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La ganancia de peso corporal y la consecuencia más directa, la obesidad, es un factor de riesgo que lleva a enfermedades colaterales como pueden ser diabetes, problemas cardiovasculares o cáncer. Las hormonas tiroideas han demostrado tener una gran implicación en el gasto energético, así como en la ingesta, actuando principalmente de forma central. A nivel del hipotálamo, se ha demostrado que dichas hormonas tienen un papel fundamental sobre la termogénesis del tejido adiposo pardo (BAT, Brown adipose tissue) y sobre la lipogénesis hepática a través de la vía de las kinasas c-jun N- terminal (JNK, c-Jun N-terminal kinases). Otras rutas de las kinasas activadas por mitógeno, han demostrado ser de gran importancia también sobre la activación del BAT y del browning del tejido adiposo blanco. En concreto, datos previos han demostrado que MKK6 actúa sobre el gasto energético mediando la acción de las hormonas tiroideas de forma periférica. Debido a que la acción de dichas hormonas se ha descrito principalmente a nivel hipotalámico, se estudió la influencia de MKK6 sobre la función tiroidea a nivel central. Nuestros datos muestran que en condiciones de obesidad inducida por dieta, la deleción de MKK6 de forma central, impide la acción de las hormonas tioideas sobre el BAT y sobre el gasto energético.

La ghrelina es el ligando endógeno para el receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento (GHSR1a), su unión al receptor favorece la liberación de la hormona de crecimiento (GH) y produce efectos orexigénicos y adipogénicos. Recientemente se ha descubierto la interacción del péptido antimicrobiano que se expresa en el hígádo-2 (LEAP-2) con GHSR, lo que ha suscitado mucho interés al mostrarse el papel antagónico de LEAP-2 sobre ghrelina en el metabolismo energético. En esta tesis doctoral se estudian los efectos centrales de LEAP-2 y ghrelina sobre la ingesta en distintos contextos fisiológicos como el envejecimiento y obesidad. Demostrando que los efectos opuestos de ambas moléculas sobre la ingesta contribuyen al mantenimiento de la homeostasis energética.

The research about sleep process took into consideration diverse studies factors and variables, both environmental and biological, those that influence development and course of sleep chronobiology, among these are the functional relevance of the hypothalamus on the activity of the sleep/wake cycle and particularly the suprachiasmatic nucleus as regulator of this activity that has been highlighted. The importance of neurotransmitters such as serotonin in the induction of sleep from the synthesis of melatonin, and acetylcholine and GABA on the consolidation of cognitive activity that takes place during this period has been recognized. Thus, recent research has shown the relevance of sleep on brain function and have come to establish correlations of sleep disturbances between neuropsychiatric and neuropsychological symptoms, where disorders such as BAD, schizophrenia, depression, seasonal affective disorders and alterations in learning, memories and decision making, among others, present sleep influence on their symptoms and dysfunctions., As pesquisas sobre o sono têm sido em consideração ao estudo de vários fatores e variáveis, quanto ambientais como biológicas, que influenciam o desenvolvimento e percurso da cronobiologia do sono, entre essas, tem-se destacado a relevância funcional do hipotálamo sobre a atividade do ciclo sono/vigília e especificamente do núcleo supraquiasmático como o regulador desta atividade. Tem sido reconhecida a importância de neurotransmissores como a serotonina na consolidação da atividade cognitiva que acontece durante este período. Assim, as pesquisas recentes têm demostrado a relevância do sono sobre a função cerebral y têm conseguido estabelecer correlaciones das alterações do sono com os perfis neuropsiquiátricos e neuropsicológicos, onde transtornos como o TAB, a esquizofrenia, a depressão, o transtorno afetivo estacional e as alterações em aprendizado, memoria e tomada de decisões, entre outros, apresentam influência do sono sobre seus sintomas e disfunções., Las investigaciones sobre el proceso del sueño han considerado el estudio de diversos factores y variables, tanto ambientales como biológicas, que influencian el desarrollo y curso de la cronobiología del sueño, entre éstas, se ha destacado la relevancia funcional del hipotálamo sobre la actividad del ciclo sueño/vigilia y particularmente del núcleo supraquiasmático como regulador de esta actividad. Además, se ha reconocido la importancia de neurotransmisores como la serotonina en la inducción del sueño a partir de la síntesis de melatonina, y de la acetilcolina y el GABA sobre la consolidación de la actividad cognitiva que tiene lugar durante este periodo. Así, investigaciones recientes han demostrado la relevancia del sueño sobre la función cerebral y han llegado a establecer correlaciones de las alteraciones del sueño con la clínica neuropsiquiátrica y neuropsicológica, donde trastornos como el TAB, la esquizofrenia, la depresión, el trastorno afectivo estacional y alteraciones en aprendizaje, memoria y toma de decisiones, entre otros, presentan influencia del sueño sobre sus síntomas y disfunciones.

En la presente tesis doctoral hemos estudiado el papel de las ceramidas y el estrés de retículo endoplasmático (ER stress) hipotalámico en la regulación del balance energético. Los resultados obtenidos demuestran que la lipotoxicidad hipotalámica inducida por las ceramidas y el ER stress provocan una disminución del tono simpático del tejido adiposo pardo (BAT), lo que conduce a una disminución de la termogénesis y a un aumento de peso corporal independiente de la ingesta. Este mecanismo fisiopatológico está implicado en el desarrollo de obesidad genética e inducida por dieta. La reducción del ER stress hipotalámico mediante la acción de la chaperona GRP78 en el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH) promovió una mejora general del fenotipo metabólico a través de un aumento de la termogénesis del BAT y del browning de la grasa blanca. Finalmente demostramos que los estrógenos regulan el balance energético mediante la modulación de este mecanismo hipotalámico. El estradiol produce una mejora de la lipotoxicidad y el ER stress inducidos por ceramidas específicamente en el VMH. Esta acción conduce a un aumento de la termogénesis del BAT que se asocia con una pérdida de peso corporal independiente de la ingesta.

El sistema nervioso central juega un papel fundamental en la regulación del balance energético puesto que controla la ingesta, el gasto energético y el uso de los sustratos metabólicos. La hormona concentradora de melanina (MCH), es un neuropéptido orexigénico de especial relevancia en la regulación del balance energético. La MCH, secretada por el hipotálamo lateral, favorece la ingesta y la adiposidad de tejidos periféricos. Hasta el momento, se desconoce cómo MCH modula el metabolismo periférico, así como los circuitos centrales a través de los cuales ejerce su acción. En este estudio se establece que los efectos centrales de la hormona MCH modulan el metabolismo lipídico periférico. La administración central de MCH en modelos murinos (rata y ratón) estimula la absorción y deposición de lípidos en el tejido adiposo blanco e hígado, independientemente de sus efectos orexigénicos o cambios en el gasto energético. Es decir, se demuestra el efecto de MCH en el sistema nervioso central, sobre el cambio en la partición nutricional y en el uso de los sustratos metabólicos. Estas acciones centrales se ejecutan en la periferia mediante dos rutas diferenciadas: el sistema nervioso simpático media la acción de MCH sobre el metabolismo lipídico del tejido adiposo blanco; mientras que el sistema nervioso parasimpático media las acciones de MCH sobre el metabolismo lipídico del hígado, mediando el estrés del retículo endoplasmático. Los efectos centrales de MCH sobre el tejido adiposo blanco e hígado, se ejecutan en áreas independientes del hipotálamo; concretamente en el núcleo arcuato y núcleo lateral respectivamente. La acción de MCH en núcleo lateral del hipotálamo, sobre el metabolismo hepático del ER-stress y lípidos, esta mediado por el sistema opioide: concretamente el sistema kappa opioide. La inhibición genética de KOR en el LHA mejora la esteatosis hepática inducida por dieta y MCH, mientras que su sobre-expresión en dicho núcleo incrementa la acumulación lipídica en

La Obesidad y sus comorbilidades asociadas están alcanzando unas proporciones pandémicas, lo que supone un empeoramiento de la calidad de vida y un incremento de los costes sociales. Es por tanto demandante investigar y comprender los mecanismos fisiopatológicos que regulan el balance energético. Lograr comprender las interacciones entre las diferentes vías específicas implicadas en esta enfermedad (regulación de la ingesta, el gasto energético y el metabolismo) es actualmente, una de las estrategias más prometedoras para el descubrimiento de un tratamiento eficiente de la obesidad. Datos recientes indican que las hormonas tiroideas actúan a nivel central para modular la termogénesis y el metabolismo periférico de la glucosa; sin embargo no hay evidencias entre la acción central de las hormonas tiroideas y el metabolismo lipídico periférico. El objetivo general fue: -investigar la regulación del metabolismo lipídico hipotalámico, del metabolismo lipídico periférico, la regulación de la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, tras la administración central o periférica de hormonas tiroideas. -determinar la relevancia del ER stress en el desarrollo de la obesidad, y su implicación en las alteraciones del balance energético producidas por las hormonas tiroideas. La idea global de nuestro estudio fue que el hipertiroidismo y la T3 a nivel central inducen un marcado incremento en la lipogenesis de novo específicamente en el hipotálamo lo que lleva a un incremento en la actividad del BAT a través del SNS conduciendo a una pérdida de peso. Por otro lado también provoca un incremento en la lipogénesis de novo en el hígado, incrementando los niveles de TG en dicho tejido a través del sistema nervioso parasimpático. Las acciones centrales de T3 y AMPK hacia el BAT van a estar mediadas por bajos niveles de ceramidas que lleva a bajo ER stress, mientras que hacia el hígado van a estar mediadas por JNK1. Todo esto estará controlado por AMPK en un núcleo especí

El hipotálamo juega en los mamíferos superiores un papel central en la integración de funciones vitales como la regulación del metabolismo energético global, la saciedad y el hambre, el control de la presión sanguínea y la temperatura corporal, la sed, hidratación y metabolismo salino del organismo, y las funciones testiculares y ováricas, entre otras. Muchas de estas funciones neuroendocrinas se realizan mediante el control del funcionamiento de la hipófisis, utilizando un complejo sistema de retroalimentación que modula la secreción de una gran variedad de hormonas hipofisarias con efectos sistémicos de vital importancia, incluyendo las hormonas tiroideas o la hormona del crecimiento, entre otras. El hipotálamo consta de aproximadamente una docena de subestructuras, conocidas como núcleos hipotalámicos, que se encargan de controlar los diversos procesos. Hasta muy recientemente no ha sido posible evaluar la función hipotalámica directamente in vivo, un aspecto que se resolvía mediante procedimientos indirectos como la determinación de cambios en el peso corporal, eliminación de líquidos, alteraciones en la termorregulación o desequilibrios en el perfil de hormonas en sangre. En esta revisión describiremos toda una nueva serie de métodos de imagen no invasiva para la evaluación directa de la función hipotalámica y su impacto potencial en nuestro conocimiento actual de la regulación de las interacciones neuroendocrinas, con especial referencia a la regulación hipotalámica del apetito in vivo.

The onset of puberty depends on activating the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. A glial and neuronal network interacts by means of adhesion molecules, growth factors, amino acids, peptides and lipid derivates, leading to information about an individual's metabolic state becoming integrated with that from the environment in the hypothalamus and thereby determining the start of the reproductive stage and its maintenance. Understanding about the factors intervening in puberty has become greater during the last few years, even though all the participating mechanisms have not yet been elucidated. This article reviews some of the most important cellular and molecular processes in regulating pulsatile gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion, placing greater emphasis on the most recent knowledge., El inicio de la pubertad depende de la activación del eje hipotálamo-hipofisiario-gonadal. Existe una red glial y neuronal que interactúa por medio de moléculas de adhesión, factores de crecimiento, aminoácidos, péptidos y derivados lipídicos, que permiten integrar en el hipotálamo la información del estado metabólico del individuo con la que proviene del medio ambiente determinando el comienzo y mantenimiento de la etapa reproductiva. En los últimos años se ha ampliado la comprensión de los factores que intervienen en la pubertad, aunque no se han dilucido todos los mecanismos participantes. Este artículo revisa algunos de los procesos celulares y moleculares más importantes en la regulación de la secreción pulsátil de GnRH, con mayor énfasis en los conocimientos más recientes.

The authors note the importance of the hypothalamus in the regulation of food intake, especially the ventromedial area.They describe the importance of leptin, its receptors and other neuropeptides in the overall energy balance and adiposetissue metabolism in particular. Some theories that may explain the control of food intake, its onset, maintenance and controlare revised. Finally, it is described the role played by steroids, testosterone and estrogen in food intake., Los autores señalan la importancia del hipotálamo en la regulación de la ingesta alimentaria, especialmente el áreaventromedial. Describen la importancia de la leptina, de sus receptores y de otros neuropéptidos en el balanceenergético en general y en el metabolismo del tejido adiposo en particular. Se revisan algunas teorías que puedenexplicar el control de la ingesta, su inicio, mantenimiento y control. Finalmente se describe el papel desarrolladopor los esteroides, testosterona y estrógenos en la ingesta de alimentos.

Hypothalamus is involved in a great number of functions in the organism, including appetite. The main objective of this study was to collect data about the effect that different types of medication might cause, increasing or decreasing appetite, even when this medication has not been prescribed with this purpose. This is especially relevant with respect to the psychopharmacological treatments., El hipotálamo está implicado en multitud de funciones del organismo, entre ellas, la regulación del apetito. El objetivo principal de este estudio de revisión es recoger los datos disponibles sobre el efecto que diferentes tipos de fármacos pueden tener en el aumento o disminución del apetito, aún no estando directamente relacionado su uso con este fin, y de qué mecanismos se sirve para ello, destacando especialmente el grupo de los psicofármacos.

Hypothalamus is involved in a great number of functions in the organism, including appetite. The main objective of this study was to collect data about the effect that different types of medication might cause, increasing or decreasing appetite, even when this medication has not been prescribed with this purpose. This is especially relevant with respect to the psychopharmacological treatments., El hipotálamo está implicado en multitud de funciones del organismo, entre ellas, la regulación del apetito. El objetivo principal de este estudio de revisión es recoger los datos disponibles sobre el efecto que diferentes tipos de fármacos pueden tener en el aumento o disminución del apetito, aún no estando directamente relacionado su uso con este fin, y de qué mecanismos se sirve para ello, destacando especialmente el grupo de los psicofármacos.

Hypothalamus is involved in a great number of functions in the organism, including appetite. The main objective of this study was to collect data about the effect that different types of medication might cause, increasing or decreasing appetite, even when this medication has not been prescribed with this purpose. This is especially relevant with respect to the psychopharmacological treatments., El hipotálamo está implicado en multitud de funciones del organismo, entre ellas, la regulación del apetito. El objetivo principal de este estudio de revisión es recoger los datos disponibles sobre el efecto que diferentes tipos de fármacos pueden tener en el aumento o disminución del apetito, aún no estando directamente relacionado su uso con este fin, y de qué mecanismos se sirve para ello, destacando especialmente el grupo de los psicofármacos.

La cefalea en racimos (CR) es una de las cefaleas más terriblemente invalidantes. Desde el punto de vista clínico los pacientes que la sufren describen un dolor atroz, lancinante referido a la región periocular y que se acompaña de una serie de síntomas y signos, fundamentalmente de disfunción autonómica, como lagrimeo, edema palpebral o rinorrea, por citar sólo algunos, que facilitan su diagnóstico. Sin embargo, a pesar de su característico perfil clínico continúa siendo pobremente reconocida y mal controlada. Más aún, a pesar de los avances existentes en el tratamiento de este tipo de cefalea, muchos de los pacientes, a pesar del sufrimiento que les comportan sus crisis, reciben tratamientos inespecíficos e ineficaces. El objetivo de la presente revisión consiste en aprender a identificar los correctos criterios diagnósticos de la CR y los diagnósticos diferenciales respectivos; comprender la fisiopatología de la CR, su tratamiento y pronóstico mediante la revisión de la literatura. Para ello se realizará una puesta al día de esta entidad revisando desde los mecanismos fisiopatológicos implicados hasta las nuevas técnicas de neuroimagen funcional utilizadas para su estudio o los más recientes avances en el tratamiento incluyendo la estimulación cerebral profunda sobre el hipotálamo en aquellos casos desesperados de cefalea en racimos refractaria a todo tipo de tratamiento médico.