes Potential. Cardiosphere-derived cells (CDCs) wären besonders interessant, da sie aus den wichtigsten Zelltypen des Herzens bestehen. Die quantitative Auswertung der immunzytochemischen Untersuchung ergab eine suffiziente Annäherung an die Zellkomposition im adulten Herzen. Um den Ischämie- & Reperfusionsschaden (I/R) in vitro zu simulieren, sind die CDCs in einer Hypoxiekammer für eine bis acht Stunden einer Oxygen glucose deprivation (OGD) ausgesetzt worden. Dass die OGD in den CDCs zum Zelltod führt wurde mit einem Viabilitätsassay überprüft. Tatsächlich steigt mit zunehmender Dauer der OGD die Anzahl der gestorbenen Zellen an. Nach der einstündigen Reperfusion (RP) mit frischem glukosehaltigem Medium sterben entsprechend weniger Zellen, jedoch mehr als in der Kontrollgruppe, was für einen gewissen Reperfusionsschaden spricht. Um die Passgenauigkeit der CDCs als Zellkulturmodell abzuschätzen, wurde sie molekularbiologisch mit einer validierten in vivo Methode zur Untersuchung des I/R-Schadens, der Ligatur und Wiedereröffnung einer Koronararterie, verglichen. Obwohl es schwierig ist die Modelle exakt zu vergleichen finden sich zum einen für gewisse Zeitpunkte des in vitro-Modells übereinstimmende Regulationen mit der in vivo-Untersuchung (z.B. Connective tissue growth factor, Prolyl Hydroxylase 3), zum anderen jedoch auch divergierende Ergebnisse (z.B. Vascular endothelial growth factor). Des Weiteren wurde der potenziell protektive Effekt von Prolylhydroxylase-Inhibitoren anhand von Dimethyloxaloylglycin (DMOG), einem Stabilisator des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF), untersucht. Da HIF selbst einen positiven Einfluss auf die Prognose nach dem Myokardinfarkt hat, liegt eine Untersuchung potenzieller pharmakologischer Modulationen nahe. Bisher durchgeführte Studien sind jedoch meist auf Grund des Zeitpunkts ihrer Intervention nicht nah genug am klinischen Alltag. Daher wurde DMOG in dieser Arbeit als Adjuvans zur RP hinzugegeben. Vielversprechend ist das Ergebnis des Viabilitätsassays, denn es zeigt nach RP mit DMOG im Vergleich zur RP ohne DMOG ein geringeres Signal, was für weniger Zelltod spricht. In Zukunft wäre es sicherlich von Interesse die zu Grunde liegenden Mechanismen für diesen Unterschied in vitro und in vivo zu studieren. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Diese Arbeit evaluiert mit der Optischen Kohärenztomografie Angiografie (OCT-A) die vaskulären Veränderungen in der Makula bei hereditären Netzhautdystrophien. Hereditäre Netzhautdystrophien sind mit einer geschätzten Gesamthäufigkeit von etwa 1:1378 im Vergleich zu anderen Augenerkrankungen relativ selten, stellen in der Altersgruppe von 21 bis 60 Jahren jedoch den häufigsten Grund für hochgradige Sehbeeinträchtigung oder Blindheit dar. Primäre strukturelle Veränderungen betreffen die Photorezeptoren der Netzhaut und das retinale Pigmentepithel. Sekundäre Veränderungen an den Gefäßsystemen der Netzhaut und der Aderhaut bei hereditären Netzhautdystrophien sind bekannt, ließen sich aber mit der bisherigen Methoden der Fluorescein-Angiografie nicht differenziert untersuchen. Die OCT-A bietet erstmals die Möglichkeit, die verschiedenen Schichten der retinalen und choroidalen Gefäßsysteme separiert darzustellen und zu analysieren. Zwar gibt es derzeit nur eine zugelassene Gen-Therapie zur spezifischen Behandlung einer Netzhautdystrophie, jedoch ist die Kenntnis der vaskulären Veränderungen sowohl in Bezug auf die Differentialdiagnose als auch für die mögliche Auswirkung der vaskulären Veränderungen auf potentielle zukünftige Therapien relevant. Die pathologischen Veränderungen dieser Gefäße werden differenziert für verschiedene Netzhautdystrophien in dieser Dissertation analysiert. Hierfür wurden die klinischen Daten von insgesamt 71 Patienten mit hereditären Netzhautdystrophie ausgewertet, bei denen zwischen Juni 2016 und Juni 2018 eine OCT-A durchgeführt wurde. Diese wurden differenziert in die Gruppen Makuladystrophie, Retinitis pigmentosa ohne oder mit Makulaödem. Als Kontrollpopulation wurden 41 freiwillige Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des AugenZentrum Siegburg untersucht, die keine nachweisbaren strukturellen Erkrankungen der Augen aufwiesen. Es zeigte sich, dass die OCT-A Veränderungen der Gefäße sowohl in Netzhautregionen, die primär von der Netzhautdystrophie betroffen sind, als auch außerhalb davon darstellen kann. Daher ist die OCT-A ein wertvolles Instrument zur Untersuchung von vaskulären Veränderungen der Netzhaut und Aderhaut bei Patienten mit hereditären Netzhautdystrophien. English Version This thesis evaluates vascular changes in the macula in hereditary retinal dystrophies using optical coherence tomography angiography (OCT-A). Hereditary retinal dystrophies are relatively rare compared with other eye diseases, with an estimated overall incidence of approximately 1:1378, but represent the most common cause of high-grade visual impairment or blindness in the age group of 21 to 60 years. Primary structural changes involve the retinal photoreceptors and retinal pigment epithelium. Secondary changes in the retinal and choroidal vasculature in hereditary retinal dystrophies are known, but could not be investigated in a differentiated manner with previous methods of fluorescein angiography. OCT-A offers for the first time the possibility to separately visualize and analyze the different layers of the retinal and choroidal vasculature. Although there is currently only one approved gene therapy for the specific treatment of retinal dystrophy, knowledge of the vascular changes is relevant both in terms of differential diagnosis and for the potential impact of the vascular changes on potential future therapies. The pathological changes of these vessels are differentially analyzed for different retinal dystrophies in this dissertation. For this purpose, clinical data of a total of 71 patients with hereditary retinal dystrophy who underwent OCT-A between June 2016 and June 2018 were analyzed. These were differentiated into macular dystrophy, retinitis pigmentosa without or with macular edema groups. As a control population, 41 volunteers of the AugenZentrum Siegburg were examined who had no detectable structural diseases of the eyes. OCT-A was shown to visualize vascular changes both in retinal regions primarily affected by retinal dystrophy and outside of them. Therefore, OCT-A is a valuable tool for studying vascular changes in the retina and choroid in patients with hereditary retinal dystrophies., The aim of the present study was the retrospective and descriptive analysis of optical coherence tomography angiography (OCT-A) as a diagnostic examination method in hereditary retinal dystrophies. Here, we focused on the extent to which changes in capillary structure and density can be visualized. The patient population of 50 patients, divided into three cohorts, which were finally included in the data analysis, all had a diagnostically confirmed hereditary retinal dystrophy and were examined by OCT-A between June 2016 and June 2018. As a control, a group of 41 subjects without relevant ocular disease were examined using the same methods. The main focus was on the foveal avascular zone (FAZ), retinal thickness, and percent tissue perfusion (P%; vessel density, VD) and mean and median perfusion intensity. Of the patient population, 21 were assigned to the macular dystrophy group, 21 to the retinitis pigmentosa group without edema (RPo group), and 8 to the retinitis pigmentosa group with edema (RPm group). In the statistical analysis, only the RPo group showed a significant decrease in the vertical measurement of the superficial vascular complex (SVC) with respect to FAZ. The RPm group showed significant changes in both SVC and intermediate capillary plexus (ICP). In terms of retinal thickness, the RPo group showed significantly thinner retina in the temporal retinal area. The RPm group showed significant thickening in the nasal and central retinal areas. VD was shown to be significantly reduced in all patient groups, except for the ICP of the macular dystrophy group and the SVC of the RPm group. In conclusion, the results of this work show that in such a heterogeneous field of rare retinal degenerations, systematic analysis is difficult. Nevertheless, especially with regard to retinal perfusion analysis, OCT-A is shown to be a very helpful modern diagnostic technique that also reveals changes in retinal layers that are not primarily involved in the disease process. However, in order to be able to draw clear conclusions and recommendations from this, a standardization of the measurement parameters as well as the examination of larger patient groups in different disease stages is required, which is, however, limited in patients with rare retinal dystrophies due to the disease frequency.

Die Bedeutung von Kiel 67 (Ki-67) als prädiktiver Marker für das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) im Rahmen der neoadjuvanten Chemotherapie des Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2)-neu- positiven Mammakarzinoms in Kombination mit dualer Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab. Einführung: Kiel 67 (Ki-67) ist als prognostischer und prädiktiver Biomarker bei Brustkrebs im Frühstadium etabliert. Obwohl die prognostischen und insbesondere die prädiktiven Werte bei Hormonrezeptor (HR)-positiven human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- negativen Patienten am relevantesten sind, wurden sie auch in dreifach negativen und human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positiven Fällen nachgewiesen. Es liegen nur begrenzte Daten zu Kiel 67 (Ki-67) als Prädiktor für eine pathologische Komplettremession (pCR) bei human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positiven Patienten vor, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab behandelt wurden. Methoden: Wir identifizierten in unserer Datenbank Patientinnen, die nach Zulassung von Pertuzumab in Deutschland eine neoadjuvante Therapie des human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positiven Mammakarzinoms erhielten. Patienten, die nur Trastuzumab erhielten, Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden, und Patienten mit fehlenden Daten wurden ausgeschlossen, sodass nur Patienten übrig blieben, die eine neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab erhalten hatten. Der Zusammenhang zwischen Kiel 67 (Ki-67) und eine pathologische Komplettremession (pCR) (definiert als ypT0 und ypN0 oder ypTis und ypN0) wurde durch univariate logistische Regression berechnet. Abschluss: In der hier vorgestellten Analyse wurde die Assoziation des prätherapeutischen Kiel 67 (Ki-67) mit dem Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) an einer Gruppe von 33 Patientinnen mit human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-neupositivem frühem Mammakarzinom untersucht, die alle eine neoadjuvante Chemotherapie kombiniert mit einer dualen Antikörpertherapie mit Trastuzumab und Pertuzumab erhalten hatten. Der retrospektive Charakter, die kleine Patientenzahl und das einarmige Design sind eindeutige Limitationen der Untersuchung. Das Ziel einer Hypothesengenerierung konnte erreicht werden. Kiel 67 (Ki-67) war mit dem Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) signifikant assoziiert; in der multivariaten Analyse und in den Subgruppenanalysen zeigte sich ein starker Trend. Auch wenn dies als Hypothese noch keine klinische Relevanz hat, rechtfertigt es definitiv die Planung prospektiver Studien zur Reproduktion der Ergebnisse und zur Untersuchung der Bedeutung von Kiel 67 (Ki-67) als prädiktiven Parameter für das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit einer dualen Blockade bei einem human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-neu-positiven frühen Mammakarzinom., The importance of Kiel 67 (Ki-67) as a predictive marker for achieving a pathologic complete response (pCR) regarding neoadjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-neu-positive breast cancer in combination with dual blockade with trastuzumab and pertuzumab. Introduction: Kiel 67 (Ki-67) is well established as a prognostic and predictive biomarker in early breast cancer. Although the prognostic and especially the predictive values are most relevant in hormone receptor (HR) positive human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- negative patients, they have also been demonstrated in triple negative and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- positive cases. However, there are limited data regarding Kiel 67 (Ki-67) as a predictor of pathologic complete response (pCR) in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- positive patients treated with neoadjuvant chemotherapy in combination with trastuzumab and pertuzumab. Methods: We identified patients in our database who received neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- positive breast cancer after approval of pertuzumab in Germany. Patients who received only trastuzumab, patients treated in clinical studies and patients with missing data were excluded, leaving only those patients who had received neoadjuvant chemotherapy in combination with trastuzumab and pertuzumab. The association between Kiel 67 (Ki-67) and pathologic complete response (pCR) (defined as ypT0 and ypN0 or ypTis and ypN0) was calculated by univariate logistic regression. Conclusion: In the analysis presented here, we examined a group of 33 patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- neopositive early breast cancer the association of pretherapeutic Kiel 67 (Ki-67) with achieving a pathological complete remission (pCR). All of whom had received neoadjuvant chemotherapy combined with dual antibody therapy with trastuzumab and pertuzumab. The retrospective character, the small number of patients and the one-armed design are clear limitations of the investigation. The goal of generating hypotheses was achieved. Kiel 67 (Ki-67) was significantly associated with achieving a pathological complete remission (pCR); there was a strong trend in the multivariate analysis and in the subgroup analyzes. Even if this has no clinical relevance as a hypothesis, it justifies the planning of prospective studies to reproduce the results and to investigate the importance of Kiel 67 (Ki-67) as a predictive parameter for the response to neoadjuvant chemotherapy in combination with a dual blockade in one human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-neu-positive early breast cancer.

Die Sepsis ist eine komplexe Erkrankung in Reaktion des Wirtskörpers auf eindringende Pathogene, bestehend aus mehreren, zum Teil gegenläufigen Komponenten von Hyper- und Hypoinflammation. Erkenntnisse zum genauen Ablauf der Sepsispathologie basieren oft auf tierexperimentellen oder in vitro Modellen, was die Translation vielversprechender Sepsistherapien erschwert. Das in dieser Studie etablierte Experimentalsystem basierend auf Vollblut von Sepsispatienten entnommen während der ersten 24 Stunden nach Diagnosestellung ermöglichte die Modellierung wesentlicher Aspekte der menschlichen Sepsis und präklinische Testung verschiedener Therapieansätze in einem patientennahen Modell. Die Hauptergebnisse sind: 1. Vollblut von Sepsispatienten setzt die in corpore begonnene Immunreaktion unter physiologischen Bedingungen (37°C, wasserdampfgesättigte Atmosphäre, 5% CO2) ex vivo für circa einen Tag fort. Dies wird durch Mikroben oder zumindest deren Produkte (Pathogenassoziierte molekulare Muster; PAMPs) sowie körpereigene Immunstimulanzien (Gefahrassoziierte molekulare Muster) unterhalten und bedarf keiner extrinsischen Stimulation. 2. Durch eine kombinierte Inhibition von Toll-like Rezeptor (TLR) 2, -4, sowie endosomaler TLR wird diese fortlaufende Immunreaktion blockiert. Die verwendeten Substanzen sind für die Anwendung im Menschen etabliert. 3. Die Reaktion des Vollbluts von Sepsispatienten auf extrinsische PAMPs ist im Vergleich zum Vollblut gesunder Probanden deutlich reduziert. Dies repräsentiert das Vorliegen einer frühzeitigen Hypoinflammation innerhalb der ersten 24 Stunden nach Diagnosestellung der Sepsis. 4. Eine Gabe von Immuncheckpoint-Inhibitoren in Vollblutkultur von Sepsispatienten verstärkt die autonome Immunaktivität von 32% der untersuchten Patientenproben., In sepsis a dysregulated immune reaction consisting of both hyper- and hypoinflammation towards invading pathogens or products thereof damages the host. Current knowledge on pathophysiology, course, and timing is mainly based on animal and in vitro experiments complicating translation of promising findings towards a clinical setting. The experimental system established in this study, which is based on patient blood drawn within 24 hours of first sepsis diagnosis, allowed to model core aspects of sepsis and to preclinically test potential therapies while staying close to the clinic. Main results are: 1. Patients‘ whole blood continues the immune reaction started in corpore for about one day when incubated ex vivo under physiological conditions (37°C, 100% humidity, 5% CO2). This immune activity is maintained by continued contact to microbes, products thereof (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) and to host immune stimulants (danger associated molecular patterns, DAMPs); no extrinsic immune stimulation is necessary. 2. This continued immune reaction is inhibited by a combined blockade of Toll-like receptor (TLR) 2, 4 and endosomal TLRs. The blocking substances used in this study are established for use in humans. 3. The immune reaction of sepsis patients‘ whole blood towards extrinsic PAMPs is markedly reduced in comparison to whole blood samples from healthy volunteers. This represents an early septic hypoinflammation present within 24 hours of first sepsis diagnosis. 4. Blockade of immune checkpoints increased the autonomous immune activity of 32% of the analyzed sepsis patients’ samples.

Die Lungentransplantation stellt nach der Ausschöpfung aller konservativen Therapieoptionen für eine Reihe von Lungenerkrankungen die letzte Möglichkeit zur Therapie dar. Trotz zunehmender Verbesserung der Überlebensraten nach Lungentransplantation ist verglichen zu anderen Transplantationen die Komplikationsrate nach Lungentransplantation deutlich höher. Die Computertomographie(CT)-Diagnostik des Thorax gehört zu den Standarduntersuchungen bei lungentransplantierten Patienten zur Abklärung respiratorischer Symptome. Es sollte geklärt werden, wie sinnvoll eine CT-Untersuchung bei diesen Symptomen ist und ob eine Differenzierung zwischen Abstoßungsreaktion und Infekt bildmorphologisch möglich ist. Dazu wurden klinische Daten von lungentransplantierten Patienten, die nach Aufnahme wegen transplantationsassoziierten Symptomen eine CT-Thorax-Bildgebung erhielten, mit ausgewählten pathologischen CT-morphologischen Daten verglichen. Es wurde bei 124 Patienten im Zeitraum von 61 Monaten eine bildgebende Thorax-Diagnostik mit 316 CT-Untersuchungen durchgeführt. Zum Zeitpunkt der CT-Diagnostik hatten 198 untersuchte Patienten (60 %) einen FEV1(Forciertes expiratorisches Volumen in 1 Sekunde)-Abfall, 94 (30 %) hatten hier keine Einschränkung. Für den Vergleich von FEV1-Abfall und der Detektion einer Pathologie in der CT-Untersuchung ergab sich eine Sensitivität von 80 % bei einer 95%igen Spezifität, eine LR (Likelihood Ratio)+ von 14,96, sowie ein LR- von 0,22. Das spricht für eine hohe diagnostische Evidenz. Im Vergleich ausgewählter bildmorphologischer Parameter in den CT-Untersuchungen mit dazu passenden klinischen Befunden kann weder eine überzeugende Sensitivität, Spezifität, PPV (positive predictive value) oder NPV (negative predictive value), noch eine diagnostische Evidenz gezeigt werden. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass der pathologische CT-Befund bei 16 von 20 betrachteten klinischen Merkmalen eine mindestens hohe diagnostische Evidenz (LR+ 2-5, LR- 0,2-0,5) zeigt und somit die Dünnschicht-CT unverändert einen großen Stellenwert in der Diagnostik von akuten Dyspnoe-Situationen bei Patienten nach Lungentransplantation hat. Die Frage nach einer spezifischen Differenzierung zwischen infektiösem Geschehen und Immunreaktion auf das Transplantat, kann aber anhand der vorliegenden Daten durch die CT-Untersuchung nicht beantwortet werden. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

1. Zusammenfassend konnte in der prospektiven Studie anhand von insgesamt 47 Probanden demonstriert werden, dass die Nieren mit einer hohen räumlichen und zeitlichen Auflösung unter Verwendung der Kombination aus compressed sensing (CS), Golden-Angle- Radial- Sparse Parallel – Volumen Interpolated Breath- Hold Examination (GRASP-VIBE) und Paralleler Bildgebung untersucht werden können. Im Hinblick auf die Nierenläsionen gab es keinen signifikanten Unterschied in der Detektion bei der GRASP-VIBE und in der Breath Hold - Volumen Interpolated Breath-Hold Examination (BH-VIBE). 2. Herausgestellt hat sich, dass die Bildqualität in der GRASP-VIBE in den frühen dynamischen Phasen insgesamt schlechter ist als die BH-VIBE, was nicht für die späteren Phasen der Dynamik zutrifft. Die Auswertung der Atemartefakte zeigt, dass die nativen Phasen der GRASP-VIBE doppelt so häufig unzureichend diagnostisches Material liefern wie die BH-VIBE. In der restlichen Dynamik kommt es aber bei der GRASP-VIBE zu weniger Atemartefakten als bei der BH-VIBE. 3. Bezüglich der Streakartefakte in der GRASP-VIBE Sequenz korrelierten die Ergebnisse dieser Arbeit mit Arbeiten anderer Forschungsgruppen wie Chandarana et al. Die Streakartefakte sind in den frühen dynamischen Phasen ausgeprägter als in den späteren Phasen. 4. In einer Einzelfallstudie wurde die Abhängigkeit des Auftretens von Streakartefakten in Abhängigkeit von der Armposition untersucht. Dabei stellte sich heraus, dass Streakartefakte in jeder untersuchten Armposition in den nativen und spätvenösen Sequenzen abgrenzbar waren, jedoch nicht in der Summationsaufnahme. Zusätzlich sind unerklärliche und bisher in der Literatur nicht beschriebene hyperintense und hypointense Artefaktareale in einzelnen Lebersegmenten auftreten. Zur Klärung dieser Problematik und der Problematik der Streakartefakte sind noch weitere Studien notwendig. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

Eine Verabschiedung von Verstorbenen ist für viele Hinterbliebene die Voraussetzung für eine gesunde Trauerverarbeitung. Es gibt keine empirischen Untersuchungen bezüglich Abschiedsräumen in deutschen Kliniken. Diese Arbeit analysiert die Ergebnisse eines selbst entwickelten Fragebogens bezüglich Aufbau, Ausstattung, Verantwortlichkeit und geleistete Betreuung in 2016. Bei einer Rücklaufquote von 23,5% bei 1281 angeschriebene Krankenhäuser ging hervor, dass 230 Krankenhäuser (76,4%) über einen Abschiedsraum verfügen. Bezogen auf die Trägerschaft besaßen 78,4% der von uns befragten öffentlichen und 80,5% der freigemeinnützigen Häuser, aber nur 57,1% der privat betriebenen Kliniken einen Abschiedsraum. Die Verantwortlichkeit ist bei 75,2% der Abschiedsräume geregelt und obliegt meist dem Pflegepersonal (59,0%) und/oder den Seelsorgern des Krankenhauses (54,3%). Die Betreuung der Angehörigen erfolgt meist durch die Krankenhausseelsorger (82,6%) oder das Pflegepersonal (78,3%).

Hintergrund: VLBW-Fr��hgeborene werden aufgrund der negativen Auswirkungen einer Hypothermie direkt postnatal im Inkubator versorgt. Es liegen keine Daten vor, welches das g��nstigste Gewicht ist, bei dem man die Kinder aus dem Inkubator in ein W��rmebett legen kann. Methodik: Prospektive Studie von 42 VLBW-Fr��hgeborenen im Zeitraum von November 2011 bis September 2014. Verlegung vom Inkubator in ein W��rmebett (initiale Temperatureinstellung 37��C) bei einem aktuellen Gewicht zwischen 1490 g und 1650 g. In der Studiengruppe waren 8 Kinder mit noch vorhandener Atemunterst��tzung (davon 2 mit O2-Bedarf). Ausschlusskriterien waren invasive Beatmung oder O2-Bedarf > 25%. F��r 72h nach der Umbettung wurden Vitalzeichen und die K��rpertemperatur ��ber zwei Temperatursonden (Sternum, Axilla) und rektal erfasst, sowie das Trinkverhalten vor und nach der Umbettung und die Gewichtsentwicklung analysiert. Die Gesamtliegedauer, der Zeitpunkt bis zur voll oralen Ern��hrung ohne Magensonde und der Zeitpunkt, ab dem die Kinder keinen zus��tzlichen W��rmebedarf mehr ben��tigten, wurden mit einer historischen Gruppe von 42 VLBW-Fr��hgeborenen aus den Jahren 2011/2012 verglichen. Diese Kinder wurden bei einem h��heren mittleren Gewicht in ein W��rmebett umgebettet. Die Gruppen unterschieden sich nicht signifikant bez��glich Geburtsgewicht und Gestationsalter. Ergebnisse: Ein Kind zeigte eine Hypothermie (< 36,5��C rektal), sodass das W��rmebett auf 38��C erh��ht wurde. Es erfolgte kein Transfer zur��ck in den Inkubator. Gewichtsentwicklung 48 Stunden vor zu 48 Stunden nach Umbettung so zeigt sich keine signifikante ��nderung der t��glichen Zunahme des K��rpergewichts durch die Umbettung. Bei einem Kind kam es zur Gewichtsabnahme, bei vier Kindern stagnierte das Gewicht. In der hist. Vergleichsgruppe kam es nur in einem Fall zur Gewichtsabnahme bei jedoch insgesamt nicht signifikant besserer Gewichtszunahme. Auch in der weiteren Gewichtsentwicklung, das hei��t zum Zeitpunkt 36 + 0 Schwangerschaftswochen, zur Entlassung und am errechneten Termin ��ndert sich die Gewichtsentwicklung im Vergleich zur hist. Vergleichsgruppe nicht. Keine signifikante H��ufung von Apnoen, Bradykardien und Sauerstoffs��ttigungsabf��llen w��hrend der Testphase. Der Zeitpunkt des Absetzens der Coffeingabe ��nderte sich nicht signifikant. Das K��rpergewicht und die korrigierte Schwangerschaftswoche bei Umbettung in ein normales Bett sind in der RADI-Gruppe signifikant niedriger. Es zeigt sich eine signifikante Zunahme der selbstst��ndigen Trinkmenge am Tag nach der Umbettung bei insgesamt gleicher Gesamtzeit bis zur Sondenentw��hnung. Die korrigierte Schwangerschaftswoche bei Entlassung und die Dauer des station��ren Aufenthaltes ��nderten sich nicht. In der BGA am Tag nach Umbettung zeigten sich keine Hypoglyk��mien oder Azidosen. Elternfragebogen: Beide Elternteile machten sich Sorgen um die neue Schlafumgebung ihres Kindes. Ein Inkubator gibt das Gef��hl einer sicheren Umgebung, sodass es leicht nachvollziehbar ist, dass die Eltern zumindest vor der Verlegung das Gef��hl hatten, dass ihr Kind dort besser aufgehoben sei. Sicher in der Versorgung f��hlen sich die Eltern, als das Kind im W��rmebett lag. An dieser Stelle ist zu erw��hnen, dass der Teil der Betreuung ihres Kindes, an dem die Eltern aktiv mitwirken k��nnen, sicherlich die Versorgung des Kindes wie z.B. Wickeln ist. Hierbei werden die Eltern m��glichst fr��hzeitig angeleitet. An dieser Stelle eine starke Unsicherheit zu ��u��ern, w��rde zum einen nicht f��r die Anleitung sprechen, zum anderen die Eltern auch sehr aus ihrer Position als kompetente Verantwortliche f��r das Kind dr��ngen. Ganz klar ��u��ern sich die Elternteile dazu, dass sich die Beziehung zu ihrem Kind verbessert hat, seitdem es im W��rmebett liegt. Dies ist ein sehr subjektives Empfinden, welches sich sicherlich auf eine Summe an Einflussfaktoren, wie z.B. geringere Barriere, ges��nderes Kind, oft Verlegung von Intensivstation auf Normalstation ���der erste Schritt nach Hause���, zur��ckf��hren l��sst. Auch wenn die R��cklaufquote zu klein ist, um von signifikanten Ver��nderungen zu sprechen, zeigt es aber eine Tendenz des Empfindens. Schlussfolgerung: Ein Verlegen von Fr��hgeboren mit einem Geburtsgewicht von unter 1500g vom Inkubator in ein W��rmebett bei einem aktuellen Gewicht von 1500g bis 1650g ist sicher und hat keine negativen Folgen f��r das jeweilige Kind.

Hintergrund Deutschland hat sich im Konsens verpflichtet, bis zum Jahre 2038 aus der Kohleverstromung auszusteigen. Dies zieht einen regionalen und sektoralen Strukturwandel in mehreren Bundesländern nach sich. Für eine "sozialverträgliche" Ausgestaltung dieses Strukturwandels stellt die Bundesregierung einen Fonds mit rund 40 Milliarden (Mrd.) Euro (€) zur Verfügung. Problematik Brandenburg stehen Mittel in Höhe von ca. zehn Mrd. € zur Verfügung, mit deren Hilfe der Wirtschafts- und Sozialraum Lausitz stabilisiert und weiterentwickelt werden soll. In der Lausitz leben ca. 1,15 Millionen (Mill.) Menschen. Mit diesen zweckgebundenen Investitionen sollen u.a. durch einen Ausbau von Universitäten und außeruniversitären Forschungseinrichtungen und, damit einhergehend, durch Neuansiedlungen von Unternehmen und Menschen neue Zukunftsperspektiven für die Region nach dem Ende des Bergbaus geschaffen werden. Methodik Mit Hilfe eines adaptierten Social Return on Investment-Ansatzes (SRoI, Input-Output-Modell) soll die Frage beantwortet werden, welcher gesellschaftliche Nutzen durch diese Investments erzielt werden könnte und tatsächlich wird. Dabei ist SRoI eine Erweiterung des ursprünglich wirtschaftswissenschaftlichen Returns on Investment-Konzeptes (RoI) und ermittelt den Nutzen sozialen Handelns. Die Begriffe gesellschaftlicher Nutzen (oder soziale Rendite) sind in einem genuin sozialwissenschaftlichen Diskurs definiert, der aufgegriffen wird, um ein möglichst breites gemeinsames Verständnis herzustellen, das sich auf Themen, Handlungsziele und die Wege dorthin bezieht. Erwartete Ergebnisse Es soll eine Entscheidungsgrundlage entwickelt werden, wie die Regionalentwicklung angesichts des begonnenen, tiefgreifenden Strukturwandels gestaltet werden könnte und welche Investitionsmaßnahmen hierzu sinnvoll und nachhaltig sind. Eine Studie der Universität St. Gallen aus dem Jahr 2019 beschreibt sieben Wirkungsdimensionen, die einen langfristigen Einfluss auf die Ansiedlung einer Hochschule, von neuen Fakultäten, neuen Forschungseinrichtungen etc. für die regionale Wirtschaft haben. Hierzu zählen z.B. monetäre Effekte der Hochschule selbst, die Schaffung neuer Arbeitsplätze, Kooperationen mit der regionalen Wirtschaft, eine Stärkung der Region als Wissenschaftsnetz etc. Dieser regionale Impact bezieht sich dabei in erster Linie auf den tertiären Sektor (Scherer und Zumbusch 2021). Das Vorhaben zur Etablierung einer staatlich getragenen Medizinischen Fakultät in Cottbus wird als Referenzobjekt für das gesundheits- und wissenschaftspolitische Investment herangezogen und dessen Sozialrendite ermittelt. Die zu erwartenden ökonomischen, demografischen und sozialen Auswirkungen werden diskutiert und im weiteren zeitlichen Verlauf evaluiert. Darauf aufbauend werden verschiedene Szenarios prognostiziert: Je nachdem, in welche Bereiche Investments geleitet werden, können Trends für verschiedene Stellgrößen wie Bevölkerungsentwicklung, Alterspyramide, Qualifizierung und Beschäftigungsgrad abgeleitet und dadurch verschiedene Szenarios bis 2038 entworfen werden: Szenarios für die Lausitz, die sich unterscheiden im Hinblick auf zunehmende, stagnierende oder ab nehmende regionale Attraktivität, eine veränderte soziale Mobilität und unterschiedliche politische Präferenzen.

Ziel dieser Studie ist es, die Propriozeption anhand eines kleineren und eines gr����eren Gelenks bei Parkinsonerkrankten mit und ohne chronische Schmerzen zu untersuchen. Weiter wurde untersucht, ob m��gliche Defizite des autonomen vegetativen Systems die Propriozeption beeinflussen oder ob es einen Zusammenhang zum Vorhandensein chronischer Schmerzen gibt. Die Erkl��rungsmodelle f��r St��rungen der Propriozeptionsf��higkeit sowie f��r chronische Schmerzen werden in der Literatur kontrovers diskutiert. In der Mehrzahl der Studien wird beim Morbus Parkinson (MP) von einer zentralen Genese, sowohl f��r die beeintr��chtigte Propriozeption als auch f��r den Parkinsonschmerz, ausgegangen. Die Annahme einer zentralen Verarbeitungsst��rung macht gleicherma��en die St��rungen der Eigenwahrnehmung, des Schmerzempfinden und des autonomen Nervensystems verst��ndlich. Untersucht wurde die Propriozeption im Bereich des Zeigefingergrundgelenkes und des Ellbogengelenks auf der dominanten K��rperseite bei aktiver Einstellung der Gelenke bei 30��, 45�� und 90��-Winkel an 33 Patienten (Pat.) ohne Schmerzen und 19 Pat. mit chronischen Schmerzen. Die Untersuchungen des autonomen Nervensystems erfolgte ��ber 5 Test mittels Heart Rate Variability (normale Atmung, vertiefte Atmung, Vasalva Druckversuch, Orthostase) und Sympathische Hautantwort (SHA.) ��ber Frageb��gen wurden die Schmerzen einschlie��lich Schmerzdauer,-charakter und -medikation sowie die emotionale Stimmung erfasst. Die Ergebnisse in der vorliegenden Studie weisen Beeintr��chtigungen der propriozeptiven Wahrnehmung in den beiden untersuchten Gelenken nach. Die Abweichungen von den verschiedenen Winkelstellungen zeigen eine Abh��ngigkeit von der Gr����e des Gelenks. Im Bereich des Ellbogengelenks sind die Differenzen zur geforderten Position signifikant gr����er als im Zeigefingergrundgelenk., d. h. die Diskriminationsf��higkeit ist im kleinen Gelenken besser erhalten. Der chronische Schmerz korreliert positiv mit der Schwere der Parkinson-Erkrankung und f��hrt vermehrt zu depressiven St��rungen. Die Eigenwahrnehmung wird durch den chronischen Schmerz nicht beeinflusst. Die orthostastische Hypotonie korrelierte nicht zur Schmerzsymptomatik oder zur Dauer der bestehenden Erkrankung. Bei ungef��hr 1/3 der Pat. mit fortgeschrittenem MP wichen die Ergebnisse der SHA von der Norm ab. Eine positive Korrelation lie�� sich zwischen chronischen Schmerzen und der Schwere der Erkrankung nachweisen. Mit fortschreitender MP-Erkrankung waren die Ergebnisse der SHA auff��llig ver��ndert., The aim of the study is the investigation of the proprioception in Parkinson��s diseased patients on the basis of a smaller and a larger joint with and without chronic pain. Furthermore, it was reseachred whether possible deficits of the autonomic vegetative system influence the proprioception or whether there is a connection to the presence of chronic pain. The explanatory models of disorders of the proprioception and chronic pain are controversially discussed in the medical literature. In the majority of studies, Parkinson's disease (MP) is assumed to be a central genesis, for both impaired proprioception and for Parkinson's pain. The proprioception in the area of the metacarpophalangeal joint of the index finger and the elbow joint was examined with an active setting of the joints at 30 ��, 45 �� and 90 �� angles in 33 patients without pain and 19 patients with chronic pain. The investigations of the autonomic nervous system were accomplished through 5 tests using Heart Rate Variability (normal breathing, deep breathing, Vasalva pressure test, orthostasis) and the sympathetic skin response (SHA). Questionaries were used to document the pain, including the pain duration, character and medication along with the emotional mood. The results of this study show impairments of the proprioceptive perception in the two examined joints. Deviations from the various angulation demonstrate a dependency on the size of the joint. In the area of the elbow joint, the differences to the required position present significantly greater as compared to the metacarpophalangeal joint of the index finger. Chronic pain correlates positively with the severity of Parkinson's disease and increasingly leads to depressive disorders. Self-perception is not influenced by the chronic pain. The orthostatic hypotension did not correlate with the pain symptoms or the duration of the existing disease. In about 1/3 of the patients with advanced MP, the results of the SHA deviated from the norm. A positive correlation was found between chronic pain and the severity of the disease. As MP disease progressed, the results of SHA were noticeable altered.

Randomized clinical trials (RCTs) are the gold standard for evaluating efficacy and safety of medicinal products, particularly for obtaining marketing authorization. The evidence from RCTs has high internal validity due to randomization and, most often, blinding. However, their external validity is limited, as they collect data form a homogeneous study population, in an experimental setting for a relative short time. Therefore, there is an increasing recognition that real world evidence (RWE) needs to complement RCTs. Large RCTs are challenging mainly due to high cost and difficulties in patient recruitment, thus RWE is mostly generated from observational studies, which are non-interventional (NIS). NISs have considerable external validity as they collect data from large number of participants from normal treatment settings and are useful to collect real life information on drug safety. Nevertheless, absence of randomization and control group limit their internal validity and there are concerns about data quality and hidden biases. In this dissertation, we studied the value of NIS to determine factors associated with the initial dosing and up-titration of propiverine and study how dosing relative to other factors affects treatment outcome on overactive bladder (OAB) symptoms. Data from 2 prospective NIS of 1335 and 745 OAB patients, respectively, receiving propiverine, were analyzed post-hoc, using multivariate analysis. Furthermore, as an example of a NIS with retrospective data collection, we evaluated the potentials of routinely collected inpatient data as a complementary source for existing drug surveillance systems. We sampled 2326 cases using a standardized procedure and evaluated them regarding drug relation and preventability of event. Lastly, this thesis covers two common basic statistical reporting issues, as an implication for analysis and reporting. This work showed the potential of NIS to complement the evidence from RCT to improve the effectiveness of the treatment by providing guidance for choosing the correct dose. Moreover, we found out that routinely collected inpatient data in the context of a NIS study design could be used as markers for non-preventable adverse drug effects and medication errors, thus providing a meaningful complement to existing drug surveillance system. Finally, we highlighted the importance of a proper statistical analysis and reporting in the interpretation and reporting of the study finding in evidence-based medicine. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

Diese Dissertation untersucht die Wirksamkeit der systemischen (SC) und der intraarteriellen (IAC) Chemotherapie als Therapien des Retinoblastoms (RB) und mehrere klinische Einflussfaktoren, die die Wirksamkeit jener Therapien beeinflussen. Die Wirksamkeit wurde anhand des Zwei-Jahres-Ereignisfreien-Augenüberlebens (EFES) und des Zwei-Jahres-Gesamtaugenüberlebens (OES) analysiert. Die Analysen beruhen auf Daten des RB-Registers. Das Tumorstadium (gemessen anhand der ICRB-Gruppe, International Classification of Retinoblastoma) zeigte einen statistisch auffälligen Einfluss auf das EFES und das OES in der Gesamtkohorte und in der SC-Gruppe. In der IAC-Gruppe war ein nicht statistisch auffälliger Trend in die gleiche Richtung sichtbar. Beim Vergleich der Zusammensetzung der beiden Therapiegruppen wurden deutliche Unterschiede sichtbar, die den direkten Vergleich des EFES und des OES beider Gruppen verzerren. Die Kinder in der SC-Gruppe waren bei Diagnose jünger, eher bilateral erkrankt, wurden länger behandelt und zeigten niedrigere ICRB-Gruppen. Das EFES der SC und der IAC war für ICRB-A/B/C-Augen nach beiden Therapien ähnlich, während das EFES bei den ICRB-D/E-Augen tendenziell in der IAC- höher als in der SC-Gruppe war. Beim Vergleich der Zweitlinientherapien wurden ebenfalls markante Unterschiede deutlich. Nur nach SC wurden Wechsel auf augenerhaltende Therapien durchgeführt, während nach IAC alle Augen bei Versagen der Erstlinientherapie enukleiert wurden. Daher war das OES nach SC höher als nach IAC obwohl keine Unterschiede im EFES nachgewiesen werden konnten. Dies macht deutlich, dass die Unterschiede im OES vor allem durch andere klinische Charakteristika bedingt sind und sich das OES in diesem Fall nicht zum Vergleich der beiden Therapien eignet. Die multivariate Analyse des OES bestätigte den Einfluss des Faktors „Letztes Auge“ und ICRB-Gruppe. Es wurde deutlich, dass Daten einer Beobachtungsstudie Verzerrungen unterliegen, denen auch durch Stratifizierungen und multivariate Analysen nicht ausreichend begegnet werden kann. Die niedrige Inzidenz des RB und die Komplexität der Einflussfaktoren erschweren allerdings die Durchführung randomisierter Studien. Diese Einsicht in die Komplexität und die multifaktorielle Abhängigkeit der Therapiewahl ist ein wichtiges Ergebnis dieser Dissertation und liefert bedeutsame Informationen für den klinischen Alltag in der Behandlung des Retinoblastoms. Diese Arbeit unterstreicht die Relevanz der Realisierung prospektiver, randomisierter Studien und begegnet gleichzeitig dem Mangel an Evidenz in der Behandlung des Retinoblastoms. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Lebensqualität, der Krankheitsbewältigung und den psychosozialen Ressourcen von Typ-2-Diabetikern in der Primärversorgung. Untersucht wurden 100 Patienten in einer Hausarztpraxis mit internistischem Schwerpunkt. Neben dem Langzeitblutzucker (HbA1c) wurde die Anzahl von körperlichen Beschwerden abgefragt. Anschließend wurden Lebensqualität (SF-12), Krankheitsverarbeitung (EFK), psychosoziale Ressourcen (ERI, F-SozU, SoC-13), emotionale Belastung durch den Diabetes (PAID) und Symptombelastung (SCL-27) untersucht, um Vergleiche mit anderen Stichproben zu ziehen, Zusammenhänge aufzudecken und Prädiktoren für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zu finden. In den Bereichen Lebensqualität (SF-12), Krankheitsverarbeitung (EFK), psychosoziale Ressourcen (ERI, F-SozU, SoC-13) und Symptombelastung (SCL-27) wurden im Vergleich zu den Referenzgruppen im Durchschnitt deutlich schlechtere Ausprägungen festgestellt. Nur die emotionale Belastung durch den Diabetes (PAID) war geringer als bei der Vergleichsgruppe von stationären Diabetikern. Es zeigten sich Korrelationen zwischen bagatellisierender Krankheitsverarbeitung (EFK), sozialen Ressourcen (ERI) und der Belastung durch den Diabetes (PAID) und dem HbA1c. Lebensqualität (SF-12), der Kohärenzsinn (SoC-13) und die Symptombelastung (SCL-27) wiesen keinen Zusammenhang zum Langzeitblutzucker auf. Hohe Lebensqualität stand in Korrelation mit personalen und sozialen Ressourcen (ERI), wohingegen bagatellisierende oder depressive Krankheitsverarbeitung (EFK) ein gegenteiliges Ergebnis lieferte. Die untersuchten Therapiegruppen („Diät“ vs. „Oral“ vs. „Insulin +/- Oral“) unterschieden sich in ihrer Lebensqualität hinsichtlich der körperlichen Lebensqualität (SF-12), wobei nur die Gruppe „Oral“ sich statistisch signifikant von der Gruppe „Insulin +/- Oral“ unterschied. Die beste Lebensqualität, sowohl psychisch als auch physisch, zeigte die oral therapierte Gruppe. Die Gruppe „Diät“ wies eine signifikant niedrigere Diabetesbelastung auf als jene, die mit Insulin (+/- Oral) therapiert wurde. Diese Studie identifizierte körperliche Beschwerden, Diabetesbelastung (PAID), den Schulabschluss und soziale Unterstützung (F-SozU) als Prädiktoren physischer Lebensqualität. Dagegen sagen die Diabetesbelastung (PAID), der Kohärenzsinn (SoC) und körperliche Beschwerden die psychische Lebensqualität vorher. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung der Wirksamkeit intrastromaler Femtosekundenlaser-assistierter arkuater Inzisionen (ISAK) zur Astigmatismusreduktion während der Katarakt-Operation hinsichtlich Veränderungen des topographischen und refraktiven Zylinders. Es wurden retrospektiv Daten von 35 Patienten (42 Augen) mit einem kornealen Astigmatismus zwischen 0,5 dpt und 1,5 dpt, bei denen im Rahmen einer Femtosekundenlaser-assistierten Kataraktchirurgie (FLACS) intrastromale arkuate Keratotomien zur Astigmatismuskorrektur durchgeführt wurden, analysiert. Die unkorrigierte (UDVA) und bestkorrigierte Sehschärfe (CDVA), die subjektive Refraktion, der topographische korneale Zylinder sowie die Endothelzellzahl wurden präoperativ sowie 1-, 3-, 6- und 12 - Monate postoperativ untersucht. Die Astigmatismus-Veränderungen wurden mittels Vektoranalyse nach Alpins analysiert. Einen Monat postoperativ zeigte sich eine signifikante Reduktion des refraktiven Zylinders (p = 0,03) ohne signifikante Veränderungen im späteren Verlauf (p = 0,90). Parallel zu den refraktiven Veränderungen kam es einen Monat postoperativ zu einer signifikanten Reduktion des topographischen Zylinders (von 0,91 ± 0,27 dpt präoperativ auf 0,69 ± 0,31 dpt einen Monat postoperativ, p ≤ 0,01). Darüber hinaus konnte im Verlauf eine kleine, aber signifikante weitere Abnahme der topographischen Zylinderstärke über das gesamte Follow-up festgestellt werden (p ≤ 0,01). Im Nachbeobachtungszeitraum zeigten weder der unkorrigierte (p = 0,97) noch der bestkorrigierte Visus (p = 0,40) signifikante Unterschiede. Es zeigte sich ein Trend zur Unterkorrektion des kornealen Astigmatismus, der jedoch über die Nachbeobachtungszeit signifikant abnahm. Die Endothelzellzahl nahm leicht, aber signifikant einen Monat postoperativ ab (p ≤ 0,01), blieb im späteren Verlauf aber stabil (p = 0,09). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Femtosekundenlaser-assistierten intrastromalen arkuaten Keratotomien während der Kataraktchirurgie ein wirksames und sicheres Verfahren zur Reduktion des kornealen und refraktiven Astigmatismus darstellen., Purpose: To investigate the efficacy of non-penetrating femtosecond laser intrastromal astigmatic keratotomy (ISAK) in terms of topographic and refractive changes. Methods: Retrospective study including 42 eyes (35 patients) with a corneal astigmatism between 0.5 and 1.5 D. All eyes underwent femtosecond laser-assisted cataract surgery with ISAK for astigmatism management using the Catalys laser system (Johnson & Johnson Vision). Visual acuity, refraction, as well as corneal topographic and corneal endothelial cell density (ECD) changes were evaluated during a 12-month follow-up. Astigmatic changes were analyzed using the Alpins vector method. Results: A significant reduction in manifest cylinder was observed at 1 month postoperatively (p = 0.03), with no significant changes afterwards (p = 0.90). A total of 38.1 %, 52.4 % and 59.2 % of eyes had a manifest cylinder of 0.50 D or lower preoperatively and at 1 and 12 months after surgery, respectively. A significant reduction was found in topographic astigmatism at 1 month postoperatively (p < 0.01), with an additionally small but statistically significant reduction afterwards (p < 0.01). No significant changes in postoperative uncorrected (p = 0.97) and corrected visual acuities (p = 0.40) were observed during the follow-up. There was a trend to undercorrection of corneal astigmatism that decreased significantly over time. This led to some variability in changes of refractive astigmatism. A small but significant reduction in ECD was observed at 1 month postoperatively (p < 0.01), with no significant changes afterwards. Conclusions: Femtosecond laser assisted ISAK is an effective and safe option to reduce corneal astigmatism during cataract surgery and consequently refractive astigmatism.