Search

El cáncer de pulmón es una enfermedad que se caracteriza por el crecimiento anormal de células malignas en los tejidos pulmonares. Es uno de los cánceres más comunes y está estrechamente relacionado con el consumo de tabaco, aunque también puede afectar a personas no fumadoras. Este tipo de cáncer puede tener graves consecuencias para la salud y su detección temprana, así como el acceso a tratamientos adecuados, son fundamentales para mejorar las perspectivas de supervivencia y calidad de vida de los pacientes. Por lo tanto, la detección del cáncer de pulmón es crucial para identificar la enfermedad en etapas tempranas y poder así mejorar las opciones de tratamiento. Este proyecto de fin de grado tiene como objetivo el desarrollo de una red neuronal convolucional (CNN) que a partir de imágenes histopatológicas de tumores pulmonares puede clasificar tumores benignos, carcinomas o adenocarcinomas. La prioridad de la red neuronal es maximizar el recall, para no brindar falsos negativos en los diagnósticos realizados, ya que este error podría comportar consecuencias graves para los pacientes. Además, se desarrollan diversos modelos de aprendizaje automático para clasificar a los pacientes según la presencia de cáncer en sus pulmones y también la gravedad de este. De esta manera, se puede realizar un análisis en profundidad de las variables que tienen mayor impacto con la presencia y gravedad de un cáncer, tomando como variables tanto posibles potenciadores de la presencia de cáncer como síntomas presentes en el paciente., Lung cancer is a disease characterised by the abnormal growth of malignant cells in lung tissues. It is one of the most common cancers and is closely linked to tobacco use, although it can also affect non-smokers. This type of cancer can have serious health consequences and its early detection, as well as access to appropriate treatments, are essential to improve patients' prospects of survival and quality of life. Therefore, screening for lung cancer is crucial to identify the disease in its early stages and improve treatment options. This thesis presents the development of a convolutional neural network (CNN) for the classification of histopathological images of lung tumours into benign tumours, carcinomas or adenocarcinomas. The priority of the neural network is to maximise recall in order to avoid false negatives in the diagnoses made, as this error could have serious consequences for patients. In addition, several machine learning models are developed to classify patients according to the potential presence of cancer in their lungs and also to classify the severity of the cancer. In this way, an in-depth analysis of the variables that have the greatest impact on the presence and severity of a cancer can be carried out, taking as variables both possible enhancers of the presence of cancer and symptoms.

El càncer de pulmó és la primera causa de mort per càncer a escala mundial. A Europa, és un problema sanitari de gran magnitud, ja que cada any aquesta malaltia es diagnostica a 2,6 milions de persones i posa fi a la vida d'altres 1,2 milions de persones, segons informa la Comissió Europea. Encara que el tabac és el factor de risc principal, existeixen altres factors prevalents, tant intrínsecs (predisposició genètica), com extrínsecs o carcinògens (gas radó, agents laborals, etc.), sent molts d'ells sinèrgics amb el tabac. No obstant això, aquesta informació no es registra i estudia de manera detallada en oncologia toràcica i avui dia, es desconeix quin perfil de malaltia s'associa als diferents factors intrínsecs i extrínsecs, més enllà del tabac i el que és més rellevant, si aquests tenen un impacte clínic en l'evolució i supervivència de pacients amb càncer de pulmó. Aquest projecte té com a objectiu desenvolupar una eina per l'estudi d'un d'aquests factors extrínsecs. Concretament, es construirà una aplicació per a la comparació de dades de càncer de pulmó amb dades d'origen ambiental amb el propòsit final de què aquesta pugui ser emprada per l'equip d'oncologia de l'Hospital Clínic per a analitzar possibles relacions entre zones d'altes emissions contaminants i zones amb alts índexs de càncer de pulmó. El resultat ha sigut una aplicació web duta a terme amb Dash, un framework dissenyat per a crear i desplegar aplicacions de dades amb interfícies d'usuari personalitzades, i MongoDB, una base de dades no relacional escalable i d'alt rendiment. L'aplicació final permet visualitzar, actualitzar i descarregar les dades segons les necessitats de l'equip., Lung cancer is the leading cause of cancer deaths worldwide. In Europe, it is a major health problem, with 2.6 million people diagnosed with the disease each year, killing another 1.2 million people, according to the European Commission. Although tobacco is the main risk factor, there are other prevalent factors, both intrinsic (genetic predisposition) and extrinsic or carcinogenic (radon gas, occupational agents, etc.), many of which are synergistic with tobacco. However, this information is not recorded and studied in thoracic oncology and today, it is not known what disease profile is associated with the different intrinsic and extrinsic factors, beyond tobacco and, more importantly, whether they have a clinical impact on the evolution and survival of patients with lung cancer. This project aims to develop a tool for the study of one of these extrinsic factors. Specifically, an application will be built to compare lung cancer data with data of environmental origin with the aim that it can be used by the oncology team of the Hospital Clínic to analyse possible relationships between areas with high pollutant emissions and areas with high rates of lung cancer. The result has been a web application developed with Dash, a framework designed to create and deploy data applications with customised user interfaces, and MongoDB, a scalable, high-performance, non-relational database. The final application allows data to be viewed, updated and downloaded according to the team's needs.

Introducció: La malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) és un factor de risc independent per el desenvolupament de càncer de pulmó (CP) en els pacients. Els mecanismes encara s'han de dilucidar per a comprendre les relacions entre MPOC i CP. Hipòtesi: Els components del microambient tumoral poden diferir en els tumors de pacients amb CP amb i sense MPOC. La immunoteràpia també pot reduir la càrrega tumoral a través de diversos mecanismes biològics. Objectius: 1) Pacients: estudiar el paper del microambient tumoral, les cèl·lules immunitàries, les característiques de l'estroma i la sobreactivació de PARP en el procés de tumorigènesi en pacients amb CP amb i sense MPOC. 2) Ratolins: avaluar els efectes de la immunoteràpia en la grandària tumoral mitjançant l'anàlisi de diversos mecanismes biològics com l'estrès oxidatiu, l'apoptosi i l'autofàgia. Mètodes: 1) Pacients: es van reclutar 90 pacients amb MPOC-CP i 43 pacients només amb CP procedents de la cohort Càncer de Pulmó Mar (Barcelona) des de l'any 2008 fins al 2019. Es van obtenir mostres pulmonars tumorals i no tumorals en els pacients mitjançant toracotomia/cirurgia toracoscòpica assistida per vídeo (VATS), sempre previ a la quimioteràpia i/o radioteràpia. 2) Ratolins: dos grups de ratolins Balb/c amb CP induït mitjançant la inoculació subcutània de cèl·lules d'adenocarcinoma pulmonar LP07: ratolins tractats i no tractats, n = 9/grup. Al grup tractat se li va administrar un còctel d'anticossos monoclonals (anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-CD19 i anti-CD137) i una solució tampó (PBS) als ratolins control. Es van obtenir els tumors en tots els ratolins per dur a terme l'estudi (30 dies). Anàlisi biològic: es van utilitzar Western-blot, immunohistoquímica, ELISA, cultius cel·lulars, i immunofluorescència per avaluar els marcadors biològics objecte d'estudi en cada model i tipus de mostres. Resultats: 1) Pacients: els tumors pulmonars de pacients amb MPOC van mostrar nivells més baixos d'estructures limfoides terc, Introducción: La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cáncer de pulmón (CP) en los pacientes. Los mecanismos aún se quedan por dilucidar a comprender las relaciones entre EPOC y CP. Hipótesis: Los componentes del microambiente tumoral pueden diferir en los tumores de pacientes con CP con y sin EPOC. La inmunoterapia también puede reducir la carga tumoral a través de varios mecanismos biológicos. Objetivos: 1) Pacientes: estudiar el papel del microambiente tumoral, las células inmunes, las características del estroma y la sobreactivación de PARP en el proceso de tumorigénesis en pacientes con CP con y sin EPOC. 2) Ratones: evaluar los efectos de la inmunoterapia en el tamaño tumoral mediante el análisis de varios mecanismos biológicos como el estrés oxidativo, la apoptosis y la autofagia. Métodos: 1) Pacientes: se reclutaron 90 pacientes con EPOC-CP y 43 pacientes solo con CP procedentes de la Cohorte Cáncer de Pulmón Mar, Barcelona, desde el año 2008 hasta el 2019. Se obtuvieron muestras pulmonares tumorales y no tumorales en los pacientes mediante toracotomía/cirugía toracoscópica asistida por video (VATS), siempre previo a la quimioterapia y/o radioterapia. 2) Ratones: dos grupos de ratones BALB /c con CP inducido mediante la inoculación subcutánea de células de adenocarcinoma pulmonar LP07: ratones tratados y no tratados, n= 9/grupo. Al grupo tratado se le administró un cóctel de anticuerpos monoclonales (anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-CD19 y anti-CD137) y una solución tampón (PBS) a los ratones control. Se obtuvieron los tumores en todos los ratones al final del estudio (30 días). Análisis biológico: se utilizaron Western-blot, inmunohistoquímica, ELISA, cultivos celulares, y inmunofluorescencia para evaluar los marcadores biológicos objeto de estudio en cada modelo y tipos de muestras. Resultados: 1) Pacientes: los tumores pulmonares de pacientes con EPOC mostraron niveles más bajos de estructu, Background: Lung cancer (LC) is a leading cause of death worldwide. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a highly prevalent lung disease. COPD has been well established as an independent risk factor for lung tumorigenesis in patients. However, the biological mechanisms that explain the possible associations between lung cancer and COPD remain to be fully elucidated. Hypothesis: The tumor microenvironment components (immune profile, stroma, cytokines, and PARP activation) may differ in tumors of lung cancer patients with and without COPD. Immunotherapy may also reduce tumor burden through several biological events. Objectives: 1) Studies in patients: to elucidate the role of the biological events: tumor microenvironment, immune cell composition, stroma characteristics, and PARP overactivation in the process of tumorigenesis in tumors of patients with and without underlying COPD; 2) Mouse study: to evaluate the effects of immunotherapy on tumor burden through the analyses of several biological mechanisms such as oxidative stress, apoptosis, and autophagy. Methods: Two models were used: 1) Studies in patients: 90 LC patients with underlying COPD and 43 LC-only patients were recruited from 2008 to 2019 from the Lung Cancer Mar Cohort, Barcelona. Lung tumor and the surrounding non-tumor lung specimens were obtained from all study patients through thoracotomy or video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) prior to chemotherapy and/or radiotherapy; 2) Mouse study: Two groups of wild-type BALB/C mice with experimental lung cancer (subcutaneous inoculation of LP07 adenocarcinoma cells in the left flank of mice) were established: treated and non-treated mice, n=9/group. In the treatment group, lung cancer mice were treated with a cocktail of monoclonal antibodies (intraperitoneal injection, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, anti-CD19, and anti-CD137). Lung tumors were obtained from all mice. Biological analysis: laboratory techniques such as western-blot, immunohistochemist, Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

El càncer de pulmó és la neoplàsia més prevalent i la primera causa de mort a nivell mundial per càncer. És molt important poder fer un diagnòstic precoç i una minuciosa estadificació per conèixer l'extensió de la malaltia. Quan la malaltia està confinada al tòrax, l'abordatge dels ganglis mediastínics és de crucial importància i de gran dificultat. Aquesta tesi doctoral avalua la informació obtinguda de tècniques no invasives i semiinvasives en l'estadificació mediastínica en el càncer de pulmó. En el primer treball s'avalua el punt de tall del SUVmax en la PET que permet sospitar disseminació mediastínica previ a l'estadificació histològica i valora altres marcadors no influenciats per la variabilitat entre centres. També s'analitza si aquests paràmetres de la PET ens permeten millorar la selecció de tècniques pel mostreig posterior. L'estudi permet determinar que un punt de tall de 4 en el SUVmax dels ganglis mediastínics és predictor de malignitat (OR 10.68, 95% IC 2.98-14.69), sent la precisió diagnòstica i el VPN > 70%. A més, un valor del quocient SUVmax dels ganglis mediastínics/SUVmax del tumor > 0.4, és un bon predictor de malignitat en els ganglis del mediastí (OR 6.62, 95%IC 2.98-14.69) permetent homogeneïtzar els resultats entre centres. La sensibilitat i el VPN de l'EBUS-TBNA van ser inferiors al 90%, independentment del resultat de la PET. Per tant, si el resultat de l'EBUS-TBNA és negatiu (a excepció de tumors < 3cm) i el quocient SUVmax tumor/SUVmax mediastí < 0.4, cal realitzar tècniques complementàries. En el segon treball s'avaluen els falsos negatius de l'EBUS-TBNA en l'estadificació del mediastí. L'estudi estableix que el 15% de falsos negatius de la tècnica disminueix fins al 3% quan el mostreig es realitza en tres estacions ganglionars. Per tant, el principal determinant per minimitzar resultats falsos negatius en els territoris accessibles per la tècnica és l'exhaustivitat en l'obtenció de la mostra en les tres estacions ganglionars. No obst, Lung cancer is the world's most widespread neoplasm and the main cause of death from cancer worldwide. An acurate lymph node evaluation is mandatory in pacients with lung cancer who do not present distant metastasis at their first examination. This thesis is a compilation of three articles that investigate the contributions of noninvasive and semi-invasive techiques in the mediastinal stage of lung cancer. The first study evaluated the SUVmax value that proved to be a good predictor of mediastinal dissemination and identified other parameters which are not influenced by the variability between centers. In the multicenter study performed, a SUVmax in mediastinal lymph nodes above 4 showed an accuracy and a VPN greater than 70% in mediastinum staging (OR 10.68, 95% CI 2.98-14.69). A ratio SUVmax of mediastinum lymph nodes/SUV max of the tumour > 0.4 was also a good predictor for malignancy (OR 6.62, 95% CI 2.98-14.69). This factor allowed the homogenization of the results between centers. Regardless of PET's results, EBUS-TBNA sensitivity and EBUS-TBNA negative predictive value were below 90%. Consequently, if EBUS-TBNA's results are negative (except in tumor < 3 cm) and SUVmax mediastinum/SUVmax tumor < 0.4, complementary techniques should be performed. The second study focused on false negative results of endobronchial ultrasound-guided trasnbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) in the staging of mediastinal lymph nodes. The study stablished that the 15% of false negative results of the technique were lowered to 3% when the sampling is obtained from the three lower tracheal mediastinal stations. Therefore, the main factor in minimizing false negative results in stations reacheable by endobronchial was associated with the extensiveness of sampling these three mediastinal stations. On the other hand, in case of involvement of non-accessible stations to EBUS-NA, the foremost determinant of a false negative result was the location of the main tumor in the left lung. F

El càncer de pulmó és la neoplàsia més prevalent i la primera causa de mort a nivell mundial per càncer. És molt important poder fer un diagnòstic precoç i una minuciosa estadificació per conèixer l'extensió de la malaltia. Quan la malaltia està confinada al tòrax, l'abordatge dels ganglis mediastínics és de crucial importància i de gran dificultat. Aquesta tesi doctoral avalua la informació obtinguda de tècniques no invasives i semiinvasives en l'estadificació mediastínica en el càncer de pulmó. En el primer treball s'avalua el punt de tall del SUVmax en la PET que permet sospitar disseminació mediastínica previ a l'estadificació histològica i valora altres marcadors no influenciats per la variabilitat entre centres. També s'analitza si aquests paràmetres de la PET ens permeten millorar la selecció de tècniques pel mostreig posterior. L'estudi permet determinar que un punt de tall de 4 en el SUVmax dels ganglis mediastínics és predictor de malignitat (OR 10.68, 95% IC 2.98-14.69), sent la precisió diagnòstica i el VPN > 70%. A més, un valor del quocient SUVmax dels ganglis mediastínics/SUVmax del tumor > 0.4, és un bon predictor de malignitat en els ganglis del mediastí (OR 6.62, 95%IC 2.98-14.69) permetent homogeneïtzar els resultats entre centres. La sensibilitat i el VPN de l'EBUS-TBNA van ser inferiors al 90%, independentment del resultat de la PET. Per tant, si el resultat de l'EBUS-TBNA és negatiu (a excepció de tumors < 3cm) i el quocient SUVmax tumor/SUVmax mediastí < 0.4, cal realitzar tècniques complementàries. En el segon treball s'avaluen els falsos negatius de l'EBUS-TBNA en l'estadificació del mediastí. L'estudi estableix que el 15% de falsos negatius de la tècnica disminueix fins al 3% quan el mostreig es realitza en tres estacions ganglionars. Per tant, el principal determinant per minimitzar resultats falsos negatius en els territoris accessibles per la tècnica és l'exhaustivitat en l'obtenció de la mostra en les tres estacions ganglionars. No obst, Lung cancer is the world's most widespread neoplasm and the main cause of death from cancer worldwide. An acurate lymph node evaluation is mandatory in pacients with lung cancer who do not present distant metastasis at their first examination. This thesis is a compilation of three articles that investigate the contributions of noninvasive and semi-invasive techiques in the mediastinal stage of lung cancer. The first study evaluated the SUVmax value that proved to be a good predictor of mediastinal dissemination and identified other parameters which are not influenced by the variability between centers. In the multicenter study performed, a SUVmax in mediastinal lymph nodes above 4 showed an accuracy and a VPN greater than 70% in mediastinum staging (OR 10.68, 95% CI 2.98-14.69). A ratio SUVmax of mediastinum lymph nodes/SUV max of the tumour > 0.4 was also a good predictor for malignancy (OR 6.62, 95% CI 2.98-14.69). This factor allowed the homogenization of the results between centers. Regardless of PET's results, EBUS-TBNA sensitivity and EBUS-TBNA negative predictive value were below 90%. Consequently, if EBUS-TBNA's results are negative (except in tumor < 3 cm) and SUVmax mediastinum/SUVmax tumor < 0.4, complementary techniques should be performed. The second study focused on false negative results of endobronchial ultrasound-guided trasnbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) in the staging of mediastinal lymph nodes. The study stablished that the 15% of false negative results of the technique were lowered to 3% when the sampling is obtained from the three lower tracheal mediastinal stations. Therefore, the main factor in minimizing false negative results in stations reacheable by endobronchial was associated with the extensiveness of sampling these three mediastinal stations. On the other hand, in case of involvement of non-accessible stations to EBUS-NA, the foremost determinant of a false negative result was the location of the main tumor in the left lung. F