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Exercise training has been associated with the attenuation of cardiovascular impairment after menopause. This study aimed to compare central and peripheral blood pressure and aortic pulse wave reflection in sedentary and trained (aerobic exercise in the water) hypertensive postmenopausal women. Hypertensive postmenopausal women were divided into sedentary (SED, n = 53) and trained groups (TR, n = 31). Self-reporting from the trained group presented a mean of 1.7 ± 0.3 years of exercise practice in the water. Central blood pressure and amplification indexes (AIx) were obtained by the applanation tonometry of radial and aortic arteries. No changes were observed in systolic blood pressure (SBP) in the TR group than the SED group; however, office diastolic blood pressure (DBP) was reduced compared to the SED group. Central blood pressure and augmentation index (AIx@75%) values were similar in the SED and TR groups. These data suggest that self-reported long-term exercise training in the water could not improve central hemodynamic variables in postmenopausal hypertensive women compared to sedentary ones. However, it should be emphasized that DBP levels were reduced in trained subjects, which might reduce cardiovascular outcomes FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP COORDENAÇÃO DE APERFEIÇOAMENTO DE PESSOAL DE NÍVEL SUPERIOR - CAPES CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO - CNPQ Fechado

Agradecimentos: The authors wish to thank Torrent-Brazil for financial support Abstract: Assessment of central blood pressure (BP) has grown substantially over recent years because evidence has shown that central BP is more relevant to cardiovascular outcomes than peripheral BP. Thus, different classes of antihypertensive drugs have different effects on central BP despite similar reductions in brachial BP. The aim of this study was to investigate the effect of nebivolol, a ß-blocker with vasodilator properties, on the biochemical and hemodynamic parameters of hypertensive patients. Experimental single cohort study conducted in the outpatient clinic of a university hospital. Twenty-six patients were recruited. All of them underwent biochemical and hemodynamic evaluation (BP, heart rate (HR), central BP and augmentation index) before and after 3 months of using nebivolol. 88.5% of the patients were male; their mean age was 49.7 ± 9.3 years and most of them were overweight (29.6 ± 3.1 kg/m2) with large abdominal waist (102.1 ± 7.2 cm). There were significant decreases in peripheral systolic BP (P = 0.0020), diastolic BP (P = 0.0049), HR (P < 0.0001) and central BP (129.9 ± 12.3 versus 122.3 ± 10.3 mmHg; P = 0.0083) after treatment, in comparison with the baseline values. There was no statistical difference in the augmentation index or in the biochemical parameters, from before to after the treatment. Nebivolol use seems to be associated with significant reduction of central BP in stage I hypertensive patients, in addition to reductions in brachial systolic and diastolic BP Resumo: A avaliação da pressão arterial central (PAc) tem crescido substancialmente nos últimos anos porque as evidências mostraram que PAc central é mais relevante para os desfechos cardiovasculares do que pressão arterial (PA) periférica. Assim, diferentes classes de anti-hipertensivos têm efeitos diferentes sobre PAc apesar de reduções semelhantes na PA braquial. O objetivo foi investigar o efeito do nebivolol, ß-bloqueador com propriedades vasodilatadoras, nos parâmetros bioquímicos e hemodinâmicos de pacientes hipertensos. Estudo de coorte única experimental realizado em ambulatório de hospital universitário. Todos os 26 pacientes recrutados foram submetidos à avaliação bioquímica e hemodinâmica (PA, frequência cardíaca, FC, PAc, augmentation index) antes e após três meses usando nebivolol. 88,5% dos indivíduos eram do sexo masculino, com média de idade de 49,7 ± 9,3 anos, predominância de sobrepeso (29,6 ± 3,1 kg/m2) e aumento da cintura abdominal (102,1 ± 7,2 cm). Houve diminuição significativa da PA sistólica periférica (P = 0,0020) e diastólica (P = 0,0049), da FC (P < 0,0001) e da PAc (129,9 ± 12,3 x 122,3 ± 10,3 mmHg, P = 0,0083) após o tratamento em comparação aos valores basais. Não houve diferença no augmentation index, nem nos parâmetros bioquímicos antes e após o período de tratamento. O uso de nebivolol parece estar associado à redução significativa da PAc em hipertensos estágio 1, além da redução da pressão sistólica e diastólica braquial Aberto

Orientador: Heitor Moreno Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Objetivos: Estudos epidemiológicos mostrando que o aumento do consumo de tomate ou seus derivados reduz o risco de doenças crônicas como câncer de próstata e doenças cardiovasculares. Esses efeitos benéficos do tomate geralmente são atribuídos ao licopeno, um carotenóide acíclico e com propriedade antioxidante. Este trabalho se propõe analisar o possível efeito protetor do pré-tratamento com licopeno em condições experimentais de hipertensão arterial e propõe ainda avaliar os efeitos do tratamento agudo e crônico com esse carotenóide em modelos de inflamação aguda local e sistêmica. Desta forma, pretende-se contribuir na avaliação da eficácia do consumo regular de alimentos ricos em licopeno na terapêutica e profilaxia associadas aos modelos experimentais deste trabalho. 1º. Avaliar o efeito do pré-tratamento com licopeno nas alterações cardiovasculares funcionais induzidas pela inibição crônica da síntese de óxido nítrico em ratos Wistar; 2º. Avaliar o tratamento com licopeno em modelos de inflamação aguda local (representado pelo modelo de edema da pata) e sistêmica (isquemia e reperfusão hepática e lesão térmica). Métodos: Na primeira etapa desse estudo foi realizado tratamento com licopeno nas doses de 5, 10, 50 ou 100 mg de licopeno/kg/dia por gavagem associados ou não com L-NAME (45 mg/Kg/dia) por gavagem, por 28 dias. Os parâmetros analisados foram peso corporal, pressão arterial média (PAM), débito cardíaco (DC) e resistência vascular periférica total (RVPT). Na segunda etapa, no modelo de edema da pata, foram empregados dois tipos de tratamento com licopeno: tratamento agudo (1 - 50 mg de licopeno/Kg administradas por via intraperitonial, 15 minutos antes da injeção de carragenina para indução de edema de pata) e tratamento crônico (25 ou 50 mg de licopeno/kg/dia, por gavagem, por 14 dias antes da injeção de carragenina). Nos modelos de Isquemia e reperfusão (I/R) hepática e lesão térmica (LT), foi realizado o pré-tratamento dos animais com licopeno 25 mg/Kg/dia por 14 dias e, posteriormente, submetidos a I/R ou à LT. Para o protocolo de I/R foram analisados os testes plasmáticos de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), lactato desidrogenase (LDH) e da gama-glutamil transferase (?GT). Já para lesão térmica foram analisadas as concentrações plasmáticas de ALT, AST, creatinina, uréia e amilase. Resultados: Os resultados obtidos na primeira etapa desse estudo mostraram que o licopeno, nas diferentes doses associadas à administração de L-NAME causou aumento significativo da PAM, RVPT e redução no DC. Os resultados obtidos na segunda etapa desse estudo nos mostraram que o licopeno, tanto no tratamento agudo quanto no tratamento crônico, inibiu significativamente a formação de edema na pata. O tratamento crônico por 14 dias de licopeno também reduziu a lesão hepática provocada pelos dois modelos de inflamação aguda sistêmica, entretanto, não reduziu o grau de lesão em outros tecidos. Conclusão: O tratamento crônico com licopeno, nas doses usadas, não preveniu as alterações cardiovasculares encontradas no modelo de inibição crônica da síntese de óxido nítrico por L-NAME. Tanto o tratamento agudo quanto o crônico de licopeno exibiram efeito antiinflamatório local, o tratamento crônico limitou o grau de lesão hepática em dois modelos de inflamação sistêmica Abstract: Objectives: There is epidemiological data supporting the association between an increased consumption of tomatoes or its products and a reduced risk for developing chronic diseases such as prostate cancer and cardiovascular disease. These beneficial effects are generally attributed to the antioxidant properties of lycopene, an acyclic carotenoid with 11 linearly arranged conjugated double bonds. Hence, we evaluated the influence of lycopene in the prevention of haemodynamics alterations found in a hypertension model induced by chronic treatment with L-NAME and we also evaluated the anti-inflammatory effect of lycopene in experimental acute inflammation model. Methods: To evaluate the influence of lycopene in the prevention of haemodynamics alterations found in an endothelial dysfunction model induced by chronic treatment with L-NAME, lycopene was administered by gavage and the dosages were 5, 10, 50 or 100 mg of the lycopene/Kg/day, during 28 day. The analyzed parameters were body weight, tail-cuff blood pressure (TCP), mean arterial pressure (MAP), cardiac output (CO) and total peripheral vascular resistance (TPVR). To evaluate the effects of lycopene in local inflammation, a carrageenan induced paw edema model, lycopene was administered as an acute treatment (1, 10, 25 or 50 mg of the lycopene/Kg, intraperitonial (i.p.), 15 minutes before the carrageenan injection) and as a chronic treatment (25 or 50 mg of the lycopene/kg/day, gavage, during 14 days before the carrageenan injection. The evaluation of the liver ischemia-reperfusion and burn injury model, lycopene was administered chronically (25mg/Kg) during 14 days. Injury was assessed by measurement of the. In this model, lycopene was administered daily at two doses (25mg/kg and 50mg/kg) in the 14 days that preceded the experiments. After I/R process, it was measured serum levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, lactate dehydrogenase and gamma-glutamyl transferase. After burn injury experiment, it was measured aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, creatinine, urea and amilase. Results: The results obtained in the part of in this study showed that the chronic administration of L-NAME and chronic treatment with lycopene plus L-NAME induced to the significant increase of MAP, TPVR and reduction in CO. The second part, results showed that lycopene significantly inhibited rat paw edema formation at two doses (25 and 50 mg/Kg) in both acute and repeated administration. Repeated administration of lycopene also reduced liver injury induced by ischemia-reperfusion and by burn injury. Conclusion: The chronic treatment with lycopene did not prevent the functional cardiovascular alterations found in the model of chronic inhibition of the synthesis of nitric oxide by L-NAME. However, lycopene exhibits local anti-inflammatory activity in the carrageenan-induced paw edema model and attenuates liver injury induced by ischemia reperfusion and burn injury Doutorado Doutor em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Jr Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Fumar é um dos maiores fatores de risco para doenças coronarianas arteriais e causa disfunção endotelial. Além dos presumíveis efeitos autonômicos dependentes da nicotina, vários estudos têm demonstrado que fumar diminui a disponibilidade de óxido nítrico (NO) em artérias e veias. Nicotina está entre os diversos compostos contidos no cigarro que poderia ser responsável por esta resposta prejudicial do endotélio. Estudamos 9 não fumantes sadios e 12 fumantes sadios, eves/moderados, através da técnica da complacência da veia dorsal da mão. Curvas de dose resposta à bradicinina (BK) e nitroprussiato de sódio (NPS) foram construídas para testar o relaxamento dependente e independente do endotélio antes e durante o uso de adesivo de nicotina (21 mg). Pressão arterial média (PAM) foi medida, batimento a batimento, durante as 4 horas do estudo. Amostras de sangue foram coletadas para quantificar o tromboxano B2 (TXB2). . Co-administração de nicotina transdérmica reduziu a responsividade vascular à BK em veias de não fumantes (Emáx=88.0::!::17.9% e 54.3:t14.9%, respectivamente antes e após o adesivo de nicotina; p

Orientador: Heitor Moreno Junior Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O tabagismo é considerado um problema de saúde pública, uma vez que é responsável por cerca de 4 milhões de morte anualmente em todo o mundo. Nos últimos anos tem ocorrido um aumento dramático na procura por métodos de quantificação da nicotina e outros derivados do tabaco, na intenção de se avaliar as terapias de cessação do hábito de fumar. Nesse trabalho foram feitas a padronização e a validação de uma metodologia para a quantificação da nicotina e de seu principal metabólito, cotinina, em 1 mL de. plasma de tabagistas com adesivo transdérmico de nicotina, após submetidos a um período de abstinência ao tabaco de 24 horas. O plasma foi extraído com diclorometano e analisado por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) em sistema cromatográfico da Shimadzu, Japão, em coluna LUNA (Phenomenex , USA), 150 mm de comprimento, 4,6 mm de diâmetro interno e 5 f.tm de partícula. Nas condições padronizadas a nicotina, a cotinina e o 2-fenilimidazol (padrão interno) eluíram em 4,6 :t 0,1 min., 6,2 :t 0,1 mino e 15,2 :t 0,1 min., respectivamente. A linearidade do método foi observada com amostras de plasma adicionadas com padrões nas concentrações de 10 a 50 ng/mL para a nicotina e de 10 a 500 ng/mL para a cotinina, mostraram -se adequadas aos propósitos do estudo, com coeficientes de determinação de 0,9928 para a nicotina e 0,9978 para a cotinina. A recuperação média do estudo foi de 75,8% e 77,7% para a nicotina e a cotinina, respectivamente. A precisão intra-ensaio teve coeficiente de variação médio de 6,3% (:tO,01) para a nicotina e 7,0% (:tO,01) para a cotinina, e a precisão interensaio apresentou coeficientes de variação médios de 7,1 (:t 0,02) e 7,6 (:t 0,02) para a nicotina e a cotinina, respectivamente. Os limites de detecção foram 5 e 3 ng/mL e de quantificação 10 e 5 ng/mL para a nicotina e a cotinina. O método mostrou-se adequado aos estudos de exatidão por apresentar variação entre a concentração teórica e a calculada pelo método inferior a 10 %. O estudo de estabilidade comprovou que as amostras podem ser armazenadas em geladeira por um período de até 3 meses sem apresentarem perdas dos princípios ativos maior que 10%. O método forneceu uma separação adequada da cafeína, considerada o principal contaminante da amostra. A técnica padronizada e validada permitiu a análise de amostras de tabagistas com adesivo transdérmico de 21 mg e a possibilidade de realização de estudos futuros correlacionando a farmacocinética e a farmacodinâmica da nicotina com o rítmo circadiano da pressão arterial Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia

Orientador: Gilberto de Nucci, Heitor Moreno Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O óxido nítrico (NO) tem sido usado no tratamento da hipertensão pulmonar. Alguns estudos experimentais têm sugerido efeitos terapêuticos do NO após embolia com microesferas. Num primeiro estudo, os efeitos protetores da inalação de NO previamente a uma embolia aérea pulmonar (EAP) foram avaliados. Um segundo estudo avaliou os efeitos terapêuticos do NO durante uma infusão endovenosa de ar (IVA). Também foram estudados a liberação de tromboxano A2 e a produção endógena de NO. No primeiro estudo, NO (3ppm) inalatório foi iniciado em 6 cães mestiços anestesiados (grupo NO), enquanto que os controles (n=7) não receberam NO. Decorridos 20 min, os cães receberam 2,5 ml/kg de ar injetados em veia periférica. Foram realizadas avaliações hemodinâmicas e coletadas amostras de sangue (arterial e venoso misto) para análise gasimétrica antes e após a inalação de NO, bem como 5-60 min a após a EAP. Três cães do grupo controle morreram ao passo que apenas um cão tratado com NO morreu. A EAP diminuiu a pressão arterial e o débito cardíaco por mais de 15 min após a EAP no grupo controle, enquanto que os animais tratados com NO apresentaram hipotensão transitória. O NO atenuou a hipertensão pulmonar após a EAP, pois houve menores aumentos de pressão arterial e resistência vascular pulmonares no grupo NO quando comparado com os controles. Estes efeitos hemodinâmicos do NO não foram associados a uma melhor oxigenação sangüínea. No segundo estudo, cães anestesiados receberam uma IV A (0.2 ml.kg-1.min-1) após ter sido feita uma avaliação hemodinâmica basal (BL). Os controles (n=8) não receberam 6outros tratamentos. Após 30 min de IVA (momento EMB), os cães do grupo NO (n=7) inalaram NO 3ppm por 30 min (momento NO 3) e, a seguir, ficaram por mais 30 min sem inalar NO (momento NO O). Nos 30 min seguintes, estes animais inalaram NO 40 ppm (momento NO 40). As variáveis hemodinâmicas foram registradas e foram coletadas amostras de sangue arterial e venoso misto para análise gasimétrica, determinação do tromboxano B2 (por ELlSA) e nitratos/nitritos (por HPLC) nos seguintes momentos do estudo: BL, EMB, NO 3, NO O e NO 40. O índice cardíaco aumentou 24% (p

Orientador: Heitor Moreno Júnior Texto em português e inglês Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial é o mais prevalente e significante fator de risco modificável para doença arterial coronariana (DAC). Uma parte destes pacientes com hipertensão descontrolada é classificada como sendo portadora da Hipertensão Arterial Resistente (HAR). A incidência da isquemia miocárdica e da DAC aumenta juntamente com a ascensão dos níveis pressóricos. No entanto, a prevalência de isquemia miocárdica em pacientes com HAR é desconhecida, bem como os fatores associados à primeira. MÉTODOS: Analisamos 129 pacientes com HAR verdadeira, seguidos regularmente em nosso ambulatório especializado. Foram realizados cintilografia de perfusão miocárdica em repouso e após stress farmacológico por dipiridamol nestes indivíduos. Os pacientes eram então divididos em dois grupos: com (I-HAR, n=36) e sem (SI-HAR, n=93) isquemia miocárdica. Ecocardiograma, MAPA-24h (para inclusive análise de efeito do jaleco branco), e vasodilatação mediada por fluxo (VMF) também foram realizados. RESULTADOS: Trinta e seis pacientes (28%) tinham isquemia miocárdica e 49% apresentavam o efeito do jaleco branco (EJB). O EJB esteve associado com alta prevalência de isquemia miocárdica (49,2% vs. 7,6%, p

Orientador: Heitor Moreno Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Segundo o VII JNC e V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, a hipertensão arterial resistente (HAR) é definida como sendo a elevação persistente dos níveis pressóricos (= 140/90 mmHg) a despeito de tratamento farmacológico tríplice, pleno, incluindo diuréticos, em pacientes com boa adesão e sem causas secundárias de hipertensão arterial ou pseudo-hipertensão. O excesso ou escape de aldosterona pode ocorrer após tratamento crônico com IECA, BRA ou diuréticos tiazídicos, comumente utilizados nestes pacientes ou por hiperaldosteronismo primário não diagnosticado. A espironolactona tem sido apontada como fármaco indispensável no tratamento de HAR por melhorar os níveis pressóricos, mas pouco se sabe sobre a pressão arterial (PA), função endotelial e remodelamento cardiovascular avaliados simultaneamente após sua utilização. O objetivo deste estudo foi avaliar a pressão arterial, a função endotelial, o remodelamento cardiovascular e a função diastólica em hipertensos refratários antes e após a utilização de antagonista de aldosterona, espironolactona, em associação ao tratamento anti-hipertensivo otimizado e individualizado em centro de referência em HAR por 6 meses. Após triagem e adesão rigorosa, 71 pacientes encaminhados ao nosso serviço como hipertensos resistentes foram seqüencialmente incluídos no estudo, após avaliação e caracterização como hipertensos resistentes (HAR, n=39) ou hipertensos controlados (HAC, n=32). O grupo controle foi constituído por pacientes normotensos (CONT, n=37). Anti-hipertensivos eram fornecidos integralmente. Ecocardiograma, Teste de vasodilatação mediada pelo fluxo (VMF), espessura íntima-média de carótidas (IMT), dosagens bioquímicas de concentrações de renina e aldosterona plasmáticas, sódio e potássio séricos e urinários foram realizados na fase inicial (pré-espiro), seguida por associação de espironolactona 25mg/dia ao tratamento anti-hipertensivo por 6 meses (apenas para os grupos HAR e HAC) . Subsequentemente, estes parâmetros foram reavaliados (fase pós-espiro). Após 6 meses de espironolactona, os grupos HAR e HAC apresentaram redução da PA (p

Orientador: Heitor Moreno Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O ato de fumar é um hábito com sérias conseqüências para a saúde pública. De acordo com a Organização Mundial de Saúde fumar cigarro é a principal causa de morte cardiovascular e doenças respiratórias. Dados epidemiológicos mostram que durante os próximos 20 anos as doenças cardiovasculares serão a principal causa de morte do mundo. Além disso, a doença pulmonar obstrutiva crônica é a quarta principal causa de morte nos Estados Unidos da América. O tabagismo é considerado o principal fator de risco no desenvolvimento destas doenças. Por outro lado, a interrupção do hábito de fumar reduz o risco de doenças cardiovasculares. A bupropiona, utilizada inicialmente como antidepressivo, vem sendo usada como terapia para cessar o hábito de fumar e o seu êxito não supera o índice de 30%. Os poucos estudos existentes sobre o uso simultâneo da bupropiona com a nicotina apontam para resultados mais satisfatórios do abandono do hábito de fumar num período de seis meses. Contudo, pouco se sabe sobre os efeitos cardiovasculares dessa associação farmacológica. O objetivo deste estudo foi avaliar os parâmetros cardiovasculares da bupropiona isolada e em associação com a nicotina em cães anestesiados. Nos primeiros dois estudos os parâmetros hemodinâmicos da bupropiona com doses simples de 3 e 6 mg/kg e em doses acumulativas foram investigados. A bupropiona administrada em injeções ¿in bolus¿ (3 ou 6 mg/kg) ou em doses acumulativas de 0,01; 0,1; 1; 3 e 10 mg/kg mostraram aumento significativo da pressão arterial pulmonar média e índice de resistência vascular pulmonar. Estes resultados mostram que a bupropiona pode elevar a pressão pulmonar. Na terceira fase do estudo, utilizando a mesma metodologia, foram avaliados os parâmetros hemodinâmicos da bupropiona (3 mg/kg), administrada em injeções ¿in bolus¿, isolada e em associação com a nicotina (75 µg/kg). A bupropiona sozinha ou associada com a nicotina não alterou significativamente o índice cardíaco (IC; 4.7±0.2 vs 4.3±0.1 e 3.5±0.3 vs 3.4±0.3 L/min/m2, respectivamente; média+S.E.M.) e a pressão arterial média (PAM; 134±5.0 vs 145±11.0 e 118±5.0 vs 133±10.5 mmHg, respectivamente). No entanto, houve aumento significativo na pressão arterial pulmonar média (PAPM; 20±0.8 vs 25±1.6 e 18±1.3 vs 25±1.6 mmHg, respectivamente; p

Orientador: Heitor Moreno Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A hipertrofia ventricular esquerda caracterizada como lesão de órgão alvo aumenta o risco de morbi-mortalidade de 5 a 9 vezes quando presente. A detecção precoce da HVE permite a identificação de pacientes com risco, além de permitir a intervenção de forma precoce, melhorando o planejamento estratégico para o seu manejo. A hipertensão arterial resistente é caracterizada pelo paciente, que mesmo em uso de três medicações em doses otimizadas, sendo um deles diurético, ainda se mantém fora das metas preconizadas. Vários métodos diagnósticos de hipertrofia estão disponíveis para o diagnóstico da HVE, entre eles se destaca o ecocardiograma com elevada sensibilidade, especificidade e acurácia, o eletrocardiograma, com elevada especificidade, porém baixa sensibilidade e acurácia, em contrapartida com excelente reprodutibilidade e baixo custo operacional, e fácil realização, inclusive em locais afastados dos grandes centros, em contraposição ao ecocardiograma. Outro método, não muito usado na prática clínica, o vetorcardiograma, pode atualmente, ser realizado no mesmo equipamento do eletrocardiograma, justificando assim a sua empregabilidade na prática clínica diária. Apresentou em nosso estudo a mesma baixa sensibilidade e acurácia que o eletrocardiograma, compatíveis com estudos publicados recentemente, porém a associação de dois critérios, um eletrocardiográfico e outro vetorcardiográfico melhorou a sensibilidade e acurácia na detecção da hipertrofia ventricular esquerda, sem prejuízo para a especificidade, com valores próximos ao ecocardiograma Abstract: Left ventricular hypertrophy characterized as target-organ damage increases the risk of morbidity and mortality 5-9 times when present. Early detection of LVH allows the identification of patients at risk, and allows intervention at an early stage, improving strategic planning for its management. The resistant hypertension is characterized by the patient, even taking three medications in doses optimized, one being a diuretic, is still outside of the recommended goals. Several diagnostic methods are available to hypertrophy the diagnosis of LVH, including echocardiography stands out with high sensitivity, specificity and accuracy, the electrocardiogram, with high specificity but low sensitivity and accuracy, in contrast with excellent reproducibility and low operating cost, and easy to perform, even in places far from the large centers, in contrast echocardiography. Another method, not widely used in clinical practice, the vectorcardiogram, can now be performed on the same equipment on the electrocardiogram, thereby justifying their employability in daily clinical practice. In our study vectorcardiography presented the same low sensitivity and accuracy than electrocardiography, consistent with recently published studies, but the combination of two criteria, an electrocardiogram and other vetorcardiográfico improved sensitivity and accuracy in detecting left ventricular hypertrophy, without prejudice to the specificity, with values close to echocardiography Doutorado Farmacologia Doutor em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: A Hipertensão arterial refratária (HAR) é definida, de acordo com o Seventh Joint National Committe (JNC VII), quando os níveis pressóricos permanecem acima de 140 mm Hg para pressão arterial sistólica e 90 mm Hg para pressão arterial diastólica, mesmo sob uso de três ou mais classes de anti-hipertensivos, incluindo um diurético em dose plena e os demais anti-hipertensivos em doses submáximas a despeito de boa adesão ao tratamento não-farmacológico e farmacológico. A fisiopatologia da hipertensão arterial, inclusive a refratária, é complexa, sendo modulada por diversos fatores interligados: sistema nervoso autônomo, músculo liso vascular (endotélio-óxido nítrico) e rins, além do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), entre outros. Desta forma, a fisiopatologia da HA é assumida como poligênica e heterogênea, com contribuição importante do ambiente (multifatorial). Entre as muitas adaptações sofridas pelo organismo para suportar a sobrecarga crônica de pressão encontra-se a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e o remodelamento vascular. Os resultados do Framingham Heart Study demonstraram de forma inequívoca o valor prognóstico da detecção de hipertrofia ventricular esquerda na estratificação de risco para doença cardiovascular, morbidade e mortalidade. A avaliação da espessura íntima - média das paredes anterior e posterior da carótida, utilizando ultra-som de alta resolução, vem sendo usado na detecção precoce de remodelamento vascular e como marcador precoce de aterosclerose. A produção endotelial de NO é a maior contribuinte do relaxamento da musculatura lisa vascular. A inabilidade de liberação de NO ou disfunção endotelial, pode ser avaliada de forma não invasiva, quantificando-se a resposta da artéria braquial ao estímulo mecânico como a resposta à manobra de compressão/descompressão da artéria braquial ou após estímulo farmacológico de substâncias vasodilatadoras, como a nitroglicerina, cuja ação é direta sobre a musculatura lisa vascular. Uma abordagem genética permite investigar a participação dos polimorfismos de base única dos genes (SNP) que codificam os componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona, tais como, o polimorfismo I/D da enzima conversora da angiotensina e a variante M235T do angiotensinogênio e o polimorfismo Glu-Asp do gene para sintase endotelial do óxido nítrico em pacientes com hipertensão arterial refratária. Foram estudados, 220 indivíduos, dos quais 70 eram hipertensos refratários (HAR), 80 responsivos a tratamento farmacológico (HT) e 70 indivíduos controles (CT). Os objetivos do presente estudo foram: 1) caracterizar e analisar comparativamente perfil clínico, demográfico, antropométrico e bioquímico de pacientes com HAR, HT e CT; 2) avaliar a massa do ventrículo esquerdo (HVE), a espessura íntima - média (EIM) das carótidas e quantificar a reatividade vascular, visando identificar alterações morfológicas e funcionais cardiovasculares; 3) analisar marcadores genéticos (SNP) dos genes do AGT, da ECA e da eNOS, visando esclarecer mecanismos básicos de controle da PA, incluindo a identificação de predisposição individual à HAR; 4) avaliar a associação dos polimorfismos da AGT, ECA e eNOS, com as alterações morfológicas e funcionais cardiovasculares. Os principais resultados do presente estudo mostraram: a) semelhante prevalência de indivíduos não caucasianos e caucasianos, aumento do índice de massa corporal, elevação da concentração sérica de aldosterona, da atividade plasmática da renina e da excreção urinária de sódio em pacientes com HAR; b) presença de alterações morfológicas caracterizadas por HVE e aumento da EIM das carótidas (remodelamento cardiovascular) e alterações funcionais qualificadas como alteração da vasodilatação dependente (VMF) e não dependente do endotélio; c) elevada prevalência do genótipo T/T do polimorfismo M235T do gene para angiotensinogênio e do genótipo Glu-Glu para eNOS nos pacientes com HAR, ambos em correlação estatisticamente significante com alterações morfológicas e funcionais cardiovasculares. Os resultados deste trabalho permitem concluir que: HAR tem distribuição étnica equivalente e que apresentam fatores associados como: aumento do IMC e hiperatividade do sistema renina-angiotenisna-aldosterona; fenótipos intermediários caracterizados por remodelamento cardiovascular (HVE e aumento da EIM das carótidas) e alterações funcionais representadas pela disfunção vascular dependente e não-dependente do endotélio, estão envolvidas na expressão fenotípica de pacientes com HAR e HT. O genótipo T/T do polimorfismo do gene para AGT e o Glu-Glu da eNOS têm maior prevalência em pacientes com HAR, contudo somente o genótipo TT do polimorfismo para AGT apresenta correlação com alterações estruturais e funcionais cardiovasculares. Enquanto, os genótipos Glu-Glu e Glu-Asp se correlacionam somente com alterações funcionais Abstract: Refractory hypertension (HAR) is defined, according to the Seventh Joint National Committee (JNC VII), when the systolic arterial pressure remains above 140 mmHg and the diastolic arterial pressure above 90 mmHg even when taking three or more classes of anti-hypertensive agents including full-dose of a diuretic and the other agents at sub maximum doses with good compliance to both non-pharmacological and pharmacological treatments. The pathophysiology of arterial hypertension, including refractory hypertension, is complex; it is modulated by several interlinked factors including the autonomic nervous system, vascular smooth muscles (endothelium-nitric oxide) and kidneys, as well as the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Thus the pathophysiology of arterial hypertension is considered polygenic and heterogeneous with significant involvement of the environment (multifactorial). Among the many changes suffered by the organism to cope with the chronic pressure overload are left ventricular hypertrophy (LVH) and vascular remodeling. The results of the Framingham Heart Study unequivocally demonstrated the prognostic value of detecting left ventricular hypertrophy in the stratification of risk for cardiovascular disease, morbidity and mortality. Assessment of the intimae-media measurement of the anterior and posterior walls of the carotid artery utilizing high-resolution ultrasound is being used for the early detection of vascular remodeling and as an early marker of atherosclerosis. The endothelium production of NO is the greatest contributor to vascular smooth muscle relaxation. Inability to release NO or endothelial dysfunction can be non-evasively evaluated by measuring the brachial arterial response to mechanical stimuli such as the response to a compression/decompression maneuver or after pharmacological stimulus using vasodilator agents, including nitroglycerine which acts directly on the vascular smooth muscle. An approach using genetics allows the investigation of the participation of Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) which code to components of the renin-angiotensin-aldosterone system which include the I/D polymorphism of the angiotensin-conversion enzyme gene (ACE), the M235T angiotensinogen gene polymorphism (AGT) and the Glu-Asp endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (eNOS) in patients with refractory hypertension. A total of 220 individuals were studied including 70 patients with refractory hypertension (HAR), 80 responsive to pharmacological treatment (HT) and 70 control subjects (CT). The objectives of this study were: 1) to characterize and comparatively analyze the clinical, demographic, anthropometric and biochemical profile of the HAR, HT and CT individuals; 2) to evaluate the left ventricle mass (LVH), the intimae-media thickness (IMT) of the carotid arteries and measure the vascular reactivity aiming at identifying morphological and cardiovascular functional alterations; 3) analyze the SNP genetic markers of the AGT, ACE and eNOS genes aiming at elucidating the basic control mechanisms of arterial pressure including identifying the individual predisposition to HAR; 4) to evaluate the association of the AGT, ECA and eNOS polymorphisms with the morphological and cardiovascular functional changes. The main results of the current study showed: a) similar prevalence in non-Caucasian and Caucasian individuals, increases in the body mass index, elevations in the serum aldosterone concentrations, the plasma renin activity and of the sodium urine excretion in patients with HAR; b) the presence of morphological changes characterized by LVH, an increase of the IMT of the carotid arteries (cardiovascular remodeling) and functional changes such as endothelial dependent and independent vasodilation; c) a higher prevalence of the TT genotype of the M235T ATG gene polymorphism and of the Glu-Glu genotype of the eNOS gene in patients with HAR. In conclusion HAR has an ethnically equivalent distribution and presents associated factors such as: an increase in the body mass index and hyperactivity of the RAAS; intermediary phenotypes characterized by cardiovascular remodeling (LVH and an increase of the IMT of the carotid arteries) and functional alterations represented by endothelial-dependant and independent vascular dysfunction, are involved in the phenotypic expression. The TT genotype of the AGT gene polymorphism and the Glu-Glu of eNOS gene have a higher prevalence in patients with HAR, however only the TT genotype of the AGT gene polymorphism is associated with both structural and functional cardiovascular alterations. The Glu-Glu and Glu-Asp genotypes have correlations with functional alterations alone Doutorado Doutor em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A definição de hipertensão arterial resistente (HAR) inclui pacientes cuja pressão arterial (PA) permanece acima da meta apesar do uso de 3 classes de anti-hipertensivos bem como aqueles que usam 4 ou mais classes e possuem pressão controlada, excluída a pseudo-resistência. A hiperatividade do sistema nervoso simpático está criticamente envolvida na patogênese da hipertensão arterial, correlacionando-se positivamente com a gravidade da hipertensão arterial e maior variabilidade da frequencia cardíaca, estando ainda envolvida no efeito do avental branco (EAB). Ademais, os distúrbios do sono frequentemente associam-se à HAR. Objetivos: Avaliar se a presença do EAB associa-se a maior proporção (adicional) de lesões de órgão alvo em HAR; avaliar se a disfunção do sistema nervoso autônomo, quantificada através da variabilidade da frequência cardíaca, correlaciona-se com diferentes níveis de PA nestes pacientes e verificar se o risco para apneia obstrutiva do sono e qualidade do mesmo está associado ao EAB. Casuística e Métodos: subestudo 1 - Foram incluídos 121 pacientes diagnosticados como hipertensos resistentes em seguimento no ambulatório de Hipertensão Resistente do HC-FCM/UNICAMP e divididos em 2 grupos: HAR+EAB (n=66) e HAR-EAB (n=61). Foram realizados estudos para investigação do remodelamento cardiovascular (Ecocardiografia), da função renal (microalbuminúria e Clearance de creatinina); subestudo 2 - foram incluídos 44 pacientes diagnosticados como hipertensos resistentes em seguimento no ambulatório de Hipertensão Resistente do HC-FCM/UNICAMP e divididos em 2 grupos: HAR+EAB (n=25) e HAR-EAB (n=19). Foram realizados estudos para investigação da avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (sistema não invasivo - Holter 24 horas), bem como responderam ao Questionário índice de qualidade do sono de Pittsburgh e Questionário de Berlim (avaliação do risco para apneia obstrutiva do sono). Resultados: subestudo 1- os dois subgrupos eram semelhantes em distribuição de gênero, idade e índice de massa corporal. Os valores de PA observados foram: consultório= 169,8±15,8/95,1±14,0 (HAR+EAB) e 161,9±9,0/90,1±10,4 mmHg (HAR-EAB) e MAPA= 143,0±12,8/86,1±9,9 (HAR+EAB) e 146,1±13,6/85,1±14,9 mmHg (HAR-EAB). Não houve diferença significativa entre os 2 subgrupos quanto ao IMVE (HAR+EAB= 132±38; HAR-EAB= 125±32 g/m²), clearance de creatinina (HAR+EAB= 78±38; HAR-EAB= 80±28 ml/min/m²) e microalbuminúria (HAR+EAB= 44±68; HAR-EAB= 49±53 mg/g Cr); subestudo 2 - os dois subgrupos eram semelhantes em distribuição de gênero, idade e índice de massa corporal. A despeito da alta prevalência de risco para apneia obstrutiva do sono e qualidade de sono ruim ter sido observada em ambos os subgrupos, o subgrupo HAR+EAB apresentou atividade simpática aumentada durante o período noturno (HAR+EAB=58,9±20,9 e HAR-EAB=39,8±22,9, p

Orientador: Heitor Moreno Junior Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Introdução: Hipertensão Refratária se caracteriza por quadro de hipertensão concomitante ao uso de 3 classes diferentes de anti-hipertensivos, sendo, pelo menos um destes, diurético. Existem fatores genéticos que influenciam mecanismos de controle da pressão arterial, podendo ter papel importante na hipertensão refratária. O sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona desempenha um papel central na gênese da hipertensão. Isto torna interessante o estudo das influências genéticas sobre sistemas envolvidos com a produção e transporte da aldosterona. Este trabalho apresenta o estudo de um polimorfismo na região promotora do gene CYP11b2 (troca de timina por citosina na posição -344 do gene), que codifica a aldosterona sintase, enzima responsável pelo último passo na síntese de aldosterona pelas glândulas supra-renais. Secundariamente, o trabalho apresenta o estudo de um polimorfismo no exon 26 do gene da p-glicoproteína (troca de citosina por timina na posição 3435 do gene). Esta proteína está envolvida com resistência a diversos medicamentos na terapêutica (o gene é chamado Muliple Drug Resistance-1, MDR-1), e recentemente foi associada a alterações na excreção e captação tecidual de aldosterona. Objetivos: O estudo visa determinar se existe associação entre o alelo T do polimorfismo -344C/T no gene CYP11b2 e a resistência ao tratamento anti-hipertensivo. Secundariamente, é avaliada, de maneira preliminar, a participação do alelo C do gene MDR-1 no fenótipo de hipertensão refratária. Materiais e Métodos: Foram avaliados 340 indivíduos, dos quais 88 eram portadores de HAR que preencheram os requisitos de inclusão no estudo, 142 indivíduos eram hipertensos moderados e responsivos a tratamento farmacológico (HT). Os demais indivíduos (n = 110) constituíram o grupo controle. Foram coletadas amostras de sangue para exames laboratoriais (dentre eles, quantificação de aldosterona, cortisol, renina) e extração de DNA. Foi medida a espessura da íntima média de carótida (EIM) dos pacientes através de ultra-som. Foi estimada a Velocidade de Onda de Pulso carótida-femural (VOP) dos pacientes. O DNA foi extraído pelo método de Salting Out. O polimorfismo do gene CYP11b2 foi genotipado por PCR(Polymerase Chain Reaction) seguido por digestão enzimática com a enzima Hae-III. O polimorfismo do gene MDR-1 foigenotipado através de PCR alelo específico. Resultados: Foi encontrada associação do alelo T do gene CYP11b2 com Hipertensão (p

Orientador: Heitor Moreno Junior Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: estudos experimentais de embolia pulmonar (EP) são habitualmente realizados sob ventilação mecânica. Como a maioria dos pacientes com suspeita de EP adentra os Serviços de Emergência em respiração espontânea e em ar ambiente, estudos que medissem as variáveis hemodinâmicas, gasométricas e capnográficas, nestas condições, em muito contribuiriam para compreensão mais específica das alterações cardiopulmonares e gasométricas na fase aguda da doença. Observa-se que faltam na literatura estudos experimentais que avaliem animais em tais condições. Objetivo: o objetivo do presente estudo foi submeter à EP animais sob ventilação espontânea e sem oxigênio suplementar. A EP por coágulos autólogos foi induzida em seis porcos e os registros cardiorrespiratórios e gasométricos foram realizados no pré e pós-EP. O valor da pressão média de artéria pulmonar (PMAP) "quase fatal" foi previamente determinada. Resultados: a presença de choque obstrutivo agudo pôde ser evidenciada pelo aumento da PMAP (de 17,8±3,5 para 41,7±3,3mmHg) (P

Orientadores: Heitor Moreno Júnior, Alessandra Mileni Versuti Ritter Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O tratamento da hipertensão arterial resistente (HAR) permanece um desafio apesar de novas terapias farmacológicas. Neste contexto, o exercício físico surge como uma ferramenta promissora como terapia adjuvante. Os efeitos agudos do exercício aeróbico, resistido e combinado sobre a população HAR ainda não estão esclarecidos. Este estudo avaliou os efeitos agudos do exercício aeróbico (EA), de resistência (ER) e combinado (EC) sobre a PA ambulatorial, parâmetros hemodinâmicos e modulação autonômica em indivíduos hipertensos resistentes (HAR) e não-resistentes (não-HAR). Métodos: Estudo realizado com 20 pacientes (HAR = 10, não- HAR = 10) do Ambulatório de Hipertensão Resistente da UNICAMP- Brasil. Os indivíduos foram randomizados para realizar 45 minutos de: a) EA: atividade em esteira (70% da frequência cardíaca máxima obtida a partir de teste ergométrico); b) ER: 4 séries de 12 repetições de cada exercício com intensidade moderada (escala Borg); e c) EC: EA (20 minutos) + ER (25 minutos). O resumo poderá ser visualizado no texto completo da tese digital Abstract: The treatment of resistant hypertension (RH) remains a challenge despite new pharmacological therapies. In this context, physical exercise appears as a promising tool as adjuvant therapy. The acute effects of aerobic, resistance and combined exercises on RH are still unclear. This study evaluated the acute effects of aerobic (AE), resistance (RE) and combined exercise (CE) on ambulatory blood pressure (BP), hemodynamic parameters and autonomic modulation in RH and non-resistant hypertensive subjects (non-RH). Methods: Study of 20 patients (RH = 10, non-RH = 10) from the Outpatient Clinic specialized in Resistant Hypertension of University of Campinas (Campinas-SP, Brazil). The subjects were randomized to perform 45 minutes of: a) AE: treadmill activity (70% of maximal heart rate obtained from ergometric test); b) RE: 4 sets of 12 repetitions of each exercise with moderate intensity (Borg scale); and c) CE: AE (20 minutes) + RE (25 minutes). The abstract is available with the full electronic document Doutorado Farmacologia Doutora em Farmacologia CAPES 02-P-4572/2018

Orientadores: Heitor Moreno Junior, Vanessa Fontana Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: A falta de controle da pressão arterial (PA) (? 140/90 mmHg) - mesmo com o uso de três ou mais anti-hipertensivos de diferentes classes - define o grupo de hipertensos resistentes (HAR), um grupo com alto risco cardiovascular (CV) e alta incidência de lesões de órgãos-alvo (LOA). Estudos sugerem o envolvimento da metaloproteinase 2 (MMP-2) na hipertensão e no remodelamento CV associado a LOA. A hipertensão é uma condição multifatorial na qual fatores genéticos podem ter uma grande contribuição para o desenvolvimento da doença. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) da MMP-2 foram associados a alterações cardiovasculares, contudo poucos estudos avaliaram o impacto dos polimorfismos da MMP-2 em condições clínicas e sua influência na HAR. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis de MMP-2 e de seu inibidor TIMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2) nos grupos de pacientes hipertensos leve-moderados (LM) e pacientes hipertensos resistentes (HAR), assim como analisar a associação das MMP-2 e TIMP-2 com lesões de órgão alvo como rigidez arterial e hipertrofia cardíaca. Também avaliamos a frequência dos SNPs da MMP-2 (-1575G/A, rs243866; -1306C/T, rs243865; e -735C/T, rs2285053) nesses grupos e analisamos a associação destes três polimorfismos no grupo com HAR. Por fim, identificamos quais polimorfismos da MMP-2 podem estar relacionados à rigidez arterial e à hipertrofia cardíaca na população com HAR. Métodos: Cento e dezenove pacientes HAR e cento e trinta e seis hipertensos LM foram incluídos e submetidos a análises clínicas e laboratoriais. Os genótipos foram determinados por meio do teste de discriminação alélica utilizando técnica de real time polymerase chain reaction (RT-PCR). Características clínicas e laboratoriais foram comparadas de acordo com os genótipos / haplótipos dos SNPs (rs243865, rs243866 e rs2285053). As lesões de ógão-alvo cardíaca e vascular foram categorizadas respectivamente pelo Índice de Massa Ventricular Esquerda (IMVE) (mulheres>95g/m2 e os homens>115g/m2) e rigidez arterial (VOP>10m/s). Resultados: Não foram observadas diferenças estatísticas nos níveis de MMP-2 entre os grupos NT, LM e HAR. Por outro lado, níveis aumentados de TIMP-2 foram detectados no grupo HAR quando comparados com os grupos LM e NT (90,0 (76,1-107,3) vs. 70,1 (57,7-88,3) vs. 54,7 (40,9-58,1) ng/ml, p 95 g / m2 and men> 115g / m2) and arterial stiffness (PWV> 10 m/s). Results: MMP-2 levels showed no differences among NT, HT and RH groups, while TIMP-2 levels were higher in RH compared to HT and NT (90.0 (76.1-107.3) vs. 70.1 (57.7-88.3) vs.54.7 (40.9-58.1) ng/mL, p

Orientadores: Heitor Moreno Junior, Vanessa Fontana Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A hipertensão arterial resistente (HAR) é definida pela presença de pressão arterial (PA) acima da meta pressórica com o uso de três classes de anti-hipertensivos, ou ainda os pacientes que atingem controle da PA utilizando quatro ou mais fármacos. A morbidade e mortalidade associadas à hipertensão são atribuídas às lesões de órgãos-alvo, sendo que a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e rigidez arterial são fatores de risco independentes para os desfechos cardiovasculares. A participação das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs), dentre elas, a MMP-9, no remodelamento que leva à HVE e à rigidez arterial são bem descritas em modelos animais, porém na hipertensão resistente não há estudos na literatura. Os polimorfismos do gene da MMP-9, -1562C>T (rs3918242) e um segundo, chamado de R279Q (rs17576) estão associados ao aumento nos níveis de MMP-9 e eventos cardiovasculares. Também, foi demonstrada a influência do polimorfismo R279Q sobre a rigidez arterial em indivíduos saudáveis. Por fim, o SNP não sinônimo Q668R (rs17577) foi associado com doença coronariana em pacientes hipertensos tratados com Anlodipino. Até o momento, nenhum polimorfismo no gene da MMP-9 foi avaliado na HAR. Portanto o presente trabalho teve como objetivos: (1) Determinar os níveis circulantes de MMP-9, do inibidor TIMP-1 e da razão MMP-9/TIMP-1 (atividade global da MMP-9) nos grupos de hipertensos resistentes (HAR) (n=124) e não resistentes (HAS) (n=136); (2) Avaliar a associação entre os níveis da MMP-9 e TIMP-1 com o grau de rigidez arterial e HVE nos grupos de hipertensos; (3) Avaliar as frequências dos alelos, genótipos e haplótipos para os polimorfismos da MMP-9 (rs3918242, rs17576 e rs17577) nos HAS e HAR e (4) Avaliar a relação dos polimorfismos com as concentrações de MMP-9 e com HVE e rigidez arterial. Os níveis plasmáticos de MMP-9 e TIMP-1 foram avaliados por ELISA. O grupo de HAR apresentou menor concentração de MMP-9, menor razão MMP-9/TIMP-1 e maiores valores de TIMP-1 comparados aos HAS. Em seguida, avaliamos a associação desses biomarcadores com a rigidez arterial, avaliada através de velocidade de onda de pulso (VOP), e com a HVE, avaliada através do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) por ecocardiograma. A MMP-9 e a relação MMP-9/TIMP-1 foram positivamente correlacionadas com o diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DDVE) no grupo HAR. Já no grupo HAS, as mesmas correlações foram negativas. O TIMP-1 foi negativamente correlacionado com IMVE no grupo HAR e positivamente associado à IMVE no grupo HAS. Não foi encontrada correlação entre IMVE e MMP-9, nem correlações entre VOP com MMP-9 e TIMP-1 em ambos os grupos. Por fim, determinaram-se as frequências genotípicas dos polimorfismos -1562C>T por PCR seguida de eletroforese, e dos polimorfismos R279Q e Q668R, por PCR em tempo real utilizando sondas Taqman. As frequências haplotípicas foram estimadas pelo programa PHASE. Não houve diferenças nas frequências genotípicas, alélicas e haplotípicas entre os grupos. Nós avaliamos ainda a associação dos diferentes genótipos com as concentrações de MMP-9, rigidez arterial e prevalência de HVE, mas nenhuma associação foi encontrada. Nossos resultados sugerem que o equilíbrio entre MMP-9 e TIMP-1 varia de acordo com a gravidade da hipertensão e estão associados com HVE. Além disso, nossos dados demonstraram que os 3 polimorfismos genéticos da MMP-9 não estão associados com o fenótipo de HAR e não afetam os níveis plasmáticos de MMP-9 nos pacientes hipertensos estudados Abstract: Resistant hypertension (RHTN) is defined as BP that remains above goals despite of the concurrent use of 3 antihypertensive agents of different classes at optimal dose amounts. Also, patients whose BP are controlled but require 4 or more medications are considered resistant. Left ventricular hypertrophy (LVH) and arterial stiffness are important predictors of mortality and morbidity and it is related to major cardiovascular events. Matrix metalloproteinases (MMPs) are a family of zinc dependent enzymes. MMP-9 participates in cardiovascular remodeling that contributes to LVH and arterial stiffness. These relationships are well described in animal models of hypertension, however in RHTN remains unclear. Genetics polymorphisms in MMP-9 gene including -1562C>T (rs3918242) and R279Q (rs17576) were associated with MMP-9 levels and cardiovascular events. The relationship between R279Q and arterial stiffness was also described in healthy volunteers. Finally, non-synonymous SNP Q668R (rs17577) was related to coronary disease in hypertensive patients treated with Amodipine. To date, no MMP-9 polymorphisms were evaluated in RHTN. Therefore, this study aimed: (1) To evaluate the levels of MMP-9, TIMP-1 and MMP-9/TIMP-1 ratio in RHTN subjects (n=124) and non-RHTN (HTN) (n=136) (2) To evaluate the relationship between MMP-9 and TIMP-1 with arterial stiffness and LVH in both groups (3) To evaluate the frequencies of MMP-9 polymorphisms (rs3918242, rs17576 e rs17577) in HTN vs. RHTN (4) To evaluate the relationship of genetic polymorphisms with MMP-9 levels, LVH and arterial stiffness. Plasma levels of MMP-9 and TIMP-1 were measured by ELISA. RHTN subjects presented decreased levels of MMP-9 and MMP-9/TIMP-1 ratio and higher TIMP-1 compared to HTN. We evaluated the association of these biomarkers with arterial stiffness, measured by pulse wave velocity (PWV), and with LVH, defined by left ventricular mass index (LVMI) (by echocardiogram). MMP-9 and MMP-9/TIMP-1 ratio were positively correlated with LV diastolic diameter (LVDD) in RHTN group. On the other hand, these biomarkers were inversely related to LVDD in HTN group. TIMP-1 was negatively related to LVMI in RHTN subjects, while positive association was found in HTN group. No relationship was found between LVMI and MMP-9, neither between PWV and MMP-9 nor TIMP-1 in both groups. We assessed genotypic frequency of -1562C>T using PCR followed by electrophoresis. R279Q and Q668R polymorphisms were determined using Real Time PCR with Taqman probes. Haplotype frequencies were estimated by PHASE software. There were no significant differences in the genotypes, alleles or haplotypes distributions between the RHTN patients and HTN. Moreover, no differences were found in MMP-9 levels, PWV or LVMI according to MMP-9 genotypes. Our data suggest that MMP/TIMP balance varies according to the severity of hypertension and are associated with resistant hypertension and left ventricular hypertrophy. In addition, genetic polymorphisms in MMP-9 are not associated to RHTN phenotype and do not affect MMP-9 levels in the studied hypertensive patients Doutorado Farmacologia Doutora em Farmacologia FAPESP 2012/23410-7

Orientadores: Heitor Moreno Júnior, Rodrigo Gimenez Pissutti Modolo Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: A avaliação da adesão farmacológica é um desafio na prática clínica, e obrigatório para o diagnóstico preciso de hipertensão resistente (HAR). Embora já seja bem estabelecido que a adesão ao tratamento seja crítico para o controle da pressão arterial (PA), há ainda dificuldades de aplicação de um método simples, com baixo custo e viável no contexto clínico. Nosso objetivo foi testar um método simples para avaliar a adesão de pacientes HAR. Desenho de estudo e métodos: Foi realizado um estudo piloto que demonstrou um aumento progressivo de fluorescência na urina, atingindo um pico a cerca de 6 horas, após a administração de triantereno (p

Orientadores: Heitor Moreno Junior, Vanessa Fontana Leite Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: A Hipertensão arterial resistente (HAR) é uma doença multifatorial e poligênica, frequentemente associada à obesidade, e definida como níveis pressóricos acima das metas recomendadas, embora o uso de 3 ou mais fármacos anti-hipertensivos de diferentes classes em doses otimizadas e incluindo, se possível, um diurético. Estudos prévios demonstraram que níveis reduzidos de adiponectina, um hormônio produzido pelo tecido adiposo, foram associados à resistência ao tratamento anti-hipertensivo. Além disso, os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs266729 e rs1501299 no gene da adiponectina ADIPOQ foram relacionados a risco de doenças cardiovasculares. O presente estudo avaliou a associação entre os dois SNPs mais estudados (-11377C/G e +276G/T) e os níveis de adiponectina nos pacientes resistentes. Desenho de estudo e Métodos: Este estudo do tipo transversal incluiu 109 pacientes com HAR genotipados para ambos os polimorfismos genéticos pelo método de reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real com sondas fluorescentes. As características clínicas e bioquímicas foram comparadas entre os sujeitos homozigotos CC (n=56) vs. portadores do alelo G (n=53) para o SNP -11377C/G e homozigotos GG (n=49) vs. portadores do alelo T (n=60) para o SNP +276G/T. Os níveis plasmáticos de adiponectina foram determinados por ELISA. Resultados: Os níveis de PA de consultório e da MAPA, assim como os marcadores de lesão em órgãos-alvo, foram semelhantes nos subgrupos genotípicos estudados. Os níveis de adiponectina foram significativamente maiores em CC comparados aos portadores do alelo G (CC = 7,0 (4,0-10,2) vs. alelo G = 5,5 (2,5-7,9), p = 0,04) e reduzidos em GG quando comparados aos portadores do alelo T (GG = 5,3 (2,3-7,7) vs. alelo T = 7,1 (3,6-10,5), p = 0,04). As análises de regressão linear múltipla revelaram que os alelos menos frequentes G (coeficiente beta = -0,16, SE = 0,07, p = 0,02) e T (coeficiente beta = 0,12, SE = 0,06, p = 0,04), ajustados para as variáveis MAPA sistólica, índice de massa corporal, idade, gênero, raça e presença de diabetes tipo 2, foram preditores independentes dos níveis de adiponectina. Conclusão: Os SNPs -1377C/G e +276G/T no gene ADIPOQ foram associados aos níveis de adiponectina em hipertensos resistentes Abstract: Background: Resistant hypertension (RHTN) is a multifactorial and polygenic disease, frequently associated with obesity, and defined as high blood pressure (BP) maintained in spite of concurrent use of three or more antihypertensive drugs of different classes, combined at optimal doses and including a diuretic. Previous studies demonstrated that low plasma adiponectin levels, a hormone produced by the adipose tissue, were associated with RHTN. Indeed, single-nucleotide polymorphisms (SNPs) rs266729 and rs1501299 in adiponectin coding gene ADIPOQ were associated with hypertension and risk of cardiovascular disease. This study evaluated the association between two of the most widely studied SNPs (-11377C/G and +276G/T) and adiponectin plasma levels in RHTN subjects. Design and Methods: This study comprised 109 RH patients genotyped for both polymorphisms by Real-time Polymerase Chain Reaction (PCR) method using fluorescent probes. We conducted a cross-sectional design comparing clinical and laboratorial characteristics of CC homozygous (n=56) vs. G allele carriers (n=53) for -11377C/G and GG homozygous (n=49) vs. T allele carriers (n=60) for +276G/T. Adiponectin levels were measured by enzyme-linked immunoassay. Results: Office and ambulatory BP measurements were similar among genotypes subgroups in both SNPs as well as the markers of target organ damage. Adiponectin levels were significantly higher in CC compared to G-carrier for -11377C/G (CC = 7.0 (4.0-10.2) vs. G allele = 5.5 (2.5-7.9), p=0.04) and lower in GG compared to T-carrier for +276G/T (GG = 5.3 (2.3-7.7) vs. T allele = 7.1 (3.6-10.5), p=0.04). Adjusting for systolic ambulatory BP, body mass index, age, gender, race and presence of type 2 diabetes, multiple linear regression revealed that the minor alleles G (beta coefficient = -0.16, SE = 0.07, p = 0.02) and T (beta coefficient = 0.12, SE = 0.06, p = 0.04) were independent predictors of adiponectin levels. Conclusion: The -1377C/G and +276G/T polymorphisms in ADIPOQ were associated with adiponectin levels in RH subjects Doutorado Farmacologia Doutora em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Júnior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Em pacientes hipertensos resistentes, frequentemente obesos, tanto a pressão arterial elevada como a obesidade contribuem para a disfunção vascular. Além disso, resultados prévios demonstraram que distúrbios autonômicos estão relacionados com a obesidade e hipertensão e que a redução da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) pode representar um fator de risco para a hipertensão. Para melhor entender a relação entre a disfunção autonômica e a hipertensão arterial resistente (HAR), este trabalho teve a finalidade de avaliar a associação entre a VFC, obesidade e função vascular na HAR. Trinta e sete pacientes com hipertensão arterial resistente foram selecionados. Os parâmetros da VFC foram obtidos a partir da gravação ambulatorial simultânea com Holter/MAPA de 24 horas e analisados no domínio do tempo. A função endotelial foi avaliada com a técnica da vasodilatação mediada pelo fluxo (VMF) e a rigidez arterial pela velocidade da onda de pulso (VOP). Encontramos correlação positiva entre o desvio padrão de todos os intervalos RR normais (SDNN) e o desvio padrão das médias dos intervalos RR normais calculados em intervalos de 5 min (SDANN) com a VMF (r = 0,56, p = 0,001; r = 0,48, p = 0,006, respectivamente) mas não com a VOP. Além disso, SDNN foi negativamente correlacionada com o índice de massa corporal e circunferência da cintura (r = -0,44, p = 0,01; r = -0,34, p = 0,04, respectivamente). Esses achados reforçam a importância da hiperativação do sistema nervoso simpático em hipertensos resistentes obesos. Além disso, a associação entre os parâmetros da VFC e a disfunção endotelial e obesidade sugerem um potencial mecanismo fisiopatológico na resistência à terapia anti-hipertensiva Abstract: Resistant hypertensive patients are generally overweight or obese, either high blood pressure as obesity contribute to vascular damage. Moreover, previous data showed that autonomic imbalance is related to obesity as well as hypertension. Reduced heart rate variability (HRV) may represent a risk factor for hypertension. In order to better understand the relationship between impaired autonomic function and resistant hypertension (RHTN), we aimed to evaluate the association between HRV, obesity and vascular function in RHTN. Thirty-seven resistant hypertensive patients were selected. Parameters of HRV were derived from the simultaneous recording of 24-hour Holter ambulatory electrocardiographic /ABPM and analyzed in time domain. Endothelial function was assessed by flow mediated dilation (FMD) technique and arterial stiffness by pulse wave velocity (PWV). We found positive correlation between standard deviation of all normal RR intervals (SDNN) and standard deviation of mean RR interval in all 5-minute segments of a 24-hour recording (SDANN) with FMD (r = 0.56, p= 0.001; r = 0.48, p = 0.006, respectively) but not with PWV. In addition, SDNN was negatively correlated with body mass index and waist circumference (r = -0.44, p = 0.01; r = -0.34, p = 0.04, respectively). These data strengthen the importance of sympathetic overactivity in obese resistant hypertensive subjects. Furthermore, the relationship between HRV parameters with endothelial dysfunction and obesity suggest a potential pathophysiological mechanism in RHTN Doutorado Farmacologia Doutor em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: A disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) e a hipertrofia ventricular são consideradas marcadores frequentes para lesão cardíaca e fatores de risco de progressão para insuficiência cardíaca congestiva (ICC), especialmente em pacientes com hipertensão arterial resistente (HAR). A redução dos níveis pressóricos arteriais pode melhorar a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo e os sintomas de insuficiência cardíaca. Entretanto, frequentemente esta redução não é atingida nos pacientes com HAR. Inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) apresentam efeitos vasodilatadores discretos e, recentemente, se demonstrou que a administração de sildenafil a ratos hipertensos melhorou a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, através de ação direta sobre os miócitos cardíacos, evidenciando a presença de PDE5 neste tecido. Objetivo: Avaliar se o uso de um inibidor de PDE5 de longa duração (tadalafil) melhora a DDVE em pacientes com HAR de maneira independente de outros mecanismos secundários. Casuística e Métodos: Realizou-se um estudo intervencionista, cego, controlado por placebo, cruzado de uma via, incluindo 19 pacientes com HAR e DDVE. Inicialmente, receberam por via oral uma dose diária de placebo por 14 dias, com realização de medidas da pressão arterial de consultório e MAPA, avaliação da função endotelial (técnica de FMD), ecocardiograma e medidas de concentrações sanguíneas de BNP-32, GMPc e nitrito, antes e após o período de administração. Posteriormente, repetimos o mesmo procedimento, mas substituindo o placebo por tadalafil 20mg por dia. Ao final, as variáveis obtidas foram comparadas antes e após os usos de tadalafil e placebo, utilizando-se o método t de student pareado, com ?