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Orientador: Elza Olga Ana Muscelli Berardi Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: O Efeito Incretínico ¿ o incremento da liberação da insulina estimulada pela glicose administrada por via oral vs. infusão EV ¿ está diminuído nos estados disglicêmicos. A despeito de evidências de estudos com ilhotas humanas de que os ácidos graxos livres (FFA) interferem na função incretínica, há pouca informação sobre seus efeitos em humanos. Nós testamos o impacto da manipulação aguda bidirecional dos FFA (aumento ou redução) no Efeito Incretínico em humanos. Métodos: Treze indivíduos com Diabetes tipo 2 (DM2) e 10 voluntários sem diabetes foram submetidos a um TOTG de 3h, e, uma semana mais tarde, a uma infusão EV de glicose reproduzindo o perfil da curva glicêmica, isoglicêmica (ISO; pareada ao TOTG). Ambos os estudos foram repetidos durante infusão de lipídeos exógena nos voluntários sem diabetes, e após administração de acipimox (para inibição de lipólise) naqueles com diabetes. Um modelo matemático da dinâmica da secreção de insulina foi utilizado para acessar a secreção total de insulina (TIS), a beta cell glucose sensitivity (ß-GS), a potenciação induzida pela glicose e a potenciação induzida pelas incretinas. O índice de sensibilidade oral à glicose (OGIS) foi usado para estimar a sensibilidade à insulina. Resultados: A infusão de lipídeos aumentou a concentração plasmática de FFA e triglicérides em 10 e 5 vezes respectivamente, e a TIS no TOTG e no ISO, induzindo à resistência à insulina. A potenciação pelas incretinas diminuiu. A potenciação pela glicose, a ß-GS, o GLP-1, GIP e Glucagon não foram afetados. Acipimox, que diminuiu os níveis de FFA em ~55%, reduziu a glicose plasmática e TIS, e melhorou a sensibilidade à insulina, mas não mudou a ß-GS, potenciação pela glicose, potenciação pelas incretinas, ou as respostas do Glucagon, GLP-1 ou GIP. O efeito incretínico, calculado como a diferença percentual, também diminuiu nos participantes não diabéticos e ficou inalterado naqueles com diabetes. Conclusão: O aumento dos FFA seletivamente diminui o efeito incretínico e a sensibilidade à insulina em não diabéticos, enquanto que a redução aguda dos FFA diminui a glicemia e melhora a sensibilidade à insulina em DM2, mas não corrige a potenciação induzida pelas incretinas que é deficiente nesta condição Abstract: Aims/hypothesis: Incretin effect - the potentiation of glucose-stimulated insulin release induced by the oral vs. the i.v. route - is impaired in dysglycaemic states. Despite evidence from human islet studies that NEFA interfere with incretin function, little information is available about the effect in humans. We tested the impact of acute bidirectional NEFA manipulation on the incretin effect in humans. Methods: Thirteen individuals with type 2 diabetes and ten non-diabetic volunteers had a 3 h OGTT, and, a week later, an i.v. isoglycaemic glucose infusion (ISO; OGTT matched). Both pairs of studies were repeated during an exogenous lipid infusion in the non-diabetic volunteers, and following acipimox administration (to inhibit lipolysis) in people with diabetes. Mathematical modelling of insulin secretion dynamics assessed total insulin secretion (TIS), beta cell glucose sensitivity (ß-GS), glucose-induced potentiation (PGLU) and incretin-induced potentiation (PINCR); the oral glucose sensitivity index was used to estimate insulin sensitivity. Results: Lipid infusion increased TIS (from 61 [interquartile range 26] to 78 [31] nmol/m2 on OGTT and from 29 nmol/m2 [26] to 57 nmol/m2 [30] on ISO) and induced insulin resistance. PINCR decreased from 1.6 [1.1] to 1.3 [0.1] (p < 0.05). ß-GS, PGLU and glucagon, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and gastric inhibitory polypeptide (GIP) responses were unaffected. Acipimox (lowering NEFA by ~55%) reduced plasma glucose and TIS and enhanced insulin sensitivity, but did not change ß-GS, PINCR, PGLU or glucagon, GLP-1 or GIP responses. As the per cent difference, incretin effect was decreased in non-diabetic participants and unchanged in those with diabetes. Conclusions/interpretation: Raising NEFA selectively impairs incretin effect and insulin sensitivity in non-diabetic individuals, while acute NEFA reduction lowers plasma glucose and enhances insulin sensitivity in people with diabetes but does not correct the impaired incretin-induced potentiation Doutorado Clínica Médica Doutora em Ciências

Submitted by CHAYANNE SILVA FERREIRA null (chayannes@terra.com.br) on 2016-12-06T18:02:40Z No. of bitstreams: 1 Tese_Chayanne_Silva_Ferreira.pdf: 1413886 bytes, checksum: 2fd07751fbdd80b7e53435a91d5da5be (MD5) Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-12-07T12:42:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ferreira_cs_dr_bot_par.pdf: 1167973 bytes, checksum: edc9626c0d4c4cc04289ace9b7eff2c9 (MD5) Made available in DSpace on 2016-12-07T12:42:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ferreira_cs_dr_bot_par.pdf: 1167973 bytes, checksum: edc9626c0d4c4cc04289ace9b7eff2c9 (MD5) Previous issue date: 2016-10-03 Estudos apontam que os beta-glucanos aumentam a sensibilidade à insulina e a tolerância à glicose, bem como a saciedade em ratos e humanos, podendo contribuir com essas alterações na obesidade. No entanto, existem poucas informações em cães. Este trabalho objetivou avaliar os efeitos da inclusão de 0,1% de beta-glucanosna dieta de cães sobre parâmetros metabólicos e de saciedade em cães obesos. Foram incluídos três grupos experimentais: Grupo A (GA), constituído por 7cães com escore de condição corporal entre 8 e 9; Grupo B (GB) composto por 7 cães, com escore de condição corporal 5. O grupo C (GC) foi constituído pelos mesmos animais do GA após o consumo da dieta teste por 90 dias. A tolerância à glicose e a sensibilidade insulínica foram avaliados através do teste intravenoso de tolerância à glicose (TIVTG) nos três grupos experimentais, sendo nos tempos 0 (inicial) para os grupos A e B e 90 dias para o grupo C. Testes estatísticos paramétricos e não paramétricos foram utilizados para a análise dos resultados e considerou-se como significativos os valores de p0,05), sendo os grupos A x C e B x C. O pico glicêmico nos três grupos experimentais foi observado logo no tempo 2,5 minutos de coleta. Nos tempos 5,0 minutos; 7,5 minutos e 10,0 minutos de coleta, os valores de glicemia foram menores nos grupos B e C em relação ao A. A taxa de remoção de glicose diferiu entre os três grupos e C apresentou valores intermediários. Os animais do GC apresentaram menores concentrações de glicose e insulina basais, colesterol e triglicerídeos em relação ao GA (p0,05), when compared groups A x C and B x C. The glycemic peak in the three experimental groups was observed early in 2,5 minutes time collection. The collects in time 5,0 minutes; 7.5 minutes and 10.0 minutes, blood glucose levels were lower in groups B and C in relation to A. The glucose removal rate differed among the three groups and group C showed intermediate values. The animals GC had lower basal levels of glucose and insulin, cholesterol and triglyceride levels compared to GA (P

Orientador: Lício Augusto Velloso Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Abstract: Resumo: A interleucina-17 (IL17) está envolvida na resposta imune contra agentes patogénicos intestinais, e a sua expressão anómala no intestino pode ocorrer em condições tais como diabetes do tipo 1 (DM1), encefalomielite auto-imune e doença de Crohn. Fatores dietéticos podem alterar a microbiota intestinal desencadeando doenças metabólicas. Nossa hipótese é de que IL17 poderia ser diretamente modulada por nutrientes e pode desempenhar um papel na obesidade e diabetes tipo 2 (DM2). Aqui, nós demonstramos que as gorduras da dieta induzem a expressão IL17, predominantemente no íleo. In vivo, ilhotas pancreáticas isoladas estimuladas com IL17 apresentaram um aumento na secreção de insulina quando comparado a ilhotas não estimuladas, enquanto que a sua inibição sistémica resultou em intolerância à glicose. Animais knockout para o receptor de IL17 (IL17RA) eram intolerantes à glucose devido ao desenvolvimento embrionário anómalo das ilhotas pancreáticos, que eram menores e foram depletados de células produtoras de insulina. Nos seres humanos, os níveis circulantes de IL17 aumentaram após uma refeição. Este aumento foi significativamente maior nos indivíduos obesos normoglicêmicos do que em indivíduos obesos com diabetes. Semelhantes aos roedores, as ilhotas humanos também foram estimulados a secretarem insulina na presença de IL17. Assim nós identificamos a IL17 como um sensor intestinal de gorduras alimentares, que exerceram um efeito semelhante a hormônios incretínicos. Além disso, a presença IL17RA é importante para o desenvolvimento normal das ilhotas pancreáticas. Abstract: Interleukin-17 (IL17) is involved in the immune response against intestinal pathogens, and its anomalous expression in the gut can occur in conditions such as type 1 diabetes (T1D) 1, autoimmune encephalomyelitis 2 and Crohn¿sdisease 3. Because dietary factors can change the gut microbiota, impacting metabolic diseases 4, we hypothesized that IL17 could be directly modulated by nutrients and might play a role in obesity and type 2 diabetes (T2D). Here, we show that dietary fats induced IL17 expression, predominantly in the ileum. Both in vivo and in isolated pancreatic islets, IL17 stimulated insulin secretion, while its systemic inhibition resulted in glucose intolerance. Mice KO for the main IL17 receptor (IL17RA) were glucose intolerant due to anomalous embryonic development of the pancreatic islets, which were smaller and were depleted of insulin-producing cells. In humans, blood IL17 increased following a meal. This increase was significantly higher in obese normoglycemic individuals than in obese subjects with diabetes. Similar to those of rodents, human islets were also stimulated to secrete insulin in the presence of IL17. Thus, we identified IL17 as a gut sensor of dietary fats, which exerted an incretin-like effect. In addition, the presence IL17RA was important for normal development of the pancreatic islets Doutorado Fisiopatologia Médica Doutora em Ciências

Orientador: Bruno Geloneze Neto Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Objetivo: Estimar o impacto do envelhecimento e do diabetes na sensibilidade à insulina, função da célula beta, adipocitocinas e produção de incretina Métodos: Foram realizados clamps hiperglicêmicos, testes de arginina e testes de refeição padrão em 50 pacientes não obesos para medir a sensibilidade à insulina e secreção de insulina, assim como os níveis plasmáticos do glucagon, GLP-1 e GIP. Os pacientes com diabetes e do grupo controle saudáveis foram divididos nos seguintes grupos: meia idade com diabetes tipo 2 (MI-DM2), idosos com diabetes tipo 2 (I-DM2), meia idade ou idosos com tolerância normal à glicose (MI-TNG, I-TNG). Resultados: A sensibilidade à insulina (SI), determinada pelo modelo de avaliação da homeostase, taxa de infusão de glicose e pela sensibilidade à insulina a glicose oral, foi reduzida no grupo de idosos e nos grupos com DM2, comparados com o grupo de meia idade com tolerância normal à glicose, mas foi similar no grupo MI-DM2 e grupo I-DM2. O índice insulinogênico, a primeira e segunda fase de secreção de insulina e o índice de disposição, com exceção da resposta da insulina à arginina, foram reduzidos com o envelhecimento e nos grupos com DM2. A produção pós-prandial média de glucagon no tempo total de 0 - 180 minutos foram maiores no grupo de DM2 comparado ao grupo de TNG, sendo que na primeira hora da produção de glugagon o grupo de I-DM2 apresentou uma média mais elevado em relação ao grupo de MI-DM2. Embora a produção de GLP-1 tenha sido reduzida no grupo I-DM2, nenhuma diferença entre os grupos foi observada em relação à produção de GIP. Conclusão: O diabetes e o envelhecimento desencadearam uma redução da sensibilidade à insulina em pacientes não obesos. A produção de insulina foi reduzida com o envelhecimento e exacerbada pela condição do diabetes. As deficiências associadas ao envelhecimento se sobrepõe a fisiopatologia do diabetes, particularmente relacionada à produção de GLP-1. Por outro lado, a secreção de insulina independente da glicose foi preservada. O entendimento desta complexa relação entre envelhecimento e diabetes poderia ajudar no desenvolvimento de terapias farmacológica baseada em fisiopatologia Abstract: Objective: To estimate the impact of aging and diabetes on insulin sensitivity, beta-cell function, adipocytokines, and incretin production. Methods: Hyperglycemic clamps, arginine tests and meal tolerance tests were performed in 50 non-obese subjects to measure insulin sensitivity (IS) and insulin secretion as well as plasma levels of glucagon, GLP-1 and GIP. Patients with diabetes and healthy control subjects were divided into the following groups: middle-aged type 2 diabetes (MA-DM), elderly Type 2 diabetes (E-DM) and middle-aged or elderly subjects with normal glucose tolerance (MA-NGT or E-NGT). Results: IS (insulin sensitivity), as determined by the homeostasis model assessment glucose infusion rate and oral glucose insulin sensitivity, was reduced in the aged and DM groups compared with MA-NGT, but similar in MA-DM and E-DM groups. Insulinogenic index, first and second phase of insulin secretion and the disposition indices, except insulin response to arginine, were reduced in the elderly and DM groups. The average postprandial glucagon production on the interval of 0-180 min was higher in DM groups compared to NGT groups, furthermore noticed that in the first hour of glucagon secretion, group E-DM had a higher average value compared to group MA-DM. Whereas the GLP-1 production was reduced in A-DM, no differences between groups were observed in GIP production. Conclusions: In non-obese subjects, diabetes and aging impair insulin sensitivity. Insulin production is reduced by aging, and diabetes exacerbates this condition. Aging associated defects superimposed diabetic physiopathology, particularly regarding GLP-1 production. On the other hand, the glucose-independent secretion of insulin was preserved. The knowledge of the complex relationship between aging and diabetes could support the development of physiopathological and pharmacological based therapies Mestrado Clínica Médica Mestra em Ciências

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-05T18:07:40Z No. of bitstreams: 1 Vanessa Mello tese oficial.PDF: 7554305 bytes, checksum: 508fff2cb990c4469a67024ac8a11d42 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-05T18:07:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vanessa Mello tese oficial.PDF: 7554305 bytes, checksum: 508fff2cb990c4469a67024ac8a11d42 (MD5) Previous issue date: 2010-06-16 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro Pharmacological intervention can minimize or even reverse adverse remodeling due to metabolic syndrome. This work sought to evaluate the effects of monotherapies and combinations of drugs on insulin sensitivity, adipose tissue morphology, pancreatic and hepatic remodelling in C57BL/6 mice fed a high-fat diet. Male C57BL/6 mice were fed a very high-fat diet (HF, 60% lipids) or standard chow (SC, 10% lipids) over 10 weeks, after which drug treatments began: HF-T (HF + Telmisartan, 5.2mg/Kg/day), HF-S (HF + Sitagliptin, 1.08g/Kg/day), HF-M (HF + Metformin, 310.0mg/Kg/day) and the drug combinations HF-TM, HF-TS and HF-SM. Treated groups also had free access to HF diet and treatments lasted 6 weeks. Morphometry, stereological tools, immunostaining, ELISA, Western blotting and electron microscopy were used. The HF diet yielded an overweight phenotype, oral glucose intolerance, hyperinsulinemia, hypertrophied islets and adipocytes, stage 2 steatosis (

Introdução: As incretinas são hormônios produzidos pelas células intestinais que atuam no pâncreas estimulando a secreção de insulina. O GLP-1 é o principal representante desses hormônios. Estudos revelam que os níveis desse peptídeo estão diminuídos em pacientes com diabete melito tipo 2. Objetivo: Descrever o comportamento do GLP-1 durante a gestação em mulheres não diabéticas. Pacientes e Método: Trata-se de estudo descritivo longitudinal prospectivo elaborado para análise dos níveis plasmáticos de GLP-1 no primeiro, segundo e terceiro trimestre da gestação, no jejum e 30 minutos após refeição de 401 kcal. Resultados: A mediana do GLP-1 no jejum foi de 3,15 pmol/L, 3,16 pmol/L e 3,28 pmol/L no primeiro, segundo e terceiro trimestres, respectivamente. No período pós-prandial, os valores do primeiro, segundo e terceiro trimestre foram de respectivamente 3,95 pmol/L, 3,94 pmol/L e 4,60 pmol/L. A análise estatística não demonstrou diferença significativa entre os resultados. Conclusão: Os resultados sugerem que não há alteração dos níveis de GLP-1 durante a gestação em mulheres não diabéticas. Introduction: Incretin hormones are produced by intestinal cells that act by stimulating the pancreas to secrete insulin. GLP-1 is the main representative of these hormones. Studies show that levels of this peptide are decreased in patients with type 2 diabetes mellitus. Objective: To describe the behavior of GLP-1 during pregnancy in non diabetic women. Patients and Method: This is a prospective longitudinal descriptive study prepared for analysis of plasma levels of GLP-1 in the first, second and third trimester of pregnancy, fasting and 30 minutes after meal of 401 kcal. Results: The median fasting GLP-1 was respectively 3.15 pmol/L, 3.16 pmol/L and 3.28 pmol/L in the first, second and third quarters. In the postprandial period, the values of the first, second, and third quarter were respectively 3.95 pmol/L, 3.94 pmol/L and 4.60 pmol/L. Statistical analysis showed no significant difference between the results. Conclusion: The results suggest that there is no change in the levels of GLP-1 during pregnancy in non diabetic women.