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Introduction: Drug quality monitoring and laboratory investigation of product complaints associated to suspicion of quality deviation are essential actions for the health surveillance activity. Objective: To evaluate the physicochemical quality of samples of enalapril maleate tablets from a Drug Quality Monitoring Program and from product complaints in São Paulo cities. Method: The samples were composed by six batches of tablets from the Monitoring Program and four batches from the product complaints, collected in 2013 and from 2013 to 2016, respectively. The aspect of the product, weight determination, identification and potency of the active substance, uniformity of dosage units and dissolution tests were performed. Results: Regarding the Monitoring Program, enalapril potency ranged from 91.3% to 94.5%, while the uniformity of dosage units varied between 7.7 and 14.6. All dissolution results were above 85.7%. For the complaints samples, enalapril potency ranged between 91.8% and 100.3%. The uniformity test varied from 9.5 to 10.0, and the lowest value found for the dissolution test was 95.3%. One of the samples was found to contain foreign matter accompanying the tablets. Conclusions: All samples from the Monitoring Program fulfilled the requirements according to the established quality standards, while one of the samples from the complaints was considered unsatisfactory due to an aspect nonconformity. A greater number of Monitoring Programs along with an incentive for health professionals to report product problems should be promoted in order to strengthen pharmacovigilance actions in the country. Introdução: O monitoramento da qualidade de medicamentos e a investigação laboratorial de queixas técnicas (QT) envolvendo suspeitas de desvios de qualidade são atividades inerentes à vigilância sanitária. Objetivo: Avaliar a qualidade físico-química de comprimidos de maleato de enalapril referentes a um Programa de Monitoramento da Qualidade (PMQ) e provenientes de notificações de QT em municípios de São Paulo. Método: As amostras constituíram-se por seis lotes de comprimidos do PMQ e quatro lotes provenientes de QT, coletadas em 2013 e no período de 2013 a 2016, respectivamente. Foram realizados ensaios de aspecto do produto, determinação de peso, identificação e doseamento do teor de enalapril, uniformidade de doses unitárias e dissolução. Resultados: Para as amostras do PMQ, o teor de enalapril apresentou valores entre 91,3% e 94,5%, enquanto o valor de aceitação relativo à uniformidade variou entre 7,7 e 14,6. O valor mínimo de dissolução foi de 85,7%. Em relação às amostras provenientes de QT, o teor de enalapril variou de 91,8% a 100,3%. Já a uniformidade apresentou valores de aceitação entre 9,5 e 10,0, com valor mínimo de dissolução de 95,3%. Foi constatada presença de material estranho junto aos comprimidos de uma das amostras. Conclusões: Todas as amostras do PMQ apresentaram resultados satisfatórios, conforme os parâmetros de qualidade preestabelecidos, enquanto uma das amostras provenientes de QT foi considerada insatisfatória devido a uma não conformidade no aspecto. A realização de maior número de PMQ e o incentivo à notificação de suspeitas de QT por profissionais de saúde devem ser promovidos a fim de fortalecer as ações de farmacovigilância no país.

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2021-06-21T18:23:01Z No. of bitstreams: 1 Michel Pablo dos Santos Ferreira Silva.pdf: 1788647 bytes, checksum: 40b65aa3549aac99dc302324ea2e99f9 (MD5) Made available in DSpace on 2021-06-21T18:23:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Michel Pablo dos Santos Ferreira Silva.pdf: 1788647 bytes, checksum: 40b65aa3549aac99dc302324ea2e99f9 (MD5) Previous issue date: 2020-12-15 Introduction: Cardiovascular diseases are the main causes of mortality worldwide. Among the risk factors associated with these diseases, there is systemic arterial hypertension (HAS). HAS is considered the main cause of chronic kidney disease. In addition, the increase in blood pressure (BP) in postmenopausal women has been well documented. In this sense, it is also known that autonomic dysfunction, with increased blood pressure variability (VPA) and inflammation play important roles in the pathophysiology of HAS and its consequences on target organs such as the kidneys. On the other hand, pharmacological therapy with Enalapril and physical training have been clinically recommended for BP control. However, the association of these two types of therapies has been poorly studied, especially with regard to the impact on kidney damage in postmenopausal women. Objective: To investigate the effects of combined physical training (TFC) associated with treatment with Enalapril on VPA and on morphofunctional and inflammatory parameters in renal tissues in an experimental model of arterial hypertension and menopause. Methods: 32 spontaneously hypertensive rats (SHR) were used, distributed in 4 groups (n = 8 / group): sedentary oophorectomized (OS), sedentary oophorectomy treated with Enalapril (OSE), trained oophorectomy (OT) and trained oophorectomy treated with Enalapril (OTE). The oophorectomy was performed on the 1st day of the study and, after 5 days of pharmacological treatment and adaptation to the treadmill and training ladder, the OS group continued with placebo treatment for 8 weeks, while the other groups continued with treatment with antihypertensive medication ( 3mg / kg of Enalapril, diluted in drinking water) and / or TFC (3 days / week, 40-60% of the maximum capacity obtained in a treadmill and ladder stress test). At the end of 8 weeks, BP was recorded for VPA analysis and function analysis and inflammatory meters in renal tissue. Results: The OSE, OT and OTE groups showed a reduction in systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP) in relation to the OS group, while only the OT and OTE groups had lower SBP variance (VAR-SBP), standard deviation of SBP (DP-SBP) and SBP low frequency band (LF-PAS), in addition to an increase in the Alpha Index compared to the OS group. The combination of TFC and Enalapril resulted in additional benefits to the OTE group in VAR-PAS and Alpha Index. In renal assessments, there was a reduction in creatinine and IL-6 levels in the OSE, OT and OTE vs. OS, and only the OTE group showed increased creatinine clearance and IL-10 levels. The number of glomeruli was similar between the groups studied, but there was a reduction in severe interstitial tubule changes in OSE, OT and OTE vs. OS, with potentiated benefitial effect in trained groups (OT and OTE). Conclusion: TFC associated with drug therapy with Enalapril attenuated dysfunctions in vascular autonomic modulation and baroreflex sensitivity, which is probably associated with reduced inflammation and damage to renal tissue, impacting on improving renal function and reducing BP in a model hypertension and menopause. Introdução: As doenças cardiovasculares são as principais causas de mortalidade em todo mundo. Dentre os fatores de risco associados à essas doenças, está a hipertensão arterial sistêmica (HAS). A HAS é considerada a principal causa de doença renal crônica. Somado a isso, o aumento da pressão arterial (PA) em mulheres na pós-menopausa tem sido bem documentado. Neste sentido, sabe-se também que a disfunção autonômica, com aumento da variabilidade da pressão arterial (VPA) e a inflamação exercem funções importantes na fisiopatologia da HAS e de suas consequências em órgãos-alvo como os rins. Por outro lado, a terapia farmacológica com Enalapril e o treinamento físico têm sido clinicamente recomendados para o controle da PA. No entanto, a associação destes dois tipos de terapias foi muito pouco estudada, principalmente no que se refere ao impacto sobre o dano renal em mulheres na pós-menopausa. Objetivo: Investigar os efeitos do treinamento físico combinado (TFC) associado ao tratamento com Enalapril sobre a VPA e em parâmetros morfofuncionais e inflamatórios em tecidos renais em um modelo experimental de hipertensão arterial e menopausa. Métodos: Foram utilizadas 32 ratas espontaneamente hipertensas (SHR), sendo distribuídas em 4 grupos (n=8/grupo): Ooforectomizadas sedentárias (OS), ooforectomizadas sedentárias tratadas com Enalapril (OSE), ooforectomizadas treinadas (OT) e ooforectomizadas treinadas tratadas com Enalapril (OTE). A ooforectomia foi realizada no 1º dia do estudo e, após 5 dias de tratamento farmacológico e adaptação à esteira e escada de treinamento, o grupo OS prosseguiu com tratamento placebo durante 8 semanas, enquanto que os demais grupos prosseguiram com tratamento com anti-hipertensivo (3mg/kg de Enalapril, diluídos na água de beber) e/ou TFC (3 dias/semana, 40-60% da capacidade máxima obtida em teste de esforço em esteira e escada). Ao final das 8 semanas, foi realizado o registro da PA para análise da VPA e análises de função e medidores inflamatórios em tecido renal. Resultados: Os grupos OSE, OT e OTE apresentaram redução de PA sistólica (PAS) e PA diastólica (PAD) em relação ao grupo OS, enquanto somente os grupos OT e OTE apresentaram menor variância da PAS (VAR-PAS), desvio padrão da PAS (DP-PAS) e banda de baixa frequência da PAS (LF-PAS), além de aumento do Índice Alfa em comparação ao grupo OS. A associação do TFC e Enalapril resultaram em potencialização dos benefícios no grupo OTE para a VAR-PAS e o Índice Alfa. Nas avaliações renais, houve redução dos níveis de creatinina e de IL-6 nos grupos OSE, OT e OTE vs. OS, e somente o grupo OTE apresentou aumento do clearance de creatinina e os níveis de IL-10. O número de glomérulos foi semelhante entre os grupos estudados, mas houve redução de alterações túbulo intersticial graves nos OSE, OT e OTE vs. OS, com efeito benéfico potencializado nos grupos treinados (OT e OTE). Conclusão: O TFC associado a terapia medicamentosa com Enalapril atenuou as disfunções na modulação autonômica vascular e na sensibilidade barorreflexa, o que provavelmente está associado à redução da inflamação e lesão em tecido renal, impactando em melhora da função renal e redução da PA em um modelo experimental de hipertensão e menopausa.

This research asesses tablet quality and the relations between reference, generic and similar drugs. For the study and data collection, physical and chemical-physical tests were performed according to the official Brazilian Pharmacopoeia, 5th edition, 2010. The analyzed products showed satisfactory results regarding visual aspects, leakage test, determination of average weight in solid pharmaceutical forms, determination of mechanical strength through hardness and friability tests, and disintegration test. They demonstrated quality according to the mentioned specifications, and proved to be suitable for consumption.

Chronic kidney disease (CKD) is a major public health problem that affects mainly Western countries. In the context of the pathophysiology of this condition, the level of natriuretic peptides, such as atrial natriuretic peptChronic kidney disease (CKD) is a major public health problem that affects mainly Western countries. In the context of the pathophysiology of this condition, the level of natriuretic peptides, such as atrial natriuretic peptide (ANP) and uroguanylin (UGN), are elevated. However, it is not known whether high levels of these hormones imply in suitable natriuretic response. In addition, studies are required to establish a relationship between CKD and regulation of natriuretic peptides and a possible relationship with angiotensin II (AngII). Thus, we attempted to evaluate a possible modulation of the UGN response by enalapril in the 5/6 nephrectomy model (nx 5/6). Male Wistar rats weighing 250-300g were used. The animals were divided in 4 groups (n = 8): control groups without treatment or treated with enalapril (10mg / kg) (SHAM and SHAM + E) and groups submitted to nx 5/6 without treatment or treated with enalapril (10 mg / kg vol) (Nx and Nx + E). At the end of the 10th week after surgery, the animals were submitted to stationary microperfusion technique in vivo, in order to investigate the role of UGN in the proximal tubule in face of the different conditions. Subsequently, some markers of renal function and oxidative stress were determined, as well as urinary GMPc levels. Nx presented increased serum creatinine, urea, proteinuria, sodium excretion fraction (FENa+) and malonaldehyde (MDA), and glomerular filtration rate (GFR), as well as decreased superoxide dismutase activity (SOD). Nx + E, when compared to Nx, presented reduced levels of creatinine, urea, proteinuria, FENa +, and MDA, in addition to elevating GFR. The CKD group had low urinary cGMP levels compared to controls, and the enalapril group partially attenuated this reduction. Through the stationary microperfusion technique, a decrease in proximal tubular reabsorption of bicarbonate was observed in animals submitted to nx 5/6. Intratubular infusion of UGN did not show any response in the animals with CKD, suggesting insensitivity of the proximal tubule to this hormone in this condition. On the other hand, in the Nx + E group the UGN presented inhibitory character on the bicarbonate reabsorption flow. Thus, it is suggested that the modulation of the RAAS in DRC increase the sensitivity of the GC-C receptor to the UGN at the renal level. A doença renal crônica (DRC) constitui um importante problema de saúde pública que afeta principalmente os países ocidentais. No contexto da fisiopatologia dessa condição, o nível dos peptídeos natriuréticos, como peptídeo natriurético atrial (ANP) e uroguanilina (UGN), encontram-se elevados. Entretanto, não se sabe se os elevados níveis destes hormônios implicam em resposta natriurética adequada. Ademais, mostram-se necessários estudos que estabeleçam uma relação entre a DRC e a regulação de peptídeos natriuréticos e uma possível relação com a angiotensina II (AngII). Assim, buscou-se avaliar uma possível modulação da resposta à UGN pelo enalapril no modelo de nefrectomia 5/6 (nx 5/6). Utilizou-se ratos Wistar, machos, com peso entre 250-300g. Os animais foram divididos em 4 grupos (n=8): grupos controle sem tratamento ou tratado com enalapril (10mg/kg v.o.) (SHAM e SHAM+E) e grupos submetidos à nx 5/6 sem tratamento ou tratado com enalapril (10 mg/kg v.o.) (Nx e Nx+E). Ao final da 10ª semana após a cirurgia, os animais foram submetidos à técnica de microperfusão estacionária in vivo, no intuito de investigar o papel da UGN no túbulo proximal frente as diferentes condições. Posteriormente, foram determinados alguns marcadores de função renal e de estresse oxidativo, bem como quantificados os níveis de GMPc urinários. Nx apresentou os níveis séricos de creatinina, uréia, proteinúria, fração de excreção de sódio (FENa+) e malonaldeido (MDA) aumentados, e a taxa de filtração glomerular (TFG), além da atividade da superóxido dismutase renal (SOD) diminuídas. Nx+E, quando comparado a Nx, apresentou níveis reduzidos de creatinina, ureia, de proteinúria, da FENa+, e de MDA, além elevar a TFG. O grupo com DRC apresentou níveis baixos de GMPc na urina comparados ao controle, e o grupo tratado com enalapril atenuou em parte essa redução. Através da técnica de microperfusão estacionária, observou-se uma diminuição na reabsorção tubular proximal de bicarbonato nos animais submetidos a nx 5/6. A infusão intratubular de UGN não apresentou qualquer resposta nos animais com DRC, sugerindo insensibilidade do túbulo proximal a este hormônio nessa condição. Em contrapartida, nos animais do grupo Nx+E a UGN apresentou caráter inibitório sobre o fluxo de reabsorção de bicarbonato. Dessa forma, sugere-se que a modulação do SRAA na DRC aumenta sensibilidade do receptor GC-C à UGN a nível renal.

CNPq FACEPE A hipertensão arterial é frequentemente associada à dislipidemias, obesidade e diabetes, fatores que contribuem para o aumento da mortalidade por doenças cardiovasculares (DCV), através da exacerbação de mecanismos que incluem o sistema renina angiotensina (SRA) e o sistema nervoso simpático. Considerando que o SRA, expresso em vários tecidos, está envolvido na modulação do tecido adiposo e no desenvolvimento da hipertensão arterial, nós hipotetizamos que a inibição deste sistema em fases precoces da vida, poderia impedir a reprogramação fetal, diminuindo a susceptibilidade às alterações cardiovasculares e metabólicas. Portanto, para testar esta hipótese, 72 ratos espontaneamente hipertensos (SHR) foram divididos aleatoriamente, no primeiro dia após o desmame em: a) grupo Controle - alimentados com dieta padrão (14% de lipídios e 63% de carboidratos), que receberam salina v.o.; b) grupo C + E - alimentados com dieta padrão, tratados com enalapril (20 mg/kg, v.o.), c) grupo DH - alimentados com uma dieta rica em lipídios/baixa em carboidratos (58,4% de lipídios e 26,6% de carboidratos), que receberam salina v.o; d) grupo DH + E - alimentados com a DH e tratados com enalapril (20 mg/kg, v.o.);. Durante todo o tratamento, a ingestão calórica e a massa corporal foram acompanhadas. Estes animais foram subdivididos para realização de diferentes protocolos experimentais: as 12 semanas de idade, foram mensurados a pressão arterial (PA), frequência cardíaca (FC) nos animais não anestesiados, bem como os testes bioquímicos rotineiros (glicemia, níveis de triglicérides e de colesterol, tolerância à glicose e a insulina). Os animais foram eutanasiados para realização dos protocolos utilizando preparações isoladas (artéria aorta), coração isolado. Ainda, foi analisado expressão gênica do peptídeo atrial natriurético e do peptídeo natriurético cerebral, expressão proteica de cicloxigenases 1 e 2 foram determinados os níveis de ácido graxos não esterificados (NEFA) e leptina. Nossos resultados mostraram que a DH, mesmo com baixo teor de carboidratos, é obesogênica causando intolerância à glicose, resistência à insulina (RI) e piora do quadro de hipertensão arterial e suas consequências. O tratamento precoce com enalapril preveniu o desenvolvimento da obesidade e o aumento dos níveis de leptina, atenuou a pressão arterial sistólica (em cerca de 40 mmHg) e a hipertrofia cardíaca, que foi confirmada pela redução do peptídeo atrial natriurético e peptídeo atrial cerebral. Ademais, melhorou a pressão sistólica do ventrículo esquerdo (PSVE) e da dp/dT máxima em resposta a concentrações crescentes de Isoproterenol (10⁻¹² a 10⁻⁴ M), indicando uma melhora no desempenho cardíaco. Houve uma melhora no quadro de disfunção vascular, caraterística de SHRs. Tomados juntos, os resultados deste estudo sugerem que a utilização do enalapril desde a fase pré-hipertensiva, em SHRs, é capaz de prevenir a programação de grande parte dos efeitos deletérios causados pela hipertensão arterial, mesmo quando associada à obesidade. Hypertension associated with dyslipidemia, obesity and diabetes are factors that contribute to the increase of mortality due to cardiovascular diseases (CVD) through the exacerbation of mechanisms that include the renin angiotensin system (RAS) and the sympathetic nervous system. The RAS is expressed in various tissues and is involved in the modulation of adipose tissue and the state of arterial hypertension, we hypothesized the inhibition of the system in the early stages of life could prevent a fetal reprogramming by reducing cardiac and metabolic alterations. Therefore, to test this hypothesis, 72 spontaneously hypertensive rats (SHR) were randomly divided on the first day after weaning in: a) Control group - fed with standard diet (14% lipids and 63% carbohydrates), which received v.o. saline; b) C + E group – fed with standard, treated with enalapril (20 mg / kg, v.o.); c) DH group - fed with a diet rich in lipids / low in carbohydrates (58.4% of lipids and 26.6% of carbohydrates), which received saline v.o.; d) DH + E group - fed with DH and treated with enalapril (20 mg / kg, v.o.); Throughout the treatment calorie and body mass were accompanied. At 12 weeks of age, blood pressure (BP) and heart rate (HR) were measured in non-anesthetized animals, as well as routine biochemical tests (blood glucose, triglyceride levels and cholesterol, glucose tolerance, and insulin), as well as blood levels and triglyceride levels and glucose and insulin tolerance. The animals were euthanized to perform the protocols using isolated preparations (aortic artery) and isolated heart. Furthermore, gene expression of the natriuretic atrial peptide and brain natriuretic peptide, protein expression of cyclooxygenase 1 and 2 were also analyzed and the levels of non-esterified fatty acids (NEFA) and leptina was mensured. Our results showed that HD, even with low carbohydrate content, is obese due to glucose intolerance, insulin resistance (IR) and worsening of hypertension and its consequences. Early treatment with enalapril prevented the development of obesity and increased leptin levels, attenuated systolic blood pressure (by about 40 mm Hg) and cardiac hypertrophy, which was confirmed by the reduction of atrial natriuretic peptide and cerebral atrial peptide. In addition, it improved left ventricular systolic pressure (PSVE) and maximal dp / dT in response to increasing concentrations of Isoproterenol (10⁻¹² to 10⁻⁴ M), indicating an improvement in cardiac performance. There was an improvement in vascular dysfunction, characteristic of SHRs. Taken together, the results of this study suggest that the use of enalapril from the prehypertensive phase in SHRs is able to prevent the programming of most of the deleterious effects caused by arterial hypertension, even when associated with obesity.

Fundamentação teórica: A doença cardiovascular é a principal causa de morte nos países desenvolvidos e uma causa importante de morbidade, dependência e elevados custos em saúde. Por outro lado, a hipertensão arterial, que apresenta elevada prevalência nas diversas comunidades, é um fator de risco maior para as doenças cardiovasculares, doença renal e déficit cognitivo. Sabe-se, assim, que o controle dos fatores de risco para as doenças cardiovasculares, dentre eles a hipertensão arterial e a hipercolesterolemia, diminui a morbimortalidade. Objetivos: O estudo avaliou o papel da sinvastatina, em monoterapia ou associada ao enalapril, no nível pressórico, na frequência cardíaca, no peso do coração, na hipertrofia dos cardiomiócitos e no peso corporal em ratos espontaneamente hipertensos. Materiais e métodos: Foram utilizados ratos espontaneamente hipertensos, machos, adultos, submetidos às mesmas condições ambientais, e distribuídos em quatro grupos (controle, sinvastatina, enalapril e associação - sinvastatina mais enalapril). O experimento teve duração de quatro semanas. No início foram mensurados o peso corporal dos animais, a frequência cardíaca e a pressão arterial por pletismografia de cauda. Ao final do experimento foram mensurados o peso corporal, do coração e do ventrículo esquerdo, a frequência cardíaca, a pressão arterial e o diâmetro transversal dos cardiomiócitos. Os resultados foram comparados estatisticamente num delineamento inteiramente casualizado, no esquema fatorial em parcela subdividida, e por ANOVA. Resultados: Houve redução na frequência cardíaca no grupo sinvastatina quando comparado ao grupo controle. A pressão arterial sistólica nos grupos com enalapril também foi reduzida, tanto em monoterapia como na associação deste com a sinvastatina. O peso dos animais do grupo enalapril também foi menor do que os do controle. Nenhuma alteração foi observada no peso do coração e do ventrículo esquerdo em qualquer dos grupos tratados. Houve aumento no diâmetro transversal dos cardiomiócitos nos grupos sinvastatina e enalapril e nenhuma alteração quando se associou os dois medicamentos, em relação ao grupo controle. Conclusões: A sinvastatina em monoterapia promove uma redução da frequência cardíaca. O enalapril isolado não altera a frequência cardíaca. O enalapril e a sinvastatina, quando administrados isoladamente, aumentam o diâmetro transversal dos cardiomiócitos e esse efeito é abolido pela terapia combinada. Em combinação com o enalapril, a sinvastatina potencia a redução da pressão arterial sistólica em SHR. Há interrupção do ganho de peso com o enalapril em monoterapia, que é suprimida quando a sinvastatina está associada ao tratamento. Theoretical Background: Cardiovascular disease is the leading cause of death in developed countries and it is an important cause of morbidity, dependency and high health costs. Furthermore, hypertension has a high prevalence in the various communities and it is a major risk factor for cardiovascular disease, kidney disease and cognitive impairment. Thus, it is clear that the modification of cardiovascular risk factors reduces cardiovascular and renal morbidity and mortality. Objective: This study evaluated the effects of simvastatin associated with enalapril in blood pressure and transversal diameter of cardiomyocytes in spontaneously hypertensive rats. Materials and methods: We used spontaneously hypertensive male rats, adults, subject to the same environmental conditions, divided into four groups (control, simvastatin, enalapril and combination of simvastatin and enalapril). The experiment lasted four weeks. Earlier, the body weight, the heart rate and the sistemic blood pressure by tail plethysmography were registered. At the end of experiment, the body weight, the heart and the left ventricle weight were measured. In addition, the heart rate and the systolic blood pressure were registered by plethysmography and the transversal diameters of cardiomyocytes were measured. The statistical treatment of results was done analyzing the results by a completely randomized design in a factorial and in a split plot and UNIANOVA. Results: There was a reduction in heart rate in the simvastatin group when compared to the control group. Systolic blood pressure in the enalapril groups was also reduced, both in monotherapy and in the association of this with simvastatin. The weight of the animals in the enalapril group was also lower than those of the control group. No change was observed in the weight of the heart and left ventricle in any of the treated groups. There was an increase in the transverse diameter of the cardiomyocytes in the simvastatin and enalapril groups and no change when the two drugs were associated, in relation to the control group. Conclusions: Simvastatin monotherapy promotes a reduction in heart rate. Enalapril alone does not alter heart rate. Enalapril and simvastatin, when given alone, increase the cross-sectional diameter of cardiomyocytes and this effect is abolished by combination therapy. In combination with enalapril, simvastatin potentiates the reduction of systolic blood pressure in SHR. There is interruption of weight gain with enalapril monotherapy, which is suppressed when simvastatin is associated with treatment. Dissertação (Mestrado)

FAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais No presente trabalho, a eletroforese capilar com detecção condutométrica sem contato acoplada capacitivamente (CE-C4D) foi usada para o desenvolvimento de métodos rápidos para a determinação de princípios ativos em amostras farmacêuticas. O eletrólito (BGE) composto de 10 mmol L-1 de TRIS e 10 mmol L-1 de TAPS (pH 8,4) foi usado para a análise de formulações farmacêuticas contendo: amoxicilina (AMX) + clavulanato (CLA) + potássio (K). Outro BGE composto de 10 mmol L-1 de ácido bórico ajustado com hidróxido de sódio (pH = 9) foi usado para a análise de amostras farmacêuticas contendo: (a) hidroclorotiazida (HCT) + losartana (LOS) + potássio (K); (b) HCT + atenolol (ATE); (c) HCT + metoprolol (MET); (d) HCT + propranolol (PRO); (e) HCT + valsartana (VAL); (f) HCT + benazepril (BEN); (g) HCT + captopril (CAP); (h) HCT + enalapril (ENA); (i) HCT + lisinopril (LIS); (j) HCT + ramipril (RAM). Todos os métodos analíticos propostos são rápidos com menos de 1 minuto de análise e apresentam baixos desvios padrão relativo em relação as áreas dos picos ( 1,3) entre os sinais analíticos de cada espécie. As curvas de calibração para todas as espécies quantificadas apresentaram coeficientes de correlação maiores que 0,995. Os métodos propostos apresentaram os seguintes limites de detecção (LOD / μmol L 1): AMX = 25, CLA = 5, K = 4 (KCLA), HCT = 10, LOS = 3, K = 4 (KLOS), ATE = 3, MET = 4, PRO = 5, VAL = 14, BEN = 5, CAP = 7, ENA = 5, LIS = 5 e RAM = 6. Os resultados obtidos com o método proposto para análise de amostras farmacêuticas comerciais contendo AMX+CLA+K e HCT+LOS+K foram comparadas com os obtidos por HPLC e fotometria de chama (K). Os valores de t calculados (teste t-Student pareado), com nível de confiança de 95%, foram menores que o valor crítico (4,303, n = 3) em todas as análises, o que indica que não houve diferença significativa entre os resultados encontrados com o método proposto e HPLC. Os métodos apresentaram resultados satisfatórios nos testes de recuperação (92% a 106%). Além disso, os métodos são simples, de baixo custo (equipamento e manutenção), geram uma quantidade mínima de resíduos (métodos analíticos verdes) e possuem alta frequência analítica (> 75 injeções h-1). In this work, capillary electrophoresis with capacitively coupled contactless conductivity detection (CE-C4D) was used for the development of fast methods for determination of active principles in pharmaceutical samples. The background electrolyte (BGE) composed of 10 mmol L-1 of TRIS and 10 mmol L-1 of TAPS (pH 8.4) was used for the analysis of pharmaceutical formulations containing: amoxicillin (AMX) + clavulanate (CLA) + potassium (K). Another BGE composed of 10 mmol L-1 of boric acid ajusted with sodium hydroxide (pH = 9) was used for the analysis of pharmaceutical samples containing: (a) hydrochlorothiazide (HCT) + losartan (LOS) + potassium (K); (b) HCT + atenolol (ATE); (c) HCT + metoprolol (MET); (d) HCT + propranolol (PRO); (e) HCT + valsartan (VAL); (f) HCT + benazepril (BEN); (g) HCT + captopril (CAP); (h) HCT + enalapril (ENA); (i) HCT + lisinopril (LIS); (j) HCT + ramipril (RAM). All proposed analytical methods are fast with duration less than 1 minute and presented low relative standard deviations in relation to peak area (< 4.6%) and migration times (< 1.7%), as well as adequate resolutions (> 1.3) between the analytical signals of each species. Calibration curves for all quantified species showed correlation coefficients greater than 0.995. The proposed methods showed the following limits of detection (LOD / μmol L 1): AMX = 25, CLA = 5, K = 4 (KCLA), HCT = 10, LOS = 3, K = 4 (KLOS), ATE = 3, MET = 4, PRO = 5, VAL = 14, BEN = 5, CAP = 7, ENA = 5, LIS = 5 and RAM = 6. The results obtained with the proposed method for analysis of commercial pharmaceutical samples containing AMX+CLA+K and HCT+LOS+K were compared with those obtained by HPLC and flame photometry (K). The calculated t-values (paired t-Student test), with confidence level of 95%, were smaller than the critical value (4.303, n = 3) in all the analyses, which indicates that there were no significant differences between the results found with the proposed method and HPLC. The proposed methods presented satisfactory results in the recovery test (92% to 106%). Furthermore, the methods are simple, low cost (equipment and maintenance), generate a minimum amount of waste (green analytical methods), and have a high analytical frequency (> 75 injections h-1). Tese (Doutorado)

Orientador: José Eduardo Tanus dos Santos Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A formação de óxido nítrico (NO) derivado de nitrito exerce efeitos anti-hipertensivos em modelos clínicos e experimentais de hipertensão. Estudos recentes demonstraram que o nitrito em dose sem efeito anti-hipertensivo (1mg / kg) possui propriedades antioxidantes em modelos animais, diminuindo a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) nos tecidos e aumentando a biodisponibilidade do NO. Assim, moléculas que exercem efeitos vasodilatadores e / ou anti-hipertensivos e que têm seu efeito prejudicado pelo estresse oxidativo na hipertensão podem apresentar melhora com o tratamento crônico com essa droga. Além desse efeito no organismo, o nitrito pode de alguma forma inibir enzimas cuja atividade é aumentada na doença. Levando isso em consideração, nosso grupo decidiu examinar se o tratamento crônico de nitrito em uma dose sem efeito anti-hipertensivo poderia melhorar as respostas do enalapril, também em uma dose baixa, diminuindo o estresse oxidativo e inibindo a enzima conversora da angiotensina (ECA). Para tanto, tratamos cronicamente ratos de dois rins e um clipe (2R1C) por uma semana com enalapril e nitrito, combinados ou não, em baixas doses e examinamos os níveis de estresse oxidativo, atividade da ECA no plasma e aorta, fluorescência do DAF II e curva dose-resposta da bradicinina (BK) na pressão arterial invasiva. Consistente com estudos anteriores do nosso grupo, o tratamento com nitrito não afetou a atividade circulante da ECA, no entanto, este é o primeiro estudo a mostrar evidências consistentes de que o tratamento com nitrito de sódio em uma dose não anti-hipertensiva tem um efeito aditivo com enalapril e melhorar respostas de enalapril na pressão arterial inibindo a ECA e diminuindo os níveis de estresse oxidativo em ratos 2R1C Abstract: Nitrite-derived nitric oxide (NO) formation exerts antihypertensive effects in clinical and experimental models of hypertension. Recent studies have shown that nitrite in a dose without antihypertensive effect (1mg/kg) has antioxidant properties in animal models, by decreasing reactive oxygen species (ROS) production in the tissues and increasing the bioavailability of NO. Thus, molecules that exert vasodilator and/or antihypertensive effects and that have their effect impaired by oxidative stress in hypertension may have an improvement with chronic treatment with this drug. Besides this effect in the organism, nitrite can somehow inhibit enzymes which may show increased activity in disease conditions. Taking this into consideration, our group decided to examine whether chronic treatment of nitrite in a dose without antihypertensive effect could improve the responses to enalapril, also in a low dose, by blunting oxidative stress and by inhibiting angiotensin converting enzyme (ACE). For that, we treated two-kidney-one-clip (2K1C) rats for one week with enalapril and nitrite, combined or not, at low doses and examined oxidative stress levels, ACE activity in plasma and aorta, DAF II fluorescence and the blood pressure responses to increasing doses of bradykinin (BK) in invasive blood pressure. Consistent with previous studies from our group, nitrite treatment did not affect circulating ACE activity. However, this is the first study to show consistent evidence that sodium nitrite treatment at a non-antihypertensive dose has an additive effect to those found enalapril. Nitrite improved the blood pressure responses to BK and to enalapril by inhibiting ACE and decreasing oxidative stress levels in 2K1C rats Mestrado Farmacologia Mestra em Farmacologia CAPES 1636797

A Epilepsia é um conjunto de condições neurológicas que tem como característica comum a ocorrência de crises epiléticas recorrentes. A Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) é a causa mais comum de crises resistentes a fármacos. Alguns dos modelos animais utilizados na literatura para estudo da condição epiléptica são linhagens de animais geneticamente susceptíveis à epilepsia, como os ratos WAR (Wistar Audiogenic Rats). A carbamazepina é um dos fármacos antiepilépticos mais prescritos, também utilizada em transtornos psiquiátricos. Devido ao baixo índice terapêutico, este fármaco está propenso a interações farmacológicas significativas, sendo que, pequenas mudanças na concentração plasmática podem resultar em perda da eficácia ou sinais de intoxicação. Além disso, pode ser indutor de várias enzimas hepáticas. A angiotensina II, peptídeo formado a partir da clivagem de AngI pela enzima conversora de angiotensina, tem sido considerada como sendo o principal peptídeo ativo do sistema renina-angiotensina (RAS), podendo ser considerado como um neurotransmissor/neuromodulador através de sua ação sobre os receptores AT1 e AT2 presentes em várias regiões cerebrais. O enalapril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina e é um dos fármacos mais utilizados para tratamento da hipertensão em pacientes com epilepsia. Este estudo teve como objetivo avaliar a influência de crises epilépticas induzidas em modelo experimental de epilepsia, na farmacocinética do enalapril e da carbamazepina, um conhecido anticonvulsivante, quando usados em monoterapia ou em associação. Para isto, desenvolveu-se metodologia capaz de quantificar o enalapril e a carbamazepina simultaneamente em plasma de rato e realizar avaliação da disposição cinética destes fármacos em ratos Wistar e WAR (não submetidos ao kindling). O enalapril e a carbamazepina foram analisados em plasma por cromatografia líquida de ultraperformance acoplada a espectrômetro de massas. O preparo das amostras foi feito por extração líquido-líquido. O método foi desenvolvido e validado segundo a legislação vigente (ANVISA, RDC 27/2012), sendo adequado para a aplicação em estudos farmacocinéticos. Verificou-se que, nos estudos farmacocinéticos a carbamazepina somente teve seus parâmetros modificados quando administrada a ratos WAR em associação com o enalapril, apresentando diminuição da biodisponibilidade do medicamento (AUC0-∞: 9395 vs 35796 ng.h/mL, CWA e CCA, respectivamente). Com relação ao enalapril, o background genético para a epilepsia aumentou a biodisponibilidade do fármaco quando comparado ao seu controle (AUC0-∞: 105,25 vs 273,05ng.h/mL, ECA e EWA, respectivamente), além disso, a associação com a carbamazepina fez com que houvesse a diminuição das concentrações plasmáticas de enalapril tanto nos grupos controle, quanto nos grupos WAR. Epilepsy is a set of neurological conditions that have in common that the occurrence of recurrent seizures. The Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most common cause of seizures resistant to drugs. Some of the animal models used in the literature to study the epileptic condition are genetically susceptible strains of animals with epilepsy, such as WAR rats (Wistar audiogenic Rats). Carbamazepine is one of the most commonly prescribed antiepileptic drugs also used in psychiatric disorders. Due to the low therapeutic index, this drug is prone to significant drug interactions, and small changes in plasma concentrations may result in loss of efficacy or signs of intoxication. Furthermore, it may be an inducer of various liver enzymes. Angiotensin II peptide formed from AngI cleavage by angiotensin converting enzyme, has been considered as the main active peptide of the renin-angiotensin system (RAS) may be considered as a neurotransmitter/neuromodulator through its action on AT1 and AT2 receptors present in various brain regions. Enalapril is an angiotensin converting enzyme inhibitor, and is one of the most used drugs for treating hypertension in patients with epilepsy. This study aimed to evaluate the influence of epileptic seizures induced in experimental epilepsy, on the pharmacokinetics of enalapril and carbamazepine, a known anticonvulsant, when used alone or in combination. For this, we developed methodology to quantify the enalapril and carbamazepine simultaneously in rat plasma and perform evaluation of kinetic disposition of these drugs in rats Wistar and WAR (not subject to the kindling). Enalapril and carbamazepine were analyzed in the plasma by liquid chromatography Ultra-Performance coupled to a mass spectrometer. The sample preparation was done by liquid-liquid extraction. The method was developed and validated according to current legislation (ANVISA RDC 27/2012) and is suitable for use in pharmacokinetic studies. It was found that the pharmacokinetic studies carbamazepine only had their parameters modified WAR when administered to rats in combination with enalapril, with decreased bioavailability of the drug (AUC 0-∞: 9395 vs. 35796 ng · hr / mL, CWA and CCA respectively). With respect to enalapril, the genetic background for epilepsy increased bioavailability the drug compared to its control (AUC 0-∞: 105.25 vs. 273,05ng.h / ml, ECA and EWA, respectively), moreover, the association with carbamazepine reduced the plasma concentrations of enalapril in both control groups, as in WAR groups.

Submitted by Rosivalda Pereira (mrs.pereira@ufma.br) on 2017-06-26T17:18:17Z No. of bitstreams: 1 HellydaPereira.pdf: 924393 bytes, checksum: d85908be39f7a02e10afd3d2dd03ad43 (MD5) Made available in DSpace on 2017-06-26T17:18:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 HellydaPereira.pdf: 924393 bytes, checksum: d85908be39f7a02e10afd3d2dd03ad43 (MD5) Previous issue date: 2016-08-31 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Fundação de Amparo à Pesquisa e ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Maranhão (FAPEMA) The aim of this study was to evaluate the effect of inhibition of the Angiotensin Converting Enzyme (ECA) with enalapril maleate, on blood pressure, follicular growth, ovulation rate, utero-ovarian hemodynamics, P4/E2 concentrations and gene expression of follicular cells. Were used 31 Nelore (Bos indicus) cows. The females were synchronized with progesterone/estradiol-based protocol and then treated with enalapril maleate (0.5 mg/kg/day) or placebo (NaCl 0.9%) throughout the protocol (10 days). A half of the synchronized cows (n=17) were ultrasonographically evaluated for monitoring the follicular dynamics and utero-ovarian dopplerflowmetry. A half of animals (n=14) were submitted to follicular aspiration guided by ultrasound Ovum pick up (OPU) for measurement of the follicular hormonal synthesis and gene expression. There was no effect of enalapril on arterial pressure, in utero-ovarian hemodynamics and follicular and luteal growth. The ovulation rate (%) was significantly higher in the enalapril treated cows. The plasma and intrafollicular concentrations of progesterone and estradiol not differed significantly between treatments. The enalapril altered significantly the gene expression of enzymes P450aromatase, ECA2 and MAS receptor in the granulosa cells of dominant follicles. O objetivo com este estudo foi avaliar o efeito da inibição da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), utilizando Maleato de Enalapril, na pressão arterial, crescimento folicular, taxa de ovulação, hemodinâmica útero-ovariana, concentrações de P4 e E2 e expressão gênica de células foliculares. Utilizou-se 31 fêmeas bovinas da raça Nelore (Bos indicus), que foram sincronizadas com protocolo à base de progesterona/ estradiol e, em seguida, tratadas com maleato de enalapril (0,5 mg/kg/dia) ou placebo (NaCl 0,9%) durante todo o protocolo (10 dias). Metade das fêmeas sincronizadas (n=17) foram submetidas a avaliações ultrassonográficas para acompanhamento da dinâmica folicular e dopplerfluxometria útero-ovariana. A outra metade (n=14) foi submetida à aspiração folicular guiada por ultrassom (Ovum pick up; OPU) para aferição da síntese hormonal e expressão gênica pelas células foliculares ovarianas. Não houve efeito do enalapril na pressão arterial média, na hemodinâmica útero-ovariana e no crescimento folicular e luteínico, porém a taxa de ovulação (%) foi significativamente maior no grupo Enalapril. As concentrações plasmáticas e intrafoliculares de Progesterona e Estradiol não diferiram significativamente entre tratamentos. O Enalapril alterou significativamente expressão gênica das enzimas P450aromatase, ECA2 e do receptor MAS nas células da granulosa dos folículos dominantes.

Introduction: The negative chronotropic effect of beta-blockers (BB) can modify itself according to its pharmacokinetics. Objective: To investigate the influence of pharmacokinetics of beta-blockers in heart rate (HR) and autonomic activity (AA) in response to the exercise. Methods: Three groups of hypertensive patients, users of atenolol (n=9), enalapril, (n=8), and a normotensive control group (n=8), performed two sessions of moderate exercise on a cycloergometer, during 40 minutes, whereby 2 hours (Session I), or 23 hours after drug administration (Session II). Records of electrocardiogram were made before, during and after the exercises. Results: The HR was lower in session I comparing with session II of the atenolol group during the exercise. There were no differences in the components of low and high frequency of AA between these sessions. Conclusions: These results confirm the negative chronotropic effect of BB. However, the absence of changes in AA suggests that other mechanisms may be contributing to this phenomenon.

Made available in DSpace on 2016-08-17T17:11:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO_CELSO HENRIQUE SOUZA COSTA BARROS.pdf: 1419210 bytes, checksum: a1822ff5960d1998e001de7cc8bb7379 (MD5) Previous issue date: 2015-02-26 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior The objective was to evaluate the effect of inhibition of Angiotensin Converting Enzyme (ACE) with enalapril maleate in follicular development, gene expression of granulosa cells and in vivo production of embryos in cattle. In Experiment 1, we used four Girolando (Bos taurus x Bos indicus) cows to evaluate the potential suppression of cardiocirculatory system and validation of the effective dose of Enalapril Maleate. Was administered 0.2, 0.3, 0.4 and 0.5 mg / kg of enalapril maleate and measured mean arterial pressure (MAP). The best effective dose was 0.4 mg / kg and was used in the experiments 2 and 3. In Experiment 2, we used 20 Nelore (Bos indicus) cows to measure the MAP and ovarian vascular density at 0, 2, 4 7, 10 and 24 hours after Enalapril administration. In Experiment 3, twelve Nelore (Bos indicus) cows were used. These were distributed homogeneously in two treatments: a) Enalapril Group; females subjected to superovulation protocol receiving enalapril maleate (20 mg / 5 ml) from D3 to D7 of protocol and b) Control Group; females subjected to superovulation protocol received placebo (saline 0.9 %) on the same dates and volume. In Experiment 4, follicular fluid and granulosa cells were collected in vivo by ultrasound guided follicular aspiration. Then was performed mRNA extraction and RT-PCR for the expression of enzymes P450 aromatase, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and MAS receptor. No effect of enalapril on MAP in animals treated with up to 0.3 mg / kg. Doses of 0.4 and 0.5 significantly decreased MAP in a dose-dependent level (P 0.05). The ovulation rate was significantly higher in the Enalapril group (P 0,05). A taxa de ovulação foi significativamente maior no grupo tratado (P

CAPES Elevada ingestão de sódio durante o desenvolvimento induz na prole disfunções cardiovasculares e renais. Intervenções durante o período pós-natal podem prevenir tais alterações. Neste trabalho foram investigados se o enalapril, um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou o α-tocoferol, administrados por 3 semanas após o desmame previnem alterações programadas pela sobrecarga de sódio pré-natal. Adicionalmente, foi avaliado o efeito do α-tocoferol quando administrado em um período mais precoce, durante a lactação. O protocolo experimental foi dividido da seguinte forma: i) ratos machos adultos Wistar foram obtidos de mães mantidas, durante a gravidez e lactação, com NaCl 0,17 M e ii) ratos machos obtidos de mães mantidas com solução de NaCl 0,3 M, desde 20 dias antes do acasalamento até o parto. A prole de mães que receberam salina 0,17 M durante o período perinatal apresentou nos túbulos proximais: atividade aumentada e maior expressão da subunidade alfa da (Na⁺-K⁺)-ATPase, atividade da Na⁺-ATPase insensível a ouabaína permaneceu inalterada, no entanto, sua resposta à Angiotensina II (AngII) foi perdida. A atividade das proteínas kinases C e A e as substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) apresentaram-se aumentadas, assim como a densidade de colágeno e a expressão de AngII. O tratamento com enalapril reverteu praticamente todas as alterações produzidas pela sobrecarga salina, no entanto, produziu no grupo controle alterações de função renal. A prole de mães que receberam salina 0,3 M durante a gestação apresentou, sobretudo alterações do desenvolvimento cardíaco, as quais foram somadas aos efeitos do α-tocoferol pós-natal. O α-tocoferol produziu elevação da pressão arterial, hiporesponsividade à AngII e atrofia cardíaca, e quando associado ao tratamento pré-natal com salina produziu redução na sensibilidade do baroreflexo. Conclusão: A duração do tratamento perinatal, ou seja, somente pré-natal ou pré-natal mais período do aleitamento parecem decisivos na extensão de efeitos sobre a função renal. Por outro lado, o tratamento com enalapril ou α-tocoferol durante o período pós-natal pode reverter alterações produzidas pela sobrecarga de sódio perinatal, no entanto pode programar alterações funcionais cardíaca e renal que são irreversíveis. Maternal high sodium intake over pregnancy leads to renal and cardiovascular dysfunctions in the offspring. Early interventions could prevent some of these dysfunctions. This work investigated whether the enalapril, an angiotensin converting enzyme inhibitor, or the α-tocopherol, administered for 3 weeks after the weaning, prevent alterations provoked by prenatal sodium overload. Additionally, it was investigated the α-tocopherol effect administered over lactation. The experimental protocol was as it follows: i) Adult male Wistar rats were born from dams provided during pregnancy and lactation with 0.17 M NaCl solution and; ii) adult male rats were born from dams provided 0.3 M NaCl, from 20 days before pregnancy up to parturition. The offspring of dams on 0.17 M NaCl showed in the proximal renal tubules: increased activity of (Na⁺+K⁺)ATPase, increased expression of the α subunit of this enzyme, unaltered activity of Na+-ATPase, hyporesponsiveness of Na⁺-ATPase to angiotensin II, increased activity of PKC and PKA and increased levels of tiobarbituric acid reactive substances (TBARS). In the kidney, they showed increased content of collagen and angiotensin II. Enalapril prevented molecular alterations produced by sodium overload; however it changed renal function in control rats. The offspring of mothers that received 0.3M saline over pregnancy exhibited changes in cardiac development that were summed up to postnatally administered α-tocopherol effects. α-Tocopherol led to hyporesponsiveness to angiotensin II-induced hypertension and cardiac atrophy. When it was associated with prenatal treatment with sodium overload, α-tocopherol led to an attenuation in the baroreflex sensitivity. Conclusion: The sodium overload length, it means, only prenatal or prenatal plus postnatal over lactation, seem crucial to the extension of cardiovascular and renal effects. On the other hand, treatment with enalapril or α-tocopherol, at early periods of development, may prevent alterations provoked by sodium overload during perinatal period. However, these substances may programming irreversible changes in renal and cardiac function.

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-06T20:32:05Z No. of bitstreams: 1 Bruno Felix Patricio Tese completa.pdf: 8620055 bytes, checksum: 2651cc39dc6ffd953f49159bb27501f0 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-06T20:32:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bruno Felix Patricio Tese completa.pdf: 8620055 bytes, checksum: 2651cc39dc6ffd953f49159bb27501f0 (MD5) Previous issue date: 2014-10-22 Erectile dysfunction is frequently associated to systemic arterial hypertension and anti-hypertensive drugs, however the penile morphological aspects on these situations are poorly known. The objective of this study was to evaluate the penile morphology of untreated hypertensive rats and rats treated with enalapril or sildenafil alone or in combination. Fifty male rats were assigned into 5 groups, each with 10 animals: group WKY, with normotensive Wistar Kyoto rats; group H, with untreated spontaneously hypertensive rats (SHR); group HE with enalapril (30mg/Kg/day); group HS with SHR treated with sildenafil (1mg/Kg/day); and group HES, with SHR treated with enalapril and sildenafil. Blood pressure was measured weekly from 90 days of the animals´ age, until the end of the experiment. At the conclusion of the study, with 160 days of age, the rats were submitted to euthanasia and their penises were collected for histomorphometrical analysis. The cross-sectional areas of the penis, tunica albuginea, and corpus cavernosum were measured. The density of the corpus cavernosum structures was quantified. Both groups of SHR rats treated with enalapril became normotensive. Animals from group H showed no difference in penile and cavernosal cross-sectional area compared to WKY rats. However, those rats treated with enalapril or sildenafil alone demonstrated an increase in these parameters. Rats of the group HES showed no cross-sectional area differences compared to normotensive rats. Cavernosal connective tissue density was increased while the sinusoidal spaces were diminished in untreated SHR. All treatments were effective in maintaining connective tissue density in comparison to normotensive animals. Cavernosal smooth muscle density was similar in all groups, with the exception of the combination therapy group, which demonstrated a reduction in smooth muscle. Hypertension promoted structural alterations in the corpus cavernosum that may be related to ED. Enalapril and sildenafil treated animals had preservation of normal corpus cavernosum structure and an increase in penile and cavernosal cross-sectional area. The combination of these drugs showed less benefit than individual use. A disfunção erétil é frequentemente associada à hipertensão arterial sistêmica e a drogas anti-hipertensivas, no entanto os aspectos morfológicos do pênis nestas situações são pouco conhecidos. O objetivo deste estudo foi avaliar a morfologia do pênis dos ratos hipertensos tratados e não tratados com enalapril ou sildenafil isolados ou em combinação. Cinquenta ratos machos foram divididos em cinco grupos, cada um com 10 animais: grupo WKY, composto por ratos normotensos Wistar Kyoto; grupo H, composto de ratos espontaneamente hipertensos (SHR); grupo HE, composto por SHR tratados com enalapril (30 mg/kg/dia); grupo HS, composto de animais SHR tratados com sildenafil (1 mg/kg/dia); e grupo HES, composto por SHR tratados com enalapril e sildenafil. A pressão arterial foi aferida semanalmente, a partir de 90 dias de vida dos animais, durante todo experimento. No final do experimento, com 160 dias de vida, os ratos foram submetidos à eutanásia e seus pênis foram coletados para análise histomorfométrica. Os principais parâmetros analisados foram as áreas dos cortes transversais do pênis, túnica albugínea, corpo cavernoso e a densidade do músculo liso, espaço sinusoidal e tecido conjuntivo do corpo cavernoso. Ambos os grupos tratados com enalapril tornaram-se normotensos. Os animais do grupo H não apresentaram diferenças na área do corpo cavernoso em comparação com o grupo WKY; no entanto, os ratos tratados com enalapril ou sildenafil tiveram um aumento nesse parâmetro. O grupo HES não apresentou diferença em comparação com ratos normotensos. A densidade de tecido conjuntivo no corpo cavernoso aumentou, enquanto os espaços sinusoidais diminuíram nos ratos SHR não tratados. Todos os tratamentos foram eficazes em manter a densidade do tecido conjuntivo, em comparação com animais normotensos. A densidade de músculo liso foi semelhante em todos os grupos, com exceção do grupo terapia combinada, que demonstrou uma redução no músculo liso. Dessa forma, a hipertensão arterial sistêmica promoveu alterações estruturais nos corpos cavernosos, que pode estar relacionada com a disfunção erétil. Animais tratados com enalapril e sildenafil tiveram preservação da estrutura normal do corpo cavernoso e um aumento da área da secção transversa do pênis e do corpo cavernoso. A combinação dessas drogas mostrou ser menos benéfica do que o uso destes medicamentos de forma isolada.

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-05T18:07:59Z No. of bitstreams: 1 Tese Eliete Frantz.pdf: 3934421 bytes, checksum: 623f84adffd03e08992e7426f2f930d1 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-05T18:07:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Eliete Frantz.pdf: 3934421 bytes, checksum: 623f84adffd03e08992e7426f2f930d1 (MD5) Previous issue date: 2014-01-16 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior The associations between obesity, NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) and diabetes are well established, and the renin angiotensin system (RAS) may provide a link among them. . The blocking of the RAS at different levels may be related to responses on insulin resistance, remodeling of the pancreas and liver in a model of diet-induced obesity. Mice (C57BL/6) were fed on a high-fat (HF) diet for 8 weeks and then treated with aliskiren (50 mg/kg/day), enalapril (30 mg/kg/day) or losartan (10 mg/kg/day) for an additional 6 weeks. The drugs were incorporated into the diet. We assessed body mass (BM), blood pressure, energy intake and expenditure (EE), glucose and lipid metabolism, pancreatic and hepatic histopathology, hormonal analysis, immunohistochemistry, the expression profile of genes and/or proteins affecting pancreas RAS, hepatic gluconeogenesis, insulin signaling and lipid oxidation and accumulation. All RAS inhibitors significantly attenuated the increased blood pressure in mice fed a HF diet. Treatment with enalapril, but not aliskiren or losartan, significantly attenuated BM gain, increased EE, enhanced the glucose intolerance and insulin resistance; improved the alpha and beta cell mass; prevented the reduction of plasma adiponectin and restored leptin sensibility. Furthermore, enalapril treatment improved the protein expression of the pancreatic islet Pdx1, GLUT2, ACE2 and Mas receptors. Losartan treatment showed the greatest AT2R expression in the pancreas. In the liver, the enalapril administration improved hepatic steatosis, triglycerides and prevented the increase hepatic protein levels of PEPCK, G6Pase and GLUT2. Additionally, enalapril improved the deleterious effects on the HF diet by upregulating the signal transduction through the IRS-1/Akt pathway, as well as downregulatin the protein levels and mRNA expression of PPAR-gamma, SREBP-1c and FAS. Our findings indicate that ACE inhibition with enalapril attenuated several of the deleterious effects of the HF diet. In summary, enalapril appears to be responsible for the normalization of islet morphology and function, a protective role against hepatic insulin resistance and lipid accumulation in the liver. These protective effects of enalapril were attributed, primarily, to the reduction in body mass gain and food intake, increasing EE, the enhancement of the ACE2/Ang (1-7)/Mas receptor axis and adiponectin levels, enhancing hepatic insulin action, leptin and gluconeogenesis, and attenuating NAFLD. As associações entre obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são bem estabelecidas, e o sistema renina-angiotensina (SRA) pode proporcionar uma ligação entre eles. O bloqueio do SRA em diferentes níveis pode estar relacionado a respostas na resistência à insulina, remodelagem do pâncreas e do fígado em um modelo de obesidade induzida por dieta. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com uma dieta hiperlipídica (HF) durante oito semanas e depois tratados com alisquireno (50 mg/kg/dia), enalapril (30 mg/kg/dia) ou losartana (10 mg/kg/dia) por um período adicional de seis semanas. As drogas foram incorporadas na dieta. Avaliou-se a massa corporal (MC), pressão arterial, consumo e gasto energético (GE), metabolismo da glicose e lipídico, histopatologia pancreática e hepática, análise hormonal, imunohistoquímica, perfil gênico e/ou proteico do SRA no pâncreas, gliconeogênese hepática, sinalização da insulina, oxidação e acúmulo lipídico. Todos os inibidores do SRA reduziram significativamente o aumento da pressão arterial nos camundongos alimentados com dieta HF. O tratamento com enalapril, mas não alisquireno ou losartana, reduziu o ganho de MC e a ingestão alimentar; aumentou o GE; amenizou a intolerância à glicose e resistência à insulina; melhorou a massa de células alfa e beta; impediu a redução da adiponectina plasmática e restaurou a sensibilidade à leptina. Além disso, o tratamento com enalapril melhorou a expressão proteica nas ilhotas pancreáticas de Pdx1, GLUT2, ECA2 e do receptor Mas. O tratamento com losartana apresentou uma elevação na expressão proteica de AT2R no pâncreas. No fígado, a administração de enalapril atenuou a esteatose hepática, o acúmulo de triglicerídeos e preveniu o aumento dos níveis de PEPCK, G6Pase e do GLUT2. Do mesmo modo, o enalapril melhorou a transdução dos sinais da insulina através da via IRS-1/Akt, bem como reduziu os níveis de expressão gênica e/ou proteica de PPAR-gama, SREBP-1c e FAS. Esses resultados sugerem que a inibição da ECA com enalapril atenuou muitos efeitos deletérios provocados pelo consumo da dieta HF, incluindo: normalização da morfologia e função das ilhotas pancreáticas, proteção contra a resistência à insulina e acúmulo de lipídios no fígado. Estes efeitos protetores do enalapril podem ser atribuídos, principalmente, à redução no ganho de MC e ingestão alimentar, aumento do GE, ativação do eixo ECA2/Ang(1-7)/receptor Mas e dos níveis de adiponectina, o que promove uma melhora na ação hepática da insulina e leptina, normalização da gliconeogênese, amenizando a NAFLD.

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-06T20:38:53Z No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO_FINAL_PUBLICADA_Gustavo_Ruschi_Bechara.pdf: 2137342 bytes, checksum: 444bb4babab251569756aa294220e171 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-06T20:38:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO_FINAL_PUBLICADA_Gustavo_Ruschi_Bechara.pdf: 2137342 bytes, checksum: 444bb4babab251569756aa294220e171 (MD5) Previous issue date: 2012-12-19 Hypertension is a major public health problem, usually associated with other disorders such as obesity, diabetes, kidney disease, atherosclerosis, stroke and identified as one of the most prevalent risk factors for developing cardiovascular diseases. Target organs, such as heart, kidney, brain and eyes, are very commonly affected in hypertensive patients. However the testicular damage caused by hypertension has not been clearly defined. Hypertension is a well-established risk factor for erectile dysfunction, but its relation to testicular damage and male fertility is not clearly understood. This study evaluates the testicular morphology and some spermatozoid parameters of spontaneously hypertensive rats (SHR) untreated and treated with enalapril. SHR rats were assigned into two groups, a hypertensive group (H), and an enalapril treated group (HE). Wistar-Kyoto rats (WKY) were used as controls. Systolic blood pressure was measured weekly until at the end of the experiment. The spermatozoid concentration, motility and viability were determined in epididimal tail collected sample. Stereological methods were used to analyze testicular morphology macroscopically and microscopically. Data were analyzed by one-way ANOVA and Tukey´s post test, considering p

A cardiopatia chagásica (CC) constitui a manifestação clínica mais importante da infecção pelo Trypanosoma cruzi, e apresenta um curso clínico variável desde quadros assintomáticos até formas graves, com insuficiência cardíaca. Fármacos anteriormente utilizados para melhorar a capacidade funcional ou amenizar o remodelamento cardíaco na CC (ex. inibidores da enzima conversora da angiotensina – ECA) têm apresentado ações também sobre os mecanismos inflamatórios – condição sine qua non para a patogênese da CC. Neste estudo, avaliou-se a ação individual e em combinação do Enalapril (inibidor da ECA) e do Losartan (bloqueador do receptor para a angiotensina II) durante a fase inflamatória aguda da doença de Chagas experimental. Camundongos Swiss foram infectados formas tripomastigotas da cepa “Colombiana” do T. cruzi e tratados por 30 dias com 3 diferentes dosagens de Enalapril (10, 15 e 25mg/Kg) e Losartan (10, 15 e 20mg/Kg), além das combinações entre Enalapril + Losartan (10+10, 15+10, 10+15 e 15+15 mg/kg). Parasitemia e mortalidade foram utilizados para selecionar as melhores doses dos fármacos (Enalapril-25mg/kg, Losartan-15mg/Kg e a combinação de ambos 15mg/Kg cada). Em uma 2ª etapa, camundongos C57BL/6 foram infectados com a mesma cepa do T. cruzi e tratados durante 20 dias com os fármacos/doses padronizados anteriormente, além do Benzonidazol (100mg/Kg) e do veículo (controle não tratado). Após 22 dias de infecção, os animais foram eutanasiados para retirada de materiais biológicos. Observou-se redução do parasitismo sanguíneo e tecidual nos animais tratados com o Losartan ou com o Enalapril, mas não para a combinação entre ambos. Os níveis séricos dos mediadores inflamatórios TNF-alfa, CCL5 e CCL2 foram reduzidas nos animais tratados com o Losartan, contrariamente aos níveis de IL-17 e IL-10. O tratamento com o Enalapril reduziu os níveis de TNF-alfa, IL-17 e CCL5 e os manteve para IL-10 e CCL2. Nos ensaios imunoenzimáticos, o tratamento com a combinação mostrou resultados semelhantes àqueles com o Enalapril. Todos os tratamentos mostraram redução na inflamação cardíaca pela análise histomorfométrica. Os dados mostram que os efeitos pleiotrópicos dos tratamentos com as monoterapias dos fármacos que restringem as ações da Angio II parecem interferir na capacidade replicativa do parasito e promover uma modulação na resposta imune, culminando na redução do infiltrado inflamatórios em tecido muscular cardíaco. Da mesma forma, sugerem que esses tratamentos levariam a uma proteção aos danos cardíacos mediados pela resposta imune durante a infecção experimental aguda pelo T. cruzi. Chagas heart disease (CHD) is the most important clinical manifestation of Trypanosoma cruzi infection and presents variable clinical course from asymptomatic to severe form of heart failure. Drugs previously used to improve functional capacity or mitigate cardiac remodeling in CHD (eg. inhibitors of angiotensin converting enzyme – ACE) have also presented actions on inflammatory mechanisms, a sine qua non condition for the pathogenesis of CHD. In this study, we evaluated the single and combined action of Enalapril (ACE inhibitor) and Losartan (angiotensin II receptor blocker) during the acute inflammatory phase of experimental Chagas disease. Swiss mice were infected with tripomastigotes forms of “Colombian” strain of T. cruzi and treated daily for 30 days with three different doses of Enalapril (10, 15 and 25mg/Kg), Losartan (10, 15 and 20mg/Kg) and combinations of Enalapril + Losartan (10 +10, 15 + 10, 10 + 15 and 15 + 15mg/Kg). Parasitemia and survival rate was used to select the best dose of drugs (Enalapril – 25mg/Kg, Losartan – 15mg/Kg and combination of both – 15mg/Kg each). In a 2nd phase, C57BL/6 mice were infected with the same strain of T. cruzi and treated for 20 days with drugs described, besides benznidazole (100 mg/Kg) and vehicle (untreated control). After 22 days of infection, the animals were euthanized to collect biological samples. It was observed a reduction of blood and tissue parasites load in animals treated with Losartan or Enalapril, but not to the combination of both. Serum levels of inflammatory mediators TNF-alpha, CCL2 and CCL5 were reduced to those Losartan-treated animals which also showed an increase of IL-17 and IL-10 levels. Treatment with Enalapril leads to a reduction of TNF-alpha, IL-17 and CCL5, but maintained IL-10 and CCL2 serum levels. For the immunoassays, treatment with the combination showed similar results to those observed for Enalapril. All treatments showed a reduction in cardiac inflammation in histomorphometric analysis. Our data showed pleiotropic effects of treatments with the monotherapies of drugs which restrict the actions of Angio II through the interference of parasite replication and immune response modulation, culminating in the reduction of the inflammatory infiltrate in cardiac muscle tissue. Together, these findings suggest that these treatments can lead to a protection of heart damage mediated by immune response during acute experimental T. cruzi infection.

Orientadores: Nelci Fenalti Hoehr, Marcos Nogueira Eberlin Dissertação (mestrado) - universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Utilizou-se o maleato de enalapril para identificação dos produtos de degradação através da espectrometria de massas utilizando a técnica de ionização EASI (easy ambient sonic-spray ionization). Essa técnica de ionização ambiente torna a espectrometria de massas uma ferramenta mais simples, pois para esse trabalho não houve preparo de amostra, os ensaios foram realizados diretamente da superfície do comprimido. Para conhecermos melhor a rota de degradação do maleato de enalapril na formulação, comparou-se dois processos de fabricação dos comprimidos, a granulação via úmida e a compressão direta. Indicando grandes diferenças no perfil de degradação. A avaliação dos produtos de degradação foi feita em paralelo utilizando a técnica de separação por cromatografia líquida de alta eficiência com detector de ultra violeta, mostrando o comparativo das respostas da técnica EASI-MS e da CLAE -UV. Realizou-se os estudos de acordo com os estudos de estabilidade de longa duração, simulando assim a estabilidade do maleato de enalapril em comprimidos e um estudo de degradação forçada com o ataque ácido e térmico, demonstrando a capacidade da técnica em avaliar os estudos de degradação forçada Abstract: We used the enalapril maleate to identify the degradation products by mass spectrometry using the technique of ionization EASI (easy ambient sonic-spray ionization). This technique makes the environment ionization mass spectrometry a more simple tool, as for this study there was no sample preparation, tests were performed directly from the tablet surface. To know the best route of degradation of enalapril maleate formulation, we compared two methods of manufacture of tablets, wet granulation and direct compression. Indicating large differences in degradation profile. The evaluation of the degradation products was performed in parallel using the technique of separation by high performance liquid chromatography with UV detector, showing the comparison of responses of the art EASI-MS and HPLC-UV. Studies were performed according to the studies of the long term stability, thus simulating the stability of enalapril maleate in a compressed and forced degradation study with heat and acid attack, demonstrating the ability of the technique of evaluating the degradation studies forced Mestrado Ciências Biomédicas Mestre em Ciências Médicas

Pênfigo Vegetante foi primeiramente descrito como uma variante do pênfigo vulgar, em 1876, por Neumann. Em 1889, Hallopeau descreveu um paciente com pústulas e placas vegetantes, e sugeriu ser uma variante do Pênfigo Vegetante de Neumann. Ambos os tipos de pênfigo vegetante são caracterizados pelo desenvolvimento de placas vegetantes, especialmente, em dobras (axila, inguinal, perianal). Os autores apresentam e discutem um caso de Pênfigo Vegetante com uma clínica incomum, com ausência de acometimento de mucosas e áreas de flexão, em paciente idosa, associado ao uso de enalapril como possível desencadeador. Diagnóstico clínico e histológico sugestivos de Pênfigo Vegetante tipo Hallopeau. Pemphigus Vegetans was first described as a variant of Pemphigus Vulgaris in 1876 by Neumann. In 1889, Hallopeau described a patient with pustules and vegetating plaques, suggesting that it would be a variant of Pemphigus Vegetans of Neumann. Both types of Pemphigus Vegetans are characterized by the development of vegetating plaques especially on skin folds (axillae, groin, perianal region). The authors present and discuss a case of Pemphigus Vegetans with an unusual clinical presentation lacking involvement of mucous membrane and flexor surfaces in an elderly female patient, associated with the use of enalapril as possible trigger factor. Clinical and histological diagnosis were suggestive of Pemphigus Vegetans of the Hallopeau type.

The systemic hypertension is a disease with high prevalence and the major cause of cardiovascular morbid-mortality. Among the therapeutic measuresrecommendedare the modificationoflifestyle andregularphysical activity. It is knownthat someantihypertensive drugshaveeffects onexercise tolerancewhichcouldadversely affectadherenceto the practiceof thesephysical activities. The objective of this study was to evaluate the tolerance of the exertion in hypertensive during the use of, hydrochlorothiazide or enalapril associated to hydrochlorothiazide, comparing the results to a one group of normotensives patients. There were 59 adults of both gender, included in the study, 22 normotensive (C=22) and 37 hypertensive. The hypertensive ones were treated with enalapril (E=11), hydrochlorothiazide (H=11), hydrochlorothiazide/enalapril (H/E=15). The tolerance of the exertion was estimated by the consumption of VO2max, MET and lactate, ergometric test were made using Bruce protocol. At the same time the levels of blood pressure and heart rate were measured. CBC, total cholesterol, HDL, LDL, triglycerides, Na+, K+, Ca++, Mg++ , urea, creatinine, uric acid, TSH and fasting glucose, were also tested. The patients treated with enalapril, hydrochlorothiazide and an association of these two drugs showed that the maximum consumption of oxygen and metabolic equivalent were statistically alike. High values of lactate were found just at the initial stage of the test on the hydrochlorothiazide group compared to the normotensives one. The potassium of the hydrochlorothiazide group was lower compared to the ones patients in usingenalapril and the normotensives. The diastolic blood pressure of both fasting and exertion was significantly higher in the enalapril group than in the normotensive group. The other variables did not present statistical differences. The patients, whom were taking enalapril, hydrochlorothiazide and hydrochlorothiazide/enalapril showed tolerance to exercise as well as the normotensive. The best control of systolic blood pressure and diastolic blood pressure occurred in the hydrochlorothiazide group. A hipertensão arterial sistêmica é uma doença de elevada prevalência e uma das principais causas de morbi-mortalidade cardiovascular. Dentre as medidas terapêuticas recomendadas para a hipertensão está a modificação do estilo de vida e a prática de atividade física regular. Sabe-se que alguns medicamentos anti-hipertensivos têm efeitos sobre a tolerância ao esforço, o que poderia interferir negativamente na adesão à prática destas atividades físicas. O objetivo deste estudo foi aferir a tolerância ao esforço de pacientes hipertensos controlados com medicamentos e, especificamente, em uso regular de enalapril, hidroclorotiazida ou enalapril associado à hidroclorotiazida, comparando-se os resultados aos obtidos em um grupo de normotensos utilizado como controle. Foram incluídos 59 adultos de ambos os gêneros, sendo 22 normotensos do grupo controle (C=22) e 37 hipertensos. Os hipertensos foram divididos em três grupos assim distribuídos: em uso de enalapril (E=11), hidroclorotiazida (H=11) e hidroclorotiazida e enalapril (H/E=15). A tolerância ao esforço foi estimada pela determinação do consumo máximo de oxigênio, equivalente metabólico e lactato durante teste ergométrico empregando-se o protocolo de Bruce. Paralelamente aferiram-se os valores da pressão arterial sistêmica e da frequência cardíaca. Também foram verificados os níveis plasmáticos de colesterol total, HDL-col, LDL-col, triglicérides, sódio, potássio, cálcio, magnésio, ureia, creatinina, ácido úrico, hormônio tireoestimulante e glicemia de jejum. Os pacientes tratados com enalapril, hidroclorotiazida e com a associação destes medicamentos apresentaram consumo máximo de oxigênioe equivalente metabólico estatisticamente semelhante. Valores elevados de lactato foram encontrados somente no estágio inicial do teste no grupo hidroclorotiazida em comparação ao de controle. O potássio do grupo hidroclorotiazida foi mais baixo comparado com os grupos em uso de enalapril e controle. A pressão arterial diastólica de repouso e de esforço foi significativamente mais alta no grupo enalapril do que no grupo controle. As demais variáveis não apresentaram diferença estatística. Em conclusão, os pacientes em uso de enalapril, hidroclorotiazida e hidroclorotiazida com enalapril apresentaram tolerância ao esforço semelhante ao controle. Mestre em Ciências da Saúde

CAPES FACEPE Foram investigados os mecanismos renais que permeiam a hipertensão induzida pela sobrecarga perinatal de Na⁺, bem como, os efeitos de um tratamento de curta duração com o enalapril, em termos de reprogramação de alterações moleculares no rim e dos mecanismos responsáveis pela hipertensão. Ratos machos adultos Wistar foram obtidos de mães mantidas, durante a gravidez e lactação, com dieta padrão e água potável, o grupo controle, ou com NaCl 0,17 M, o grupo salina. O enalapril (100 mg/l) foi administrado durante três semanas, após o desmame. A prole de mães que beberam salina apresentou túbulos proximais com atividade aumentada da (Na⁺+K⁺)ATPase sem alterações na expressão da subunidade alfa. A atividade da Na⁺-ATPase insensível a ouabaina permaneceu inalterada, mas sua resposta à angiotensina II (ANG II) foi perdida. A atividade das proteína kinase C (PKC), da proteína kinase dependente de AMPc (PKA) e as substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) apresentaram-se aumentadas, enquanto a expressão de receptores AT₂ apresentou-se diminuída e a expressão de receptores AT₁ apresentou-se inalterada. O tratamento com enalapril reduziu as atividades de ambas bombas e as atividades da PKC e PKA na prole que foi exposta ao sódio durante o período perinatal. Adicionalmente, o tratamento com enalapril reduziu a expressão de receptores AT₂ e aumentou os níveis de TBARS no rim. A atividade reduzida da PKA na prole tratada com salina mais enalapril foi acompanhada por recuperação da atividade estimulatória, mas não da inibitória, no que diz respeito a ação da ANG II sobre a enzima Na⁺-ATPase. A prole de mães tratadas com salina apresentou, aos 90 dias, pressão arterial mais elevada do que a prole de mães controle. O tratamento com enalapril preveniu a hipertensão. No entanto, os efeitos paralelos, como a diminuição da atividade da PKA e da PKC, assim como dos receptores AT₂ e o aumento de TBARS podem prejudicar a função renal na idade adulta. The renal mechanisms underlying perinatal Na⁺ overload-induced hypertension were investigated, as were the effects of short treatment with enalapril in terms of the reprogramming of molecular alterations in the kidney and the onset of hypertension. Male adult Wistar rats were obtained from dams maintained throughout pregnancy and lactation on a standard diet and drinking water (control) or 0.17 M NaCl (saline group). Enalapril (100 mg/l) was administered for three weeks after weaning. Ninety day old offspring from dams that drank saline presented with proximal tubules exhibiting increased (Na⁺+K⁺)ATPase activity without alterations in α-subunit expression. Ouabain-insensitive Na⁺-ATPase activity remained unchanged but its response to angiotensin II (ANG II) was lost. Protein kinase C (PKC), cAMPdependent protein kinase (PKA) and renal thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) increased, AT₂ receptor expression decreased and AT₁ receptor expression remained unchanged. Early treatment with enalapril reduced the activities of both pumps, and reduced PKC and PKA activities depending on whether the offspring were exposed to high Na+ perinatally. In addition, treatment with enalapril lowered AT₂ receptor expression and increased local TBARS. Reduced PKA activity in enalapril-treated saline offspring was accompanied by a recovery of the stimulatory, but not the inhibitory, response to ANG II. The ninety day old saline offspring had higher blood pressure than controls and early enalapril administration blocked the onset of hypertension, indicating reprogramming of (Na⁺+K⁺)ATPase. Enalapril was beneficial in decreasing Na+ reabsorption and preventing hypertension in adult offspring. However, side effects including down-regulation of PKA, PKC and AT₂ receptors, and increasing TBARS could impair renal function in later life.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-02-22Bitstream added on 2014-06-13T20:11:36Z : No. of bitstreams: 1 gomezortiz_em_me_jabo.pdf: 655486 bytes, checksum: c6735fb13135ba2645745a2e60a3ec5e (MD5) Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) A degeneração valvar mixomatosa (DVM) é a afecção cardíaca mais comum em cães. O tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) decorrente da DVM baseia-se no uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina - ECA. Antagonistas dos receptores de angiotensina II - ARAs promovem o bloqueio completo da angiotensina II, e são usados no tratamento de ICC em humanos, mas não é comum em cães. O objetivo desta pesquisa foi comparar as respostas clínicas de cães com DVM tratados com enalapril- ECA, losartana -ARAs, furosemida – diurético de alça ou suas combinações. Vinte e nove cães foram distribuídos em cinco grupos dependendo da classe de ICC (Ib ou II) e do tratamento: G1 - Ib, enalapril; G2 – Ib, losartana; G3 – II, enalapril + furosemida; G4 – II, losartana + furosemida; G5- II, enalapril + losartana. Realizou-se exame físico, e determinaramse medidas eletrocardiográficas e pressão arterial nos dias 0, 14, 28 e 56 após início dos tratamentos. Medida radiográfica - Vertebral Heart Size, e variáveis ecodopplercardiográficas obtiveram-se nos dias 0 e 56. Submeteram-se os dados a analise de variância com medidas repetidas. Não houve diferenças (P>0,05) nas variáveis ecodopplercardiográficas, eletrocardiográficas e radiográficas quando comparados cães tratados com enalapril, losartana e suas combinações, tanto com ICC da classe Ib quanto da II. Nos cães de todos os grupos houve diminuição (P> 0,05), a través do tempo, da Vertebral Heart Size e redução (P> 0,05) da duração da onda P e do complexo QRS. Concluiu-se que losartana atua de forma similar ao enalapril no tratamento inicial (primeiros 56 dias) de cães com DVM em fases Ib e II da ICC Degenerative myxomatous mitral valve disease (DMMVD) is the most common cardiac disease in dogs. The treatment of congestive heart failure (CHF) due to DMMVD is based, among others, on the use of vasodilators, like angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Recently, other vasodilators such as angiotensin II receptor antagonists (ARAs) have been used in humans with CHF and have promoted a complete blockage of angiotensin II, but is not common in dogs. Thus, the purpose of this investigation was to compare clinical outcomes of enalapril- ACA , losartan - ARAs, furosemide loop diuretic and its combinations in the treatment of CHF in dogs with DMMVD. For this, 29 dogs were distributed into five groups regardless of class of CHF (Ib or II) and treatment: G1- Ib, enalapril; G2 – Ib losartan; G3 enlapril + furosemida; G4 losartan + furosemida; G5 enalapril + losartan. Physical examination, electrocardiographic examinations and determination of blood pressure were performed on day 0, 14, 28 and 56 after the begging of treatment, whereas radiographic and echocardiogram just at the day 0 and 56. Data was submitted to analysis of variance with repeated measures. there was no difference (P> 0.05) when comparing the dogs treated with enalapril and losartan and its combinations within the classes Ib and II for echoDopplercardiographic, electrocardiographic and radiographic parameters. The measuring radiographic Vertebral Heart Size was significant (P

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 A associação de medicamentos no tratamento da hipertensão arterial pode, através de efeitos sinérgicos e aditivos, atingir mais rapidamente o ajuste pressórico. Este estudo objetiva analisar a interação farmacocinética e o comportamento farmacodinâmico do maleato de enalapril e da hidroclorotiazida, administrados em associação fixa, para indivíduos sadios, em comparação à sua administração isolada. Selecionou-se dados dos medicamentos de referência no Brasil para os fármacos maleato de enalapril (20 mg), hidroclorotiazida (50 mg) e sua associação (10 mg/ 25 mg, respectivamente), obtidos em 8 estudos de bioequivalência farmacêutica, realizados entre janeiro de 2006 e setembro de 2009. Formaram-se 3 grupos: o do enalapril isolado (n=69); o da hidroclorotiazida isolada (n=68); e da associação (n=49). Calculou-se, para cada fármaco, os parâmetros farmacocinéticos, e registrou-se os sinais vitais dos indivíduos - pressão sistólica, diastólica e pulso - 1 hora antes da administração, e nos tempos relacionados à concentração máxima de cada medicamento, neste caso, tempo de 1 hora para o enalapril e de 5 horas para seu metabólito ativo (enalaprilato), e tempo de 3 horas para a hidroclorotiazida. Realizou-se curva de monitoramento plasmático das medicações, nos 3 grupos, a fim de comprovar o comportamento farmacocinético linear, e permitir comparação de diferentes dosagens dos fármacos. Os parâmetros de Cmax, Tmax e ASC 0-t foram comparados entre os grupos, para cada fármaco. Os dados clínicos foram analisados entre os grupos e também dentro de cada grupo. Em todas as análises se utilizou nível de significância de 5% (?=0,05). O enalapril não apresentou diferença farmacocinética entre o uso isolado ou associado. A hidroclorotiazida apresentou ASC 0-t significativamente maior quando associada (p=0,0077), mas não se alterou quanto a Cmax e Tmax. Todos os indi-víduos apresentaram elevação significativa do pulso após a tomada das medicações. No Tmax do enalapril, não houve alteração na pressão arterial, porém, no Tmax do enalaprilato, seu metabólito ativo, houve queda significativa, tanto isolado quanto associado. A queda de pressão sistólica no grupo relacionado ao enalaprilato associado foi significativamente maior (p

INTRODUÇÃO: O programa de genéricos no Brasil propiciou maior acesso da população a medicamentos. Para garantir a intercambiabilidade entre medicamentos referência e genérico ou similar, é necessário que eles sejam bioequivalentes. Com o crescimento do número de medicamentos genéricos, é comum que pacientes o substituam por outro genérico ou similar. Contudo, essa troca pode não garantir a manutenção da bioequivalência. Para avaliar a segurança na intercambiabilidade entre diferentes genéricos e similares com Hidroclorotiazida e Maleato de Enalapril, foi realizada metanálise de vários estudos de bioequivalência que utilizaram esses medicamentos. MÉTODOS: Foram utilizados dados provenientes de estudos de bioequivalência de genéricos e similares registrados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A compatibilidade dos dados de cada um dos estudos foi analisada, e a determinação de um intervalo de confiança para as diferenças entre as médias dos parâmetros farmacocinéticos, área sob a curva (ASC) e concentração plasmática máxima (Cmáx ), foi feita para cada estudo por meio da metanálise. RESULTADOS: A intercambiabilidade entre as combinações dos três produtos com Hidroclorotiazida foi confirmada com base nos intervalos de confiança obtidos. Para os medicamentos com Maleato de Enalapril, a intercambiabilidade não foi confirmada em 50% das comparações estudadas dos produtos. CONCLUSÃO: A intercambiabilidade foi comprovada entre os três produtos com Hidroclorotiazida. No entanto, para o Maleato de Enalapril, metade dos produtos estudados não é intercambiável, uma vez que não contempla os intervalos preconizados pelos testes de bioequivalência; portanto, a resposta farmacocinética e, por conseguinte, a efetividade do medicamento podem ser alteradas. INTRODUCTION: The generic drugs program provided a better population's access to medicines. To ensure interchangeability between a brand-name and generic or similar drugs is necessary that they are bioequivalent. With the growing number of generic drugs, it is common for patients to replace a generic to another or one similar. However, this exchange can not guarantee the maintenance of bioequivalence. To evaluate the safety interchangeability between different generic and similar drugs with Hydrochlorothiazide and Enalapril Maleate, a meta-analysis was carried out with several bioequivalence studies with these drugs. METHODS: Data from bioequivalence of generic and similar drugs approved by the National Health Surveillance Agency (Anvisa) (drug regulatory agency in Brazil) were used. The compatibility of data from each study was analyzed and the determination of a confidence interval for the differences between the means of pharmacokinetic parameters, area under the curve (ASC0-t) and maximum plasma concentration (Cmax), was made for each study by meta-analysis. RESULTS: The interchangeability between the combinations of the three products with Hydrochlorothiazide was confirmed based on the obtained confidence intervals. For the drugs studied with Enalapril Maleate interchangeability has not been confirmed for 50% of the product comparisons. CONCLUSION: The exchange was established between the three products with hydrochlorothiazide. However, for the Enalapril Maleate half of the products studied are not interchangeable, considering they do not match the established intervals for bioequivalence tests, so the pharmacokinetics behavior and thus the effectiveness of the product may be changed.

FUNDAMENTO: Pacientes (pts) com doença coronariana (DAC) estável podem se beneficiar de menor pressão arterial (PA), conforme estudos recentes. OBJETIVO: Avaliar a eficácia e a tolerabilidade da combinação fixa anlodipino + enalaprila, comparada a anlodipino na normalização da PA diastólica (PAD) (< 85 mmHg), em pts com DAC e HAS. MÉTODOS: Estudo duplo-cego, randomizado, com dois grupos de pts com PAD > 90 e 110 mmHg durante o wash-out de quatro semanas, em uso só de atenolol. Após wash-out randomizamos para combinação (A) ou anlodipino (B) e seguimos de quatro em quatro semanas até 98 dias. As doses (mg) iniciais foram, respectivamente: A- 2,5/10 e B- 2,5, sendo incrementadas se PAD> 85mmHg, nas visitas. Estatística com χ2, Fischer e análise de variância, para p< 0,05. RESULTADOS:de 110 pts selecionados, randomizamos 72 (A= 32, B= 40). As reduções da PAD e da PA sistólica (PAS) foram intensas (p< 0,01), mas sem diferenças entre os grupos em mmHg: PAS, A (127,7 ± 13,4) e B (125,3 ± 12,6) (p= 0,45) e PAD, A (74,5 ± 6,7 mmHg) e B (75,5 ± 6,7 mmHg) (p= 0,32). Houve menos edema de membros inferiores no A (7,1% vs 30,6%, p=0,02) no 98º dia. CONCLUSÃO: A combinação fixa de enalaprila com anlodipino, tal qual anlodipino isolado, em pts com DAC e HAS estágios I e II foi eficaz na normalização da pressão, adicionando bloqueio ao sistema renina-angiotensina. BACKGROUND: Patients (pts) with stable coronary artery disease (CAD) can benefit from a decrease in the blood pressure (BP), according to recent studies. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and tolerability of the fixed combination: amlodipine + enalapril, when compared to amlodipine in the normalization of the diastolic arterial pressure (DAP) (90 and 110 mmHg during the four-week wash-out with atenolol treatment alone, were excluded. After the wash-out, pts were randomly distributed for the use of the combination (A) or amlodipine (B) and were followed every four weeks up to 98 days. The initial doses (in mg) were, respectively: A- 2.5/10 and B- 2.5; the doses were increased when DAP > 85mmHg, at the visits. Statistical analysis was carried out with χ2, Fischer and analysis of variance, for p< 0.05. RESULTS: Of the 110 selected pts, 72 (A= 32, B= 40) were randomized. The decreases in DAP and systolic arterial pressure (SAP) were significant (p< 0.01), but with no difference between the groups in mmHg: SAP, A (127.7 ± 13.4) and B (125.3 ± 12.6) (p= 0.45) and DAP, A (74.5 ± 6.7 mmHg) and B (75.5 ± 6.7 mmHg) (p= 0.32). Group A presented a lower incidence of lower-limb edema: (7.1% vs 30.6%, p=0.02) on the 98th day of follow-up. CONCLUSION: The fixed combination of enalapril and amlodipine, as well as isolated amlodipine, was effective in the normalization of BP in pts with CAD and SAH stages I and II, adding blockage of the renin-angiotensin system. FUNDAMENTO: Pacientes (pts) con enfermedad coronaria (EAC) estable pueden beneficiarse con una menor presión arterial (PA), de acuerdo con estudios recientes. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y la tolerancia de la combinación fija amlodipino + enalapril, comparada a el amlodipino en la normalización de la PA diastólica (PAD) (< 85 mmHg), en pts con EAC y HAS. MÉTODOS: Estudio doble ciego, randomizado, con dos grupos de pts con PAD >90 y 110 mmHg durante el wash-out de cuatro semanas, en uso sólo de atenolol. Después del wash-out randomizamos para combinación (A) o amlopidino (B) y seguimos de cuatro en cuatro semanas hasta 98 días. Las dosis (mg) iniciales fueron, respectivamente: A- 2,5/10 y B- 2,5, siendo incrementadas si PAD> 85mmHg, en las visitas. Estadística con χ2, Fischer y análisis de varianza, para p< 0,05. RESULTADOS: De un total de 110 pts seleccionados, randomizamos a 72 (A= 32, B= 40). Las reducción de la PAD y de la PA sistólica (PAS) fueron intensas (p< 0,01), pero sin diferencias entre los grupos en mmHg: PAS, A (127,7 ± 13,4) y B (125,3 ± 12,6) (p= 0,45) y PAD, A (74,5 ± 6,7 mmHg) y B (75,5 ± 6,7 mmHg) (p= 0,32). Se registró menos edema de miembros inferiores en el A (7,1% vs 30,6%, p=0,02) en el 98º día. CONCLUSIÓN: La combinación fija de enalapril con amlodipino, tal como el amlodipino aislado, en pts con EAC y HAS estadios I y II fue eficaz en la normalización de la presión, agregando un bloqueo al sistema renina-angiotensina.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. A sepse consiste em uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica secundária à infecção. A angiotensina II além de ser um importante vasoconstritor liberado durante a sepse, também possui efeitos pró-inflamatórios. O tratamento de animais que tiveram a condição de sepse induzida através da cirurgia de ligadura e perfuração do ceco (CLP), com as doses de 0,25 mg/kg ou 15 mg/kg de losartan, um antagonista dos receptores AT1 de angiotensina, duas horas após a CLP, mostrou nas análises feitas 4 horas após o tratamento, que ambas as doses reduziram a inflamação nos animais sépticos. Nenhuma das doses alterou a hiporreatividade a fenilefrina. A maior dose causou queda da pressão arterial média (PAM) e piora da função renal. Por outro lado, análises feitas 22 horas após o tratamento mostraram que a menor dose não interferiu na PAM, melhorou a hiporreatividade aos agentes vasoconstritores fenilefrina e angiotensina II e permaneceu reduzindo a inflamação. Esta dose não alterou os níveis plasmáticos de creatinina, uréia e NOx que se encontravam elevados nos animais sépticos. A maior dose promoveu uma considerável queda da PAM dos animais e piora da hiporreatividade a fenilefrina e a angiotensina II. Como comparativo, o tratamento precoce dos animais sépticos com a dose de 0,25 mg/kg de enalapril (inibidor da enzima conversora de angiotensina) mostrou os mesmos resultados apresentados pelo losartan. A administração das duas doses de losartan, em momento tardio da sepse (8 horas após a CLP) com análises feitas 16 horas após o tratamento, mostrou que a dose baixa não melhorou e a maior dose permaneceu piorando a hiporreatividade a fenilefrina e a angiotensina II. Portanto, o tratamento precoce com uma baixa dose de losartan foi capaz de melhorar alguns parâmetros na sepse. Assim, uma interferência de forma adequada no sistema renina-angiotensina pode fornecer importantes ferramentas que auxiliem na compreensão e no tratamento da sepse.

As Reações Adversas a Medicamentos (RAM) podem ser responsáveis por 2,4% a 11,5% das admissões hospitalares. O estudo objetivou conhecer o perfil demográfico dos pacientes internados por possíveis RAM, identificar os medicamentos e as queixas mais freqüentemente relacionadas e estimar a incidência de admissão hospitalar pelo uso de medicamentos. Durante um mês, os pacientes internados em um hospital geral foram entrevistados quanto ao uso de medicamentos antes da internação e as queixas que o levaram ao hospital; as informações foram analisadas, usando-se a base de dados MICROMEDEX® e outras bases oficiais. Observou-se que as admissões por uso de medicamentos ocorreram predominantemente em idosos [47,5% (66/139)] e mulheres [62% (87/139)]. Os medicamentos mais freqüentes foram: omeprazol (16), analgésicos (31), antihipertensivos (31), sinvastatina (7) e formoterol (6); e normalmente os sintomas associados foram do sistema digestório (20,5%), circulatório (20,2%), respiratório (18,2%) e SNC (13,9%). Estima-se que em 15,5% (139/897) das internações, possivelmente, a razão foi o uso de medicamentos. Os dados sugerem medidas de prevenção, como o acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes no âmbito da assistência primária à saúde, principalmente aos idosos, aos portadores de doenças crônicas e aos polimedicados, além da orientação farmacêutica na compra e dispensação de medicamentos, principalmente os isentos de prescrição.According to the Word Health Organization, adverse drug reactions (ADR) are any harmful and non intentional answer which occurred in doses normally used in human beings. The ADR can be responsible for 2.4% to 11.5% of hospital admissions. Therefore, this study aimed at knowing the admitted patient´s demographic profile due to possible ADR, identifying the most frequent drugs and complaints, and evaluating the incidence of hospital admission related to drug use. Patients who were 18 years old or more and were admitted during a period of one month to a medical clinical of a general hospital were interviewed for one month about drug use before being admitted, as well as regarding to the complaint which led them to hospital. These information were analyzed according to official data, like MICROMEDEX® and WHO criteria as well. It was observed that the admission due to drug use occurred in most part of the cases in elderly [47.5% (66/139)] and women [62% (87/139)]. The most frequent drugs used were: omeprazole (16), analgesics (31), antihypertensive (31), simvastatin (7) and formoterol fumarate (6), and the symptoms were normally associated to the digestive (20.5%), circulatory (20.2%), respiratory (18.2%) and central nervous systems (13.9%). It was estimated that 15.5% (139/897) of the hospital admission occurred possibly due to the drug use. The data found by present study suggests some strategies in order to prevent ADR in the context of primary health care services, such as monitoring drug therapy, manly for patients with chronic diseases, elderly and polimedicated people; and pharmaceutical care including dispensation and purchasing of the drugs, a lot of them dispensed over the counter (OTC).

Orientador: Gilberto de Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Introdução: Com base em evidências de estudos mostrando que em cerca de 2/3 dos casos de hipertensão a monoterapia não é suficiente para atingir as reduções pressóricos previstas, e diante da necessidade de controle mais rigoroso dos níveis pressóricos, há clara tendência atual para a introdução precoce de terapêutica combinada de anti-hipertensivos como primeira medida farmacológica. Tais associações de anti-hipertensivos podem ser feitas por meio de fármacos em separado ou por associações em doses fixas. Entre as associações eficazes conhecidas tem-se o caso de inibidores de enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos canais de cácio; um exemplo desta associação é a de amlodipina e enalapril. Objetivo: O presente estudo analisa a farmacocinéica comparativa de um produto contendo Amlodipina e outro contendo enalapril com um produto contendo a combinação dos dois princípios ativos. O produto testado foi Sinergen® (5mg/20mg) dos Laboratórios Biosintética Ltda. O produto referência para o Amlodipina foi o Norvasc®, comprimido de 5 mg, produzido pelo Laboratório Pfizer Ltda e o produto referência para o Enalapril foi o Renitec®, comprimido de 20 mg, produzido pela Merck Sharp Dohme. Materiais e métodos: 36 voluntários saudáveis de ambos os sexos foram internados em três oportunidades, nas quais receberam a associação de amlodipina e enalapril, amlodipina individualmente e enalapril individualmente. Coletas a intervalos regulares foram durante 144 horas para amlodipina e durante 24 horas para enlapril. As concentrações de Amilodipina, Enalapril e Enalaprilato foram medidas através de método analítico apropriado e validado por espectrofotometria de massas (LC-MS MS). A análise estatística dos resultados foi realizada mediante ANOVA. Resultados: As razões teste/referência das formulações para os parâmetros Cmax e ASC em estudo estiveram dentro do intervalo de 80-125%. Conclusão: Após análise estatística correspondente por ANOVA, chegou-se à conclusão que a formulação teste Sinergen é bioequivalente no que diz respeito às formulações referência Renitec (Enalapril) e Novarsec (amlodipina), já que todas as relações T/R para Cmax, AUC 0-inf e AUC 0-last das formulações estavam compreendidas no intervalo 80%-125%, determinado por ANVISA como condição de bioequivalência Abstract: Introduction: Based on evidence of studies showing that in 2/3 of the cases of hypertension monotherapy is not enough to reach pressure reduction and facing the necessity of a more rigorous control, there is a clear current trend to the early introduction of a combined therapy of anti-hypertensive drugs as first pharmacological measure. These associations of anti-hypertensives can be made through separate products or through associations in fixed doses. Among the known efficient associations there is the case of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and calcium channels blockers; an example of these associations is the one of amlodipine and enalapril. Objective: This study analyses the comparative pharmacokinetics of a product containing amlodipine, a second one containing enalapril against a product containing the two active principles. The product test, Sinergenè (5mg/20mg) was manufactured by Laborat?ios Biosint?ica Ltda. The reference product for Amlodipina was Norvascè, 5 mg tablet, manufactured by Laborat?io Pfizer Ltda and the reference product for Enalapril was Renitecè, 20 mg tablet, manufactured by Merck Sharp Dohme. Materials and methods: 36 healthy volunteers of both genders were confined in three periods during which they received the association of amlodipina and enalapril, amlodipine individually and enalapril individually. Collects at regular intervals during 144 hours for amlodipine and 24 hours for enalapril were measured through a proper validated analytical method. The plasmatic concentrations of Amlodipine, Enalapril and enalaprilate were measured by a proper validated analytical method of mass spectrometry (LC-MS-MS). The statistical analysis was performed by ANOVA. Results: The relation of test and reference of the formulations for the parameters Cmax and AUC were within 80-125%. Conclusion: After statistical analysis by ANOVA, we reached the conclusion that the test formulation, Sinergen, is bioequivalent to the reference formulations Renitec (Enalapril) and Novarsec (amlodipina), since all the T/R relations for Cmax, AUC 0-inf and AUC 0-last of the formulations were within 80%-125% interval determined by ANVISA as condition of bioequivalence Mestrado Mestre em Farmacologia

Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-27T11:23:41Z No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-05-27T14:40:50Z : No. of bitstreams: 1 2-s2.0-54349107951.pdf: 517475 bytes, checksum: d748912ead84868d902ad6db76b355b7 (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-27T11:23:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-10-28 O estudo foi desenvolvido com o objetivo de identificar os principais fármacos utilizados no tratamento de hipertensão no Centro de Saúde da cidade de Rincão e as principais interações medicamentosas decorrentes das associações, incluindo não só os medicamentos anti-hipertensivos, mas também, aqueles mais utilizados em conjunto. A população estudada compreendeu 725 pacientes hipertensos cadastrados no Centro Municipal de Saúde e que faziam acompanhamento médico trimestral. Foram coletados dados sobre a idade, sexo, presença de diabetes, tabagismo, sedentarismo e sobrepeso para traçar um perfil da população hipertensa. Todos tinham fichas de controle na farmácia da unidade, onde retiravam os medicamentos mensalmente. O paciente, na sua maioria, constituiu de mulheres (62%) com idade entre 50 a 70 anos (57%); 21%, eram tabagistas; 43% sedentários. Quanto às prescrições, 33% eram constituídas de monoterapia e 66% de politerapia. Quanto à utilização de medicamentos de outras classes terapêuticas, além dos antihipertensivos, 50% dos pacientes faziam uso e dentre estes, 34% utilizam três ou mais medicamentos anti-hipertensivos, enquanto 66% utilizavam apenas, dois medicamentos anti-hipertensivos e 47% das prescrições apresentaram interações medicamentosas. O captopril foi o medicamento que mais apresentou interações com outros medicamentos representando 54% das interações medicamentosas, a hidroclorotiazida apresentou 27%, seguido da furosemida, com 14%, o propranolol, 4% e a nifedipina, 1%. Concluiuse que o consumo de medicamentos pelos pacientes é elevado e consequentemente apresentaram também um elevado número de interações medicamentosas. The purpose of this study was to identify the drugs most often prescribed for hypertension at the Municipal Health Care Center of the town of Rincäo, State of São Paulo, Brazil, and the principal interactions arising from their association with other drugs, both anti-hypertensives and those in other classes. The study included 725 hypertensive patients registered at this health care center who were regularly seen by a physician every three months. Data were collected on age, sex, occurrence of diabetes, smoking, sedentary lifestyle and overweight, to obtain a profile of the hypertensive population of the area. Control records of all patients were available at the pharmacy in the health care center, where patients obtained their drugs once a month. Of the 725 patients, 38% were male and 62% female. Most (57%) were between 50 and 70 years of age, 21% used tobacco and 43% led a sedentary lifestyle. Single-drug therapy accounted for 33% of the prescriptions, multidrug therapy for 66%. In addition to anti-hypertensives, 50% of the patients took drugs of other therapeutic classes. Of those receiving multidrug therapy, 34% used three or more anti-hypertensives and 66% used only two of these drugs. Drug interactions were detected in as many as 47% of the prescriptions. Captopril was the drug that showed most interactions with others (54%), followed by hydrochlorothiazide (27%), furosemide (14%), propanolol (4%), and nifedipine (1%). The analysis revealed that drug consumption by the patients investigated is high, with a concomitantly high number of episodes of drug interaction. Secretaria Municipal da Saúde de Rincão, Rincão, SP Departamento de Ciéncias Biológicas Faculdade de Ciências Farmacêuticas UNESP, Araraquara, SP Secretaria Municipal da Saúde de Rincão, Rua Quíncas Moura, 135, CEP: 14830-000 - Rincão - SP Departamento de Ciéncias Biológicas Faculdade de Ciências Farmacêuticas UNESP, Araraquara, SP

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008. A estabilidade de uma formulação farmacêutica pode ser considerada um fator determinante para garantir a qualidade de um medicamento e conseqüentemente sua eficácia no tratamento. O anti-hipertensivo enalapril é um pró-fármaco que, ao ser absorvido, é hidrolisado a enalaprilato, agente que atua bloqueando a transformação de angiotensina I em angiotensina II, sendo a substância responsável pela ação farmacológica. A estabilidade das formulações contendo o maleato de enalapril pode ser afetada quando expostas a altos níveis de temperatura e umidade, sendo observada a formação de dois produtos de degradação: enalaprilato e dicetopiperazina. Neste trabalho, estudo de estabilidade pelo envelhecimento acelerado e a determinação da concentração plasmática do fármaco foram utilizados para avaliar a qualidade de diferentes especialidades farmacêuticas (Referência, Genéricos e Similares) do maleato de enalapril, na forma de comprimidos de 20 mg. A constatação de que o maleato de enalapril pode ser facilmente degradado em condições ambientais adversas foi comprovada através da verificação do teor inadequado de enalapril em cinco das nove especialidades avaliadas ao final do ensaio de estabilidade pelo envelhecimento acelerado. Além disso, na avaliação do perfil de dissolução das amostras nos diferentes tempos do ensaio de estabilidade, foram observadas diferenças no modelo de liberação do fármaco quando comparado ao produto Referência e a dissolução ao final de 30 minutos do teste mostrou-se comprometida pela degradação do princípio ativo. As alterações observadas no teor e perfil de dissolução do enalapril em alguns dos medicamentos analisados no estudo pode ser um indicativo de comprometimento da biodisponibilidade in vivo. No ensaio in vivo, concentrações plasmáticas mais baixas foram determinadas nas amostras obtidas dos pacientes tratados com o produto Genérico ou Similar, reforçando a hipótese de que o teste de bioequivalência pode não ser considerado um parâmetro definitivo na determinação da qualidade do produto para fármacos de alguns grupos farmacológicos, indicando a necessidade de que, em alguns casos, ensaios in vivo devam ser realizados em condições clínicas normais. __________________________________________________________________________________________ ABSTRACT The stability of a pharmaceutical formulation can be a major factor in assuring the quality of a drug product and, as a consequence, the efficacy of the treatment. Enalapril is an anti-hypertensive pro-drug that, after being absorbed, is hydrolised into enalaprilat, an agent responsible for blocking the conversion of angiotensin I into angiotensin II. Stability of formulations containing enalapril maleate can be affected when exposed to high levels of temperature and humidity, with the formation of two degradation products: enalaprilat and diketopiperazine. In this work, the quality of different commercially available tablets of 20mg of enalapril maleate (Reference, generic and similar products) was evaluated by both an accelerated stability study and by monitoring the plasma concentration of this drug in patients. Previous indications that enalapril can be easily decomposed under adverse environmental conditions were proven by the results of the accelerated stability studies obtained in this work, in which five out of the nine samples analyzed did not exhibit the specified amount of drug. In addition, the evaluation of the dissolution profile of the tables showed marked differences in the drug release mechanism. Also, at the end of 30 minutes of the test, the dissolution was altered by the degradation of the drug. During the clinical study, lower plasma concentrations were found in patients under treatment with generic and similar products. Changes observed in the drug concentration and dissolution profile for some of the samples in this study may be an indication of a compromised bioavailability.

It is widely recognized that pharmacokinetic optimization needs to be addressed early in drug discovery to reduce the high failure rate in bringing drugs to market. Poor absorption, too short duration of action due to high elimination rate, or the presence of active metabolites are examples of properties that can potentially lead to unsuccessful clinical programmes. Here I describe a brief overview of advantages and molecular strategies for improving metabolic and pharmacokinetic properties applied to the discovery of fluconazol, beta-blockers, ritonavir and ezetimibe and to the development of the prodrugs enalapril and bambuterol.

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A doenca de Chagas, causada pelo protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi), foi descoberta e descrita pelo medico brasileiro Carlos Chagas em 1909 (CHAGAS, 1909). Infelizmente, proximo de completar um seculo de sua descricao original, continua representando terrivel impacto sobre a humanidade. A fisiopatologia da cardiopatia chagasica e consequente insuficiencia cardiaca nao parecem diferir das formas demiocardiopatia idiopatica ou isquemica. Com base nessas premissas, julga-se que os resultados dos grandes ensaios clinicos em insuficiencia cardiaca podem ser extrapolados aqueles portadores de miocardiopatia chagasicoa. Nao obstante, mesmo que se admitasimilaridade fisiopatologica entre a miocardiopatia chagasica com as outras varias formas de miocardiopatia, sabe-se que a forma cardiaca da doenca de Chagas apresenta varias peculiaridades patogenicas. Este e um estudo prospectivo em que foi selecionado um grupode 42 pacientes com cardiopatia chagasica cronica (CCC). A selecao foi feita de forma consecutiva dentre pacientes atendidos no Ambulatorio de Referencia em Doenca de Chagas do Hospital das Clinicas da UFMG. Utilizou-se como criterio de selecao a presenca de diametro diastolico do ventriculo esquerdo (VED) maior que 55mm ou 2,7cm/m2 e pelo menos um dos seguintes: fracao de ejecao do ventriculo esquerdo (FEVE) menor que 55% (Simpson modificado) ou deficit de funcao do ventriculo esquerdo segmentar ou global. Foram excluidos pacientes com quaisquer co-morbidades que servissem de confusao a analise dos dados. O objetivo primario foi melhora da fracao de ejecao apos inibicao do SRAA e apos adicao do carvedilol. Como objetivos secundarios analisaram-se o comportamento clinico, da qualidade de vida, radiologico, neuro-hormonal (BNP), inflamatorio (RANTES, MCP1, MIP1¿) e o comportamento dos anticorpos antireceptores adrenergico À1 e muscarinico M2. O estudo foi dividido em duas fases. Fase I,denominada inibicao do sistema renina-angiotencina-aldosterona (iSRAA), e fase II, carvedilol/placebo. No inicio e ao termino de cada fase avaliou-se o comportamento desses pacientes sob os aspectos clinicos, da qualidade de vida, radiologicos, ecocardiograficos,neuro-hormonais e inflamatorios. Na fase I aplicou-se protocolo de otimizacao das dosagens de maleato de enalapril ate a dosagem de 20mg BID e espironolactona (25mg MID). Posteriormente, o grupo foi randomicamente dividido em dois subgrupos denominados carvedilol e placebo. Ambos receberam carvedilol ou placebo em doses progressivas ate a dose maxima de 25mg BID. A utilizacao de outros medicamentos, como furosemida, hidroclorotiazida, digoxina e amiodarona, foi guiada conforme a necessidade clinica, respeitando-se suas indicacoes e contra-indicacoes. Observou-se, na fase I, que aotimizacao terapeutica foi segura e eficaz, sendo esta caracterizada por melhora importante no exame clinico (escore de Framingham - p=0,0004), na qualidade de vida, nos parametros radiologicos (reducao no indice cardiotoracico - p = 0,002) e ecocardiograficos (melhora do indice de TEI . p = 0,013). Na analise das diferencas da FEVE (p=0,249) e do VED (p=0,335) pre e pos-iSRAA, nao se observou significancia estatistica. No entanto, quando os pacientes foram estratificados de acordo com o grau de disfuncao sistolica (FE.45%), verificou-se diferenca significativa (p=0,017) entre as duas variaveis antes eapos iSRAA. O BNP e RANTES declinaram-se significativamente e os anticorpos antiÀ1 aumentaram significativamente(p=0,032; p=0,001; p=0,020, respectivamente). Depois da adicao do carvedilol, houve tendencia a melhora na FEVE no grupo carvedilol (p=0,066) enao no placebo (p=0,241). A diferenca entre os grupos tambem demonstrou tendencia significativa (p=0.09). Nao houve melhora adicional nos parametros clinicos, de qualidade de vida, neuro-hormonais e radiologicos apos associacao do carvedilol. Entretanto, nao se registrou piora clinica ou hemodinamica. O RANTES se elevou (p=0,013), mas sem diferencas entre os grupos (p=0,351). Os anticorpos antiÀ1 tenderam a adicional elevacao (p=0,050) no grupo carvediol, com significativa diferenca entre os grupos (p=0.029).Concluiu-se que o esquema terapeutico com doses otimizadas de maleato de enalapril e espironolactona seguidas da adicao do carvedilol foi seguro e eficaz, demonstrando melhora clnica, ecocardiografica, neuro-hormonal e inflamatoria em pacientes com CCC. Mais estudos sao necessarios para demonstrar-se sobre a mortalidade e hospitalizacao. Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi (T. cruzi), was discovered and reported by Carlos Chagas, a Brazilian physician, in 1909. Unfortunately, near to a century since its original description, it continues to represent a terrible impact on humanity. Chagasmyocardiopathy pathogenesis and consequent heart failure do not seem to differ from other forms of idiopathic and ischemic myocardiopathy. Bearing this in mind, we consider that the results of great clinical assays in patients with cardiac insufficiency can be extended tothose carriers of Chagas cardiomyopathy. Even though it is admitted that pathophysiology of Chagas cardiomyopathy is similar to non-chagasic myocardiopathy, there are many peculiarities in Chagas myocardiopathy. For this prospective study, we selected a group of 42 patients with chronic Chagas cardiomyopathy (CCC). The selection was madeconsecutively among patients assisted in the Ambulatório de Referência em Doença de Chagas do HC-UFMG (Reference Ambulatory in Chagas Disease of the Teaching County Hospital of the Federal University of Minas Gerais). The premise used for the selectionwas the presence of the left ventricle diastolic diameter (LVD) larger than 55mm or 2.7 cm/m2 and at least one of the following criteria: left ventricular ejection fraction (LVEF) smaller than 55% (modified Simpson) or evidence of diffuse or segmental systolic dysfunction. Patients with any co-morbidities, which might have caused confusion to the data analysis, were excluded. The primary aim of the study was a change in the LVEF after renin-angiotensin system inhibition (RASi) and after addition of carvedilol. Secondary objectives were changes in clinical, life quality, radiological, neurohormonal (BNP), and inflammatory (RANTES, MCP1, and MIP1) parameters, as well as the behavior of the anti-adrenergic and anti-muscarinic antibodies. The study was divided in two phases:Phase I was named RASi and the second one, carvedilol/placebo. These patients were assessed for clinical, life quality, radiological, ECG, neurohormonal and inflammatory aspects in the beginning and at the end of each phase. The protocol of dosage optimization of enalapril (20 mg BID) and spironolactone (25 mg MID) was applied to the selectedgroup. Subsequently, the group was randomly assigned to a carvedilol group (n=19) and a placebo group (n=20). Both were uptitrated to use carvedilol or placebo 25mg qd. The utilization of other drugs, such as furosemide, hidroclorotiazidics, digoxin and amiodarone were guided in accordance to clinical requirement, respecting their basic indications andrestrictions. In phase I, it was observed that the therapeutic optimization was safe and efficient, being characterized by a meaningful improvement on the clinical examination (Framingham score p = 0.0004), life quality, radiological (reduction in the cardiothoracic index p = 0.002) and echocardiographic parameters (improvement of the index TEI p =0.013). Regarding the analysis of the differences of the LVEF (p = 0.249) and the LVD (p = 0.335) before and after RASi, statistical significance was not observed. However, when patients were rated according to the degree of systolic dysfunction (EF < = 45%), a significant difference was observed (p = 0.017) between the two variables prior and afterthe optimized treatment. BNP and RANTES levels decreased and anti1 receptor antibody levels increased significantly (p = 0.032; p = 0.001; p = 0.020, respectively). After the association of carvedilol, it was observed a trend towards an increase in LVEF (p=0.066) in the carvedilol group, but not in the placebo group (p=0.241). The difference between these groups also showed a trend to significance (p=0.09). After the association of carvedilol, there was no additional improvement on clinical, life quality, and neurohormonal parameters, but there was no criterion of worsening as well. However, it was not observed clinical or hemodynamic worsening. RANTES levels showed significant increase (p=0.013), but there was no difference between groups (p=0.351). The anti1receptor antibodies showed a trend to additional rise (p=0.050) with significant difference between groups (p=0.029). We concluded that, for patients with CCC, optimization of treatment with enalapril and spironolactone followed by the addition of carvedilol was safe and with benefits for their cardiac function and clinical status. Larger trials are needed to show effects on mortality and hospitalization.

O uso de aspirina em baixa dosagem é recomendado como estratégia de prevenção primária e secundária de doença cardiovascular em pacientes com diabete melito. Entretanto, em decorrência do risco de eventos hemorrágicos cerebrais e digestivos, e da hipótese de que poderia haver um agravamento das complicações microvasculares associadas ao uso da aspirina, tem havido importante subutilização dessa terapia. Atualmente está definido que o uso de aspirina não piora a retinopatia diabética e existem algumas evidências de que também não afeta a função renal em doses usuais (150 mg/dia). Por outro lado, doses maiores do agente antiplaquetário poderão ser necessárias já que evidências recentes sugerem que cerca de 20% dos indivíduos com diabete melito apresentam a chamada resistência à aspirina. Este fenômeno é caracterizado pela diminuição do efeito da droga quando usada nas doses recomendadas para profilaxia de eventos cardiovasculares. Os mecanismos dessa resistência ainda não estão completamente esclarecidos, estando provavelmente relacionados à atividade plaquetária intrínseca anormal. O emprego de terapêuticas antiplaquetárias alternativas ou a administração de doses maiores de aspirina (150-300 mg/ dia) deverão ser melhor avaliadas em relação à eficácia na prevenção da doença cardiovascular no diabete melito, assim como no que diz respeito aos possíveis efeitos sobre as complicações microvasculares, especialmente sobre o rim.

Trata-se de estudo prospectivo para o qual se selecionou um grupo de 42 pacientes com miocardiopatia chagásica dilatada. A seleção foi feita de forma consecutiva dentre pacientes atendidos no Ambulatório de Referência em Doença de Chagas do Hospital das Clínicas da UFMG. Ao grupo selecionado aplicou-se protocolo de otimização das dosagens de maleato de enalapril (20 mg BID) e espironolactona (25mg MID), conforme orientado pelos grandes ensaios clínicos terapêuticos em insuficiência cardíaca secundária a miocardiopatias dilatadas de etiologia não-chagásica. A utilização de outros medicamentos, como furosemida, hidroclorotiazida, digoxina e amiodarona foram guiadosconforme a necessidade clínica, respeitando-se suas indicações e contra-indicações básicas. Avaliou-se o comportamento desses pacientes, sob os aspectos clínicos, de qualidade de vida, radiológico e ecocardiográfico antes e após tratamento otimizado com dosesmaximizadas e adequadas. Todos os pacientes foram submetidos à avaliação laboratorial da função hepática, renal, hematológica e iônica antes e após a otimização do tratamento. Também foram realizadas avaliações radiológicas e ecocardiográficas no início e terminode cada etapa do estudo. Utilizou-se como básico de seleção a presença de diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VED) maior que 55 mm, ou 2,7 cm / m2 ou fração de ejeção (FE) menor que 55% (Simpson modificado). Foram excluídos pacientes com quaisquer co-morbidades que servissem de confusão na análise dos dados. Observou-se, por período médio de 119 dias, que a otimização terapêutica foi segura e eficaz, sendo esta caracterizada por melhora importante no exame clínico (escala de ICC p = 0,0004), naqualidade de vida, nos parâmetros radiológicos (redução no índice cardiotorácico - p = 0,002) e ecocardiográficos (melhora do índice de TEI p = 0,013) . Na análise das diferenças da FE (p = 0,249) e do VED (p = 0,335) entre as duas etapas não se observou significância estatística. No entanto, quando os pacientes foram estratificados de acordocom o grau de disfunção sistólica (FE 45%) observou-se aumento significativo (p = 0,017) entre as duas etapas, antes e após o tratamento otimizado. Concluiu-se que o esquema terapêutico com doses otimizadas de maleato de enalapril e espironolactona foi seguro e eficaz em pacientes com miocardiopatia dilatada chagásica e insuficiênciacardíaca. For this prospective study a group of 42 patients with dilated cardiomyopathy caused by Chagas disease. The selection was made consecutively among patients assisted on the Ambulatório de Referência em Doença de Chagas do Hospital das Clínicas da UFMG (Reference Ambulatory for Chagas Disease of the Teaching County Hospital of theFederal University of Minas Gerais). The protocol of optimizing of dosage of enalapril (20 mg BID) and spironolactone (25 mg MID) was applied to the selected group, according to the guideline of great therapeutic clinical trials on secondary cardiac insufficiency to dilated cardiomyopathies of non - Chagas Disease etiology. The utilization of other medicaments, such as furosemide, hidroclorotiazidics, digoxin and amiodarone wereguided in accordance to clinical requirement, respecting their basic indications and restrictions. These patients behaviors were assessed, under clinical, life quality, radiological and ECG aspects before and after optimized treatment with appropriate and maximized doses. Laboratorial tests were run on all the patients hepatic, renal, hematological and ionic functions before an after the treatment optimizing. Radiological and ECG evaluations were also performed in the beginning and at the end of each stage of the study. The premise used for the selection was the presence of the left ventricle diastolic diameter (LVD) larger than 55mm, or 2,7 cm / m2 or ejection fraction (EF) minor than 55% (modified Simpson). Patients with any co - morbidities, which might have caused confusion to the data analysis, were excluded. It was observed, for an average period of119 days, that the therapeutic optimizing was safe and efficient, being characterized by a meaningful improvement on the clinical examination (scale of ICC p = 0,0004), in the life quality (domains: functional capacity p = 0,032, physical limitation p = 0,001, pain perception p= 0,040, general health status p = 0,0006 and emotional aspects p = 0,032), in the radiological parameters (reduction in the cardiothoraxic index p = 0,002) and ECG (improvement of the index TEI p = 0,013). On the analysis of the differences of the EF (p = 0,249) and of the LVD (p = 0,335) between the two stages, statistic significance was not observed. However, when the patients were rated according to the degree of systolic dysfunction (EF < = 45%) a significant difference was observed (p =0,017) between the two variables prior and after the optimized treatment. It was concluded that the therapeutic model with optimized doses of enalapril and spironolactone was safe and efficient on patients with dilated cardiomyopathy caused by Chagas disease and cardiac insufficiency.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-graduação em Farmácia. Enalapril é um pró-fármaco pertencente à classe dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), cuja forma ativa é o enalaprilato. É um fármaco que tem sido utilizado na pediatria, mesmo estando disponível no mercado somente em apresentações para adultos. A forma farmacêutica líquida é uma alternativa empregada em hospitais, pois facilita as adequações de dosagem aos pacientes infantis. O objetivo do trabalho foi avaliar preparações líquidas orais de maleato de enalapril, empregando água, tampão de ácido cítrico e xarope como veículos, manipuladas a partir de comprimidos e a sua utilização em ambiente hospitalar. Realizaram-se controles físicoquímico e microbiológico, estando todos os parâmetros dentro das especificações