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Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive and incurable disease. Poor prognosis is due to multiple reasons, including acquisition of resistance to gemcitabine, the first-line chemotherapeutic approach. Thus, there is a strong need for novel therapies, targeting more directly the molecular aberrations of this disease. We found that chronic exposure of PDAC cells to gemcitabine selected a subpopulation of cells that are drug-resistant (DR-PDAC cells). Importantly, alternative splicing (AS) of the pyruvate kinase gene (PKM) was differentially modulated in DR-PDAC cells, resulting in promotion of the cancer-related PKM2 isoform, whose high expression also correlated with shorter recurrence-free survival in PDAC patients. Switching PKMsplicing by antisense oligonucleotides to favor the alternative PKM1 variant rescued sensitivity of DR-PDAC cells to gemcitabine and cisplatin, suggesting that PKM2 expression is required to withstand drug-induced genotoxic stress. Mechanistically, upregulation of the polypyrimidine-tract binding protein (PTBP1), a key modulator of PKMsplicing, correlated with PKM2 expression in DR-PDAC cell lines. PTBP1 was recruited more efficiently to PKMpre-mRNA in DR- than in parental PDAC cells. Accordingly, knockdown of PTBP1 in DR-PDAC cells reduced its recruitment to the PKMpre-mRNA, promoted splicing of the PKM1 variant and abolished drug resistance. Thus, chronic exposure to gemcitabine leads to upregulation of PTBP1 and modulation of PKMAS in PDAC cells, conferring resistance to the drug. These findings point to PKM2 and PTBP1 as new potential therapeutic targets to improve response of PDAC to chemotherapy.

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Zusammenfassung Da die präoperative bildgebende Lokalisation von Gastrinomen nur selten gelingt, sollte nach biochemischer Sicherung eines Zollinger-Ellison-Syndroms (ZES) und Ausschluss einer diffusen Fernmetastasierung beim sporadischen und MEN1-Gastrinom die Indikation zur Operation gestellt werden, um das Auftreten von Lebermetastasen als entscheidende prognostische Determinante zu verhindern. Der erfahrene Chirurg findet mit Hilfe der subtilen Pankreasexploration, des intraoperativen Ultraschalls (IOUS) und der Duodenotomie mehr als 90% der Primärtumoren.

Zusammenfassung: Hintergrund. Der primäre Hyperaldosteronismus ist in der Mehrzahl der Fälle durch ein Aldosteron produzierendes Adenom verursacht. Die Entfernung des Adenoms ist die Therapie der Wahl.Im Gegensatz zu bilateralen Erkrankungen der Nebenniere (z.B.das Phäochromozytom beim MEN-II-Syndrom) besteht beim Conn-Syndrom keine Einigkeit über den Stellenwert der subtotalen Adrenalektomie. Fallbericht. Bei einem 44-jährigen Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus wurde nach diagnostiziertem NN-Adenom rechts eine subtotale Adrenalektomie durchgeführt und dabei ein Adenom entfernt.Bei postoperativ fortbestehender arterieller Hypertonie und Hypokaliämie musste der Patient bei persistierendem Hyperaldosteronismus nochmals operiert und restadrenalektomiert werden. Diskussion. Die subtotale Adrenalektomie ist beim Conn-Syndrom ein interessanter Therapieansatz, dessen Bedeutung bei dieser Erkrankung im Vergleich zu hereditären Tumorerkrankungen der Nebenniere eher gering ist.Eine mögliche Persistenz der Erkrankung muss gegen den möglichen Vorteil von erhaltenem Nebennierengewebe bei intakter Nebenniere der Gegenseite abgewogen werden.