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Gerade eben wurden die neuen S2-Leitlinien zur Behandlung der Riesenzellarteriitis publiziert. Weiterhin bleibt die Glukokortikosteroidtherapie Standardtherapie. Bei schwereren Verläufen und Rezidiven steht uns mit dem IL(Interleukin)-6-Antagonisten Tocilizumab eine potente Antikörpertherapie zur Verfügung. Wie lange diese Therapie nach Erreichen einer stabilen Remission allerdings fortgesetzt werden muss/soll, ist bis jetzt nicht geklärt. Bei komplikativen Verläufen und hohem Rezidivrisiko sollte eine Dauertherapie durchgeführt werden. Bei milderem Verlauf kann jedoch bei knapp der Hälfte der Patienten die Therapie ohne Rezidiv auch wieder beendet werden.

Hintergrund: Das Raynaud-Phänomen und die damit häufig einhergehenden digitalen Ulzerationen stellen für Patienten mit systemischer Sklerose (Sklerodermie [SSc]) ein frühes und sehr belastendes Symptom mit bedeutenden Einschränkungen der Arbeitsfähigkeit und Lebensqualität dar. Der Einsatz vasoaktiver Medikamente (insbesondere intravenöser Prostazyklinderivate) soll helfen, das Risiko hypoxischer Gewebeschäden bis hin zum Verlust der Finger zu reduzieren. Methoden: Um Aufschluss über die aktuelle Versorgung von Patienten mit Prostazyklinderivaten im klinischen Alltag in Deutschland zu erhalten, führten wir eine Umfrage unter den im Deutschen Netzwerk für systemische Sklerodermie (DNSS) zusammengeschlossenen Kliniken durch. Zusätzlich erfolgte eine separate Patientenbefragung über die Sklerodermie Selbsthilfe e.?V., die sich nur auf die Symptome „Raynaud-Phänomen“ und „Digitale Ulzera“ und den Einsatz intravenöser Prostazyklinderivate bezog. Ergebnisse: Von den befragten 433 Patienten gaben 56?% an, dass sie bereits aufgrund ihrer Erkrankung und Symptome mit Prostazyklinderivaten behandelt wurden. Insgesamt 61?% erhielten die Therapie aufgrund starker Raynaud-Symptomatik und 39?% aufgrund digitaler Ulzerationen. Die meisten Befragten erfuhren durch die Therapie nicht nur eine Verbesserung des Raynaud-Phänomens und der digitalen Ulzera, sondern auch eine wesentliche Verbesserung von Einschränkungen im Alltag. Sie gaben zudem an, wesentlich weniger fremde Hilfe in Anspruch genommen sowie wesentlich weniger Fehlzeiten bei der Arbeit gehabt zu haben. Schlussfolgerung: Die Patienten empfanden durchweg einen positiven Effekt der Therapie mit Prostazyklinderivaten auf das Raynaud-Phänomen, ihre digitalen Ulzerationen, Schmerzen und Alltagseinschränkung und fühlten sich durch die stationäre Therapie gut und sicher betreut. Diese positiven Effekte in der Patientenwahrnehmung sind eine eindrückliche Stütze und bestätigen nachdrücklich die auf europäischer und internationaler Ebene erarbeiteten Therapieempfehlungen.

To determine the type and frequency of physical therapy (PT) prescribed by physicians for patients in the registry of the German Network for Systemic Sclerosis. The data for 4,252 patients were analyzed using descriptive statistics, chi‐square tests, and odds ratios (ORs). Overall, 37.4% of patients (1,590 of 4,252) received PTat the end of a yearly follow‐up. The most frequently used type of PTwas lymphatic drainage (n = 1,061, 36.8%), followed by exercise therapy (n = 1,047, 36.3%) and heat therapy (n = 689, 23.9%). More than three‐fourths of treated patients (82%) received 1 or 2 different forms of PTsimultaneously. The prescription of PTwas associated with the extent of skin fibrosis as measured by the modified Rodnan skin thickness score (<10 [41.8% of patients], 11–20 [55.8% of patients], and >21 [63.9% of patients]; P< 0.001). Patients with musculoskeletal involvement (e.g., arthritis, muscle weakness, joint contractures, tendon friction rubs) had a higher chance of receiving PTthan patients without these symptoms, with corresponding ORs ranging from 1.96 (95% confidence interval [95% CI] 1.69–2.28) for joint contractures to 3.83 (95% CI2.89–5.08) for arthritis. When comparing the type of PTprescription across the initial and all follow‐up visits from 2003 to 2017, significant alterations with a decreasing frequency of patients receiving PTcould be observed (P= 0.001). To our knowledge, this is the first study reporting the use of PTin patients with systemic sclerosis (SSc) in a large cohort. Although SSc is characterized by considerable disability and restriction of motion, <40% of patients received PT.

Drei randomisierte kontrollierte Studien zur autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHSZT) demonstrierten bei systemischer Sklerose (SSc) eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich Überleben, Verbesserung von Hautfibrose, Lungenfunktion und Lebensqualität im Vergleich zur Standardtherapie. Die Vorteile müssen jedoch sorgfältig gegen die transplantationsassoziierten Risiken abgewogen werden. Daher hat eine Expertengruppe aus der Arbeitsgruppe „Stammzelltherapie“ der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) nun Empfehlungen zum Einsatz der AHSZT bei SSc erarbeitet. Auf Grundlage der hohen Evidenz wird die AHSZT als „Standardoption“ zur Behandlung ausgewählter SSc-Patienten bewertet. Als Kandidaten für eine AHSZT gelten Patienten mit frühzeitiger, schnell progredienter, diffus kutaner SSc mit viszeralen Manifestationen, die noch keine schwerwiegende Schädigung innerer Organe aufweisen. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Rheumatologen und Transplantationszentren ist entscheidend für optimierte Patientenselektion und Behandlungsergebnisse.

Die Einführung biologischer und zielgerichteter synthetischer („targeted-synthetic“) krankheitsmodifizierender Basistherapeutika hat zu mehr Spezifität in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen geführt. Sie erfordern allerdings eine kontinuierliche oder intermittierende Verabreichung, sind mit kumulativen Risiken für Nebenwirkungen verbunden, verursachen hohe Kosten und bieten keine Heilung. Im Gegensatz dazu kann eine hoch dosierte Chemotherapie mit anschließender Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen (AHSZT) lang anhaltende und therapiefreie Remissionen bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen induzieren. Das Prinzip der AHSZT beruht auf einer Eliminierung wichtiger Komponenten des autoreaktiven immunologischen Gedächtnisses mit anschließender Neubildung des gesamten Immunsystems. Dieser sog. „Immun-Reset“ ist mit fundamentalen Veränderungen des Immunrepertoires verbunden, die zu einer Toleranzinduktion gegenüber Selbst führen. In diesem Beitrag präsentieren wir aktuelle Indikationen der AHSZT für Autoimmunerkrankungen, basierend auf Registerdaten der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation (EBMT), und diskutieren Ergebnisse aus mechanistischen Studien, die detaillierte Einblicke in die Wirkungsweise der Therapie bieten.

Als Eosinophilie bezeichnet man eine Erhöhung der absoluten Eosinophilenzahl und unterscheidet hierüber auch bezüglich der Schwere. Die häufigsten Ursachen sind allergische (auch Medikamentennebenwirkungen) und infektiöse Auslöser, aber auch maligne und autoimmune Erkrankungen können mit einer Eosinophilie einhergehen. Ausgeprägte Eosinophilien mit Eosinophilenzahlen >5000/µl finden sich meist bei myeloproliferativen Erkrankungen, der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) und bei Gewebsmigration von Gewebeparasiten. Als hypereosinophiles Syndrom bezeichnet man eine über 6 Monate bestehende Eosinophilie mit >1500 Eosinophilen/µl bei Ausschluss einer Parasitose, Allergie oder anderer Ursache und Zeichen einer Gewebeeosinophilie mit Endorganschädigung. Zur Abklärung sollten bei persistierender Eosinophilie neben einer genauen Anamnese und körperlichen Untersuchung auch früh ein Organscreening, eine Wurmdiagnostik sowie eine hämatologische Labordiagnostik inklusive Knochenmarkuntersuchung erwogen werden.

Retrospektive Erfassung und Evaluation der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Off-label-Biologikatherapien bei Patienten mit Großgefäßvaskulitiden und/oder Polymyalgia rheumatica im klinischen Alltag in Deutschland. GRAID2 (German Register in Autoimmune Diseases 2) ist eine retrospektive, nichtinterventionelle, multizentrische Beobachtungsstudie, in welcher Erfahrungen von Patienten mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen gesammelt wurden, die im Zeitraum von August 2006 bis Dezember 2013 von ihren betreuenden Ärzten mit einer Off-label-Biologikatherapie nach Versagen konventioneller Therapien behandelt wurden. Es wurden die Daten von insgesamt 14 Patienten erfasst, wovon bei 11 Patienten die Diagnose einer Großgefäßvaskulitis (78,6 %) und bei 3 Patienten die Diagnose einer isolierten Polymyalgia rheumatica (21,4 %) bestand. 10 Patienten wurden mit Tocilizumab (71,4 %), 3 Patienten mit Infliximab (21,4 %) und 1 Patient mit Rituximab (7,1 %) behandelt. In der Gesamtschau besserten sich sowohl die klinischen als auch die Laborparameter substanziell unter den durchgeführten Therapien. Nach der Erstgabe wurde die Verträglichkeit der Therapien bei 92,3 % der Patienten als „gut bis sehr gut“ durch die betreuenden Ärzte gewertet. Insgesamt wurden 8 unerwünschte Ereignisse bei 4 Patienten und ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (7,9 SAE auf 100 Patientenjahre) dokumentiert. Es wurden insgesamt 3 Infektionen (23,6 Infektionen auf 100 Patientenjahre) berichtet. Todesfälle wurden in dem dokumentierten Zeitraum nicht beobachtet. Die erhobenen Daten zeigen Hinweise für ein wirksames Ansprechen auf Off-label-Biologikatherapien im klinischen Alltag bei Patienten mit Großgefäßvaskulitiden und/oder Polymyalgia rheumatica nach Versagen konventioneller Therapien ohne Hinweise auf bisher nicht bekannte Sicherheitsaspekte. To evaluate the safety and clinical outcome of biological therapies in patients with large vessel vasculitis (LVV) or polymyalgia rheumatica (PMR) refractory to standard of care therapy in a real-life setting in Germany. GRAID 2 (German Registry in Autoimmune Diseases 2) is a retrospective, noninterventional, multicenter registry collecting data from all patients with inflammatory rheumatic diseases refractory to conventional therapy treated with an initial off-label biological between August 2006 and December 2013. The retrospective documentation comprised case history, diagnosis, course of disease including safety and overall efficacy. Data from 14 patients were collected, 11 with LVV (78.6%) and 3 with isolated PMR (21.4%). Ten patients were treated with tocilizumab (71.4%), while 3 patients received infliximab infusions (21.4%) and 1 patient was treated with rituximab (7.1%). All clinical as well as laboratory efficacy parameters improved substantially. After the first application, tolerability of biologicals was assessed as “very good”/“good” by the physicians in 92.3% of the patients. Altogether, 8 adverse events (AEs) occurred in 4 patients including 3 infections (1 urogenital infection, 2 diverticulitis) representing a rate of 23.6 infections per 100 patient–years. One of these infections (diverticulitis under infliximab treatment) was rated as serious AE, requiring ICU treatment representing a rate of serious AEs of 7.9 per 100 patient–years. No deaths occurred during the observation period. With known limitations of a retrospective database, the results of this survey confirm data of smaller case series and proof-of-concept studies and suggest a substantial response to biological therapies in patients with otherwise refractory LVV or PMR with no new safety signals.

Für die Indikation der Poly- und Dermatomyositis existieren nur wenige erprobte Therapien und keine Zulassungen für Medikamente aus der Gruppe der Biologika. Das Ziel des GRAID-2-Registers war es, die Off-label-Gaben von Biologika in dieser Indikation in Deutschland zu untersuchen. Analyse der Daten des GRAID-2-Registers zur Indikation Poly- und Dermatomyositis. Bei 22 der 23 Patienten in GRAID-2 wurde Rituximab (RIX), bei einem Tocilizumab als Off-label-Therapie gegeben. Die Gruppe der 22 RIX-Patienten wurde analysiert. Zum Zeitpunkt des Therapiebeginns bestanden folgende aktive Manifestationen: Myositis (n= 18), Lungenbeteiligung (überwiegend interstitielle Lungenerkrankung) (n= 10), Arthritis (n= 10), Hautbeteiligung (n= 9) und Raynaud-Syndrom (n= 5). 9 der Patienten waren Jo-1-Antikörper positiv. Alle Patienten hatten multiple Vortherapien mit konventionellen Immunsuppressiva. RIX wurde als 2 Infusionen à 1 g im Abstand von 2 Wochen gegeben, im Mittel erhielten die Patienten 3,09 ± 2,27 Gaben (entspricht ca. 1,5 Zyklen à 2-mal 1 g, maximal 5 Zyklen). Die behandelnden Ärzte beurteilten die Verträglichkeit der RIX-Therapie bei 16 der 22 Patienten (72 %) als sehr gut, bei 5 (23 %) als gut und bei einem (5 %) als mäßig. 27 unerwünschte Ereignisse waren dokumentiert; am häufigsten Infektionen, davon 2 schwerwiegend (6,59 pro 100 Patientenjahre). 86 % der Patienten zeigten eine komplette Remission ihrer Myositis und 79 % der Arthritis. Der mittlere CK-Wert im Plasma fiel von 1505 ± 2534 U/l vor Therapiebeginn auf 39 ± 134 U/l bei der letzten Visite. Bei den Lungenbeteiligungen zeigten nach Einschätzung der behandelnden Ärzte 1 von 10 komplette und 6 von 10 partielle Remissionen. Bei 2 von 10 blieb der Zustand stabil. RIX ist das Biologikum, welches in der Indikation Poly- und Dermatomyositis in Deutschland am häufigsten gegeben wird. Dieses zeigt trotz einer stark vorbehandelten Gruppe insgesamt eine gute Verträglichkeit, die Patientenzahlen sind jedoch gering. Eine gute bis sehr gute therapeutische Wirksamkeit bei der großen Mehrzahl der Patienten scheint vorzuliegen. In the treatment of poly- and dermatomyositis, only a limited number of treatment modalities are established. The goal of the GRAID-2 registry was to study off-label use of biologic drugs for this indication in Germany. Analysis of the data of the GRAID-2 registry for poly- and dermatomyositis. In 22 of the 23 patients in the GRAID-2 registry, rituximab (RIX) was administered, while 1 patient was given tocilizumab as off-label therapy. The 22 patients who received RIX treatment were analyzed. At the start of treatment, the following active manifestations were present: myositis (n= 18), lung involvement (mainly interstitial lung disease; n= 10), arthritis (n= 10), skin manifestation (n= 9), and Raynaud syndrome (n= 5). Nine of the patients were Jo-1-antibody positive. All patients had previous treatments with multiple conventional immunosuppressive drugs. Treatment with RIX was given as infusions of 1 g i. v., which were repeated after 2 weeks. Patients received a mean of 3.09 ± 2.27 infusions (equivalent to 1.5 cycles of 2 × 1 g, max. 5 cycles). Tolerability of RIX treatment was rated as very good in 16 of 22 patients (72%), good in 5 (23%), and moderate in 1 (5%). In all, 27 adverse events were documented, with the majority being infections, whereby 2 severe infections occurred (6.59 per 100 patient–years). Eighty six percent of the patients showed complete remission of their myositis and 79% of their arthritis. The mean value of creatinine kinase in plasma fell from 1505 ± 2534 U/l before the start of treatment to 39 ± 134 U/l at the last visit. Regarding lung involvement, 1 of 10 of the patients showed complete and 6 of 10 partial remissions. In 2 of 10 patients, lung disease was stable during treatment. RIX is the preferred off-label biologic drug for poly- and dermatomyositis in Germany. In spite of a strongly pretreated group of patients, the tolerability is acceptable, although the patient number in this investigation is small. Moreover, the results lead to the assumption that the majority of the patients had a good or even very good therapeutic response to RIX.

GRAID2 (German Registry of Autoimmune Diseases 2) ist eine retrospektive, nichtinterventionelle, multizentrische Beobachtungsstudie, welche Sicherheits- und Wirksamkeitshinweise zum Einsatz von Biologikatherapien außerhalb der Zulassungsindikationen bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sowie bei Nierentransplantation zur Therapie bzw. der Prophylaxe einer Transplantatabstoßung, nach Versagen konventioneller Therapien erfasste. Insgesamt wurden 311 Patienten dokumentiert. Die am häufigsten dokumentierten Erkrankungen waren neben der Sondersituation Nierentransplantations(NTx)-Rejektionsprophylaxe (18,3 %) Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (17,4 %), systemischem Lupus erythematodes (10,3 %), rekurrierenden Fiebersyndromen (8,4 %), Poly‑/Dermatomyositis (7,4 %), Pemphigus vulgaris (5,8 %), weiteren Arthritiden (Non-RA/ankylosierende Spondylitis/Psoriasisarthritis) sowie Großgefäßvaskulitiden und Polymyalgia rheumatica (4,5 %). Die Biologikatherapien umfassten in absteigender Häufigkeit Rituximab (RTX) (70,1 %), Tocilizumab (TCZ) (9,3 %), Infliximab (IFX) (7,1 %), Anakinra (ANK) (5,5 %), Adalimumab (ADA) (3,5 %), Etanercept (ETA) (2,3 %) und Certolizumab (CTZ) (0,6 %). Der dokumentierte Gesamtbeobachtungszeitraum unter Biologikatherapie betrug 338,5 Patientenjahre, bei einem mittleren Alter der Patienten von 47,8 Jahren und einem Anteil weiblicher Patientinnen von 56,9 %. Nach der ersten Gabe der Medikamente wurde deren Verträglichkeit vom behandelnden Arzt bei 95,5 % der Patienten als „gut“ oder „sehr gut“ eingeschätzt. Im Beobachtungsverlauf traten 275 unerwünschte Ereignisse auf mit 104 als schwerwiegend klassifizierten Nebenwirkungen bei 62 Patienten. Bei 19 dieser 62 Patienten (30,6 %) wurden schwerwiegende Infektionen bzw. opportunistische Erkrankungen berichtet. Dies entspricht einer Gesamtrate von 5,6 schwerwiegenden Infektionen auf 100 Patientenjahre. Es traten 6 Todesfälle im Beobachtungsverlauf ein, wobei nur in 1 Fall ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung als wahrscheinlich eingeschätzt wurde. Die Registerdaten unterstützen die klinische Bedeutung von Rituximab für schwere Fälle der Kleingefäßvaskulitiden sowie von Tocilizumab für die Großgefäßvaskulitiden, wobei diese Behandlungen vor der Zulassung dieser Substanzen insbesondere bei Patienten mit schweren, bzw. therapierefraktären Verläufen angewendet wurden. Die erhobenen Daten zeigen keine Hinweise für neue Sicherheitsaspekte aus den bekannten Zulassungsindikationen der dokumentierten Biologikatherapien bei einem Einsatz außerhalb der zugelassenen Indikationen bei Patienten mit entzündlich rheumatischen Systemerkrankungen, die sich auf konventionelle Therapien refraktär gezeigt hatten. The German Registry of Autoimmune Diseases 2 (GRAID2) is a retrospective, non-interventional, multicenter registry study collecting data from patients with inflammatory, mainly rheumatic diseases refractory to standard of care therapy and treated with an off-label biologic therapy. The retrospective documentation comprised case history, diagnosis, course of disease (including safety and global efficacy). The objective was to evaluate the global clinical outcome and safety of off-label biologic therapy in clinical practice. Data from 311 patients with an overall observation period of 338.5 patient-years were collected. The mean patients age was 47.8 years with 56.9% females. The most frequently documented diagnoses comprised rejection prophylaxis/therapy after renal transplantation (NTX, 18.3%), ANCA-vasculitides (17.4%), systemic lupus erythematosus (SLE, 10.3%), autoinflammatory fever syndromes (8.4%), autoimmune myositis (7.4%) and pemphigus (5.8%). Documented biologic therapies included rituximab (RTX, 70.1%), tocilizumab (TCZ, 9.3%), infliximab (IFX, 7.1%), anakinra (ANK, 5.5%), adalimumab (ADA, 3.5%), etanercept (ETA, 2.3%) and certolizumab (CTZ, 0.6%). After initiation of off-label biologic treatment, tolerability was assessed by the physicians as “very good”/“good” in 95.5%. Altogether, 275 adverse events were documented and of these, 104 were classified as serious adverse events and occurred in 62 patients. In 19 of these patients severe infections (30.6%) were documented, resulting in a rate of 5.6 severe infections per 100 patient years. A total of six deaths were documented, while five of these cases were rated as not related to the biologics treatment. Notably, the use of RTX in patients with small vessel vasculitides and of TCZ in patients with large vessel vasculitides prior to their approval support their relevance in clinical management of patients with severe diseases. The results of this registry together with data of GRAID1 provide evidence that use of off-label biologic therapies in patients with inflammatory rheumatic diseases refractory to conventional treatment did not result in any new safety signal already known for these compounds or subsequently shown by clinical trials in certain entities.

Retrospektive Erfassung und Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Off-label Biologikatherapien bei Patienten mit autoinflammatorischen Erkrankungen (AIF) und/oder Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) im klinischen Alltag in Deutschland. Das German Register in Autoimmune Diseases 2 (GRAID2) ist eine retrospektive, nichtinterventionelle, multizentrische Beobachtungsstudie, in welcher Erfahrungen von Patienten mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen gesammelt wurden, die im Zeitraum von August 2006 bis Dezember 2013 von ihren betreuenden Ärzten mit einer Off-label Biologikatherapie behandelt wurden. Patienten mit MAS konnten in dem vorliegenden Register dokumentiert werden, unabhängig von der vorangegangenen Therapie. Es wurden Daten von insgesamt 26 mit AIF und von 5 Patienten mit MAS ausgewertet. Bei den Patienten mit Fiebersyndromen handelte es sich um 13 Patienten (50 %) mit einem Morbus Still des Erwachsenen (AOSD), 6 Patienten (23 %) mit familiärem Mittelmeerfieber (FMF), 4 Patienten (15,4 %) mit Tumornekrosefaktorrezeptor-assoziiertem periodischem Syndrom (TRAPS), 1 (3,8 %) Patient mit Cryopyrin-assoziiertem periodischem Syndrom (CAPS) und 2 (8 %) mit undifferenzierten Fiebersyndromen. Bei den 5 MAS-Patienten wurden als Grunderkrankungen jeweils 1‑mal eine RA und begleitender chronisch myeloischer Leukämie, ein systemischer Lupus erythematodes, 2‑mal ein adultes Still-Syndrom sowie 1‑mal eine chronisch entzündliche ZNS-Erkrankung ohne genauere Bezeichnung diagnostiziert. Alle TRAPS-Patienten erhielten primär Etanercept (ETA), alle CAPS-Patienten Canakinumab (CAN). Die meisten AOSD (6/13)- und FMF (5/6)-Patienten wurden zuerst mit Anakinra (ANA) behandelt. Beim MAS erfuhren während der ersten 120 Tage nach Beginn der Therapie 40 % ein gutes bis sehr gutes Ansprechen und 60 % ein mäßiges Ansprechen. Ein schlechtes Ansprechen wurde in keinem der Fälle dokumentiert. Bei den periodischen Fiebersyndromen dokumentierten die Ärzte während der ersten 120 Tage ein sehr gutes bis gutes Ansprechen bei 38,5 %, ein mäßiges Ansprechen bei 30,8 % und ein schlechtes Ansprechen bei 30,7 % der Patienten. Die Verträglichkeit der ersten Biologikatherapie wurde von den Ärzten beim MAS in 5/5 Patienten und bei den AIF-Patienten in 92 % (n= 25) mit sehr gut bis gut dokumentiert. Die erhobenen Daten geben Hinweise für ein wirksames Ansprechen auf Off-label Biologikatherapien bei Patienten mit AIF und MAS im klinischen Alltag. Die Verträglichkeit war hierbei gut, neue Sicherheitsaspekte fielen nicht auf. To evaluate the safety and efficacy of therapy with biologics in patients with autoinflammatory diseases (AIF) or macrophage activating syndrome (MAS) in a real-life setting in Germany. The German Register of Autoimmune Diseases 2 (GRAID2) is a retrospective, non-interventional, multicenter registry collecting data from all patients with inflammatory rheumatic diseases refractory to conventional therapy and treated with initial off-label biologics between August 2006 and December 2013. Patients with MAS could be included without prior treatment with a biologic agent. Data from 26 patients with AIF and 5 with MAS were collected. Of the AIF patients 13 (50%) were diagnosed with adult onset Still’s disease (AOSD), 6 (23%) with familial Mediterranean fever (FMF), 4 (15.4%) with tumor necrosis factor-associated periodic syndrome (TRAPS), 1 (3.8%) patient with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS) and 2 (8%) with undifferentiated fever syndromes. The 5 MAS patients suffered from rheumatoid arthritis (RA) with chronic myeloid leukemia, systemic lupus erythematosus and in 2 cases AOSD. In 1 patient a chronic neurological disease was documented without further differentiaton. All patients with TRAPS were primarily treated with etanercept and all CAPS patients with canakinumab. The AOSD and FMF patients were treated with anakinra as the first line off-label biologic in 6 out of 13 and 5 out of 6 cases, respectively. The MAS patients responded very well or well to therapy in 40% and 60% had a moderate response. There were no non-responders. Within the group of AIF patients the physicians documented a very effective or effective treatment in 38.5%, a moderate response in 30.8% and no response in 30.7%. The tolerance was very good in 5 out of 5 of the MAS and in 92% of the AIF patients. The data of this retrospective register provide indications for an effective and safe treatment with off-label biologic medication in patients with AIF and MAS in daily practice.

Retrospektive Erfassung und Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Off-Label-Biologikatherapien bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) und nicht-ANCA-assoziierten Kleingefäßvaskulitiden (nAAV) im klinischen Alltag. GRAID2 (German Register in Autoimmune Diseases 2) ist eine nationale, retrospektive, nichtinterventionelle, multizentrische Beobachtungsstudie (August 2006 bis Dezember 2013) zu Off-Label-Biologikatherapien bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen nach Versagen konventioneller Therapien. Insgesamt wurden 64 Patienten (20,6 % des GRAID2-Registers) analysiert: 54 Patienten (84,4 %) hatten eine AAV und 10 Patienten (15,6 %) eine nAAV. Von den AAV-Patienten wurden 96 % mit Rituximab (RTX) und 3,7 % mit Tumor-Nekrose-Faktor-α(TNFα)-Blocker, 30 % der nAAV-Patienten mit RTX, 60 % mit Anti-TNFα und 10 % mit Tocilizumab behandelt. Hauptgründe für den Biologikaeinsatz waren bei den AAV-Patienten die klinischen Manifestationen an Lunge, Niere und Hals-Nasen-Ohren-Trakt, die sich allesamt bei der Mehrzahl der Patienten unter Therapie deutlich besserten. Parallel konnte die Glukokortikoiddosis im Verlauf reduziert werden. Die Verträglichkeit der Off-Label-Biologikatherapie wurde von 98 % der Patienten als gut bis sehr gut bewertet. Bei Patienten mit AAV traten 4,18 schwerwiegende Infektionen pro 100 Patientenjahre auf. Bei den nAAV-Patienten wurde ein Todesfall infolge einer Pilzinfektion und eines Ileus beschrieben. Ein Zusammenhang mit der RTX-Therapie wurde als möglich erachtet. Insbesondere die Effektivität und Sicherheit einer Therapie mit RTX bei AAV-Patienten konnten in den vorliegenden Registerdaten untersucht werden. Dabei weisen die erhobenen Daten auf eine hohe Wirksamkeit bei gutem Sicherheitsprofil hin. To evaluate the clinical efficacy and safety of off-label biological therapies in patients with ANCA-associated vasculitis (AAV) and non-ANCA-associated small-vessel vasculitis (nAAV) in clinical practice. The German Registry in Autoimmune Diseases 2 (GRAID2) is a national, retrospective, non-interventional, multicentre observational study (August 2006 until December 2013) on patients with autoimmune diseases refractory to standard immunosuppressive therapy treated with off-label biologicals. Data from 64 patients (20.6% of all GRAID2 patients) were collected: 54 patients (84.4%) had ANCA-associated vasculitis (AAV) and 10 patients (15.6%) had non-ANCA-associated small-vessel vasculitis (nAAV). Of the AAV patients, 96.3% were treated off-label with rituximab (RTX) and 3.7% with tumor necrosis factor alpha (TNFα)-inhibitors. Of patients with nAAV, 30% were treated with RTX, 60% with TNFα-inhibitors, and 10% with tocilizumab. The main reasons for off-label biological treatment in AAV patients were pulmonary, renal, or ear, nose, and throat involvement. These manifestations clearly improved in most patients after off-label biological therapy was initiated. Daily glucocorticoid dosage could be reduced. The off-label biological therapy was generally well tolerated. In AAV patients, 4.18 severe infections per 100 patient years were observed. There was one death in the nAAV group caused by fungal infection and ileus. A correlation between this fatality and RTX treatment was regarded as possible. Safety and efficacy of off-label RTX-treatment in AAV-patients could be assessed in the GRAID2 data. Results point to good efficacy and safety of RTX in this special patient cohort and support the approval of RTX for AAV induction therapy.

Die autologe Stammzelltransplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) stellt eine sehr effektive Therapieoption für Patienten mit einer schweren systemischen Sklerose (SSc) dar. Zusätzlich zu vielen Fallserien konnten 2 randomisierte, kontrollierte Studien eine Überlegenheit gegenüber einer intensiven Cyclophosphamid-Stoßtherapie zeigen. Leider ist diese Therapiestrategie auf der anderen Seite mit einer therapieassoziierten Mortalität von ca. 10 % assoziiert. Daher sollte in weiteren Studien versucht werden, die Toxizität der HSCT durch Anpassung der Therapieregime zu reduzieren und Patienten mit einem hohen Mortalitätsrisiko durch die SSc früher die Möglichkeit einer HSCT anzubieten. Die genaue Funktionsweise der HSCT ist weiterhin nicht voll verstanden. Profibrotische Zytokine oder auch Autoantikörper lassen sich durch die Therapie kaum beeinflussen. Eventuell spielen Veränderungen der regulatorischen T‑Zellen eine Rolle. Die Verbesserung der Transplantationsprotokolle und auch des Verständnisses der Patho- und Wirkmechanismen müssen Ziel weiterer Studien zur HSCT bei SSc sein. Autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a very effective treatment option for patients with severe systemic sclerosis (SSc). In addition to various case series two randomized controlled trials could prove its superiority over intense cyclophosphamide pulse therapy. Nevertheless, HSCT is associated with a treatment-related mortality of approximately 10 %; therefore, further studies should be carried out to reduce the toxicity of HSCT by adaptation of the therapy regimen and the option of HSCT should be made available earlier to patients with a high risk of mortality. The mechanism of action of HSCT is still poorly understood. While profibrotic cytokines or even autoantibodies hardly appear to be influenced by the treatment, alterations to regulatory T‑cells may play a role. Further improvement of transplantation regimens as well as a better understanding of the underlying pathogenetic principles and mechanisms of action should be the aim of further studies on HSCT.

Nach der tierexperimentellen Evidenz und den Erfahrungen von Patienten, die eine koexistente Autoimmunerkrankung haben, hat die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation das Potenzial immunologische Toleranz zu etablieren und zu erhalten. Andererseits ist sie mit einer hohen behandlungsbedingten Sterblichkeit assoziiert und kann durch die Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion vielfältige immunologische Erkrankungen verursachen. Sie ist mit Ausnahme der schweren aplastischen Anämie keine etablierte Therapie von Autoimmunerkrankungen, wird in Studien untersucht und kann bei schweren refraktären Immunzytopenien erwogen werden. According to experimental animal models and experiences of patients with coexisting autoimmune diseases, allogeneic stem cell transplantation has the potential to reestablish and maintain immunological tolerance. On the other hand, it is associated with significant treatment related mortality and may induce diverse immunological diseases by graft-versus-host reaction. Other than with severe aplastic anemia, it is not an established therapy for autoimmune diseases; it is under investigation in clinical trials and might be considered in severe, refractory immune cytopenia.

This EBMT Autoimmune Disease Working Party study aimed to evaluate the influence of CD34+ positive graft selection (CD34+) on the outcome of systemic sclerosis (SSc) patients after autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT). Clinical and laboratory data from 138 SSc patients at diagnosis, before and after AHSCT were retrospectively analyzed. CD34+ selection was performed in 47.1% (n=65) patients. By multivariate analysis adjusting for all factors differing between the two groups (without or with CD34+), there was no statistically significant difference in terms of overall survival (hazard ratio (HR): 0.98, 95% confidence interval (CI) 0.40–2.39, P=0.96), PFS (HR: 1.55, 95% CI 0.83–2.88, P=0.17) and incidence of relapse or progression (HR: 1.70, 95% CI 0.85–3.38, P=0.13). We demonstrate that CD34+ does not add benefit to the outcome of SSc patient treated with AHSCT. These findings should be further confirmed by prospective randomized trials.

Zusammenfassung: Die autologe oder allogene Transplantation peripherer Blutstammzellen aus dem Knochenmark oder peripheren Blut wird bei therapierefraktären Autoimmunerkrankungen durchgeführt. Seit 1996 werden Daten systematisch gesammelt. Wir beschreiben die historische Entwicklung dieses Verfahrens für Autoimmunerkrankungen, die möglichen Wirkmechanismen sowie die Möglichkeiten der Stammzellsammlung und der Konditionierung (Hochdosis-Chemotherapie, Kombination mit monoklonalen Anti-T- oder -B-Zell-Antikörpern, Ganzkörperbestrahlung) und die in der Literatur berichteten Ergebnisse.

Fluorescence studies have been performed on the interaction of papain with active-site-directed inhibitors of the type mansyl-(Gly)n-Phe-glycinal, where n = 0, 1, 2. It has been found that whereas the mansyl [6-(N-methylantilino)-2-naphthalene sulfonyl] fluorescence of mansyl-Phe-glycinal is greatly enhanced, that of the two longer mansyl compounds is not, although all three are equally effective as inhibitors of papain action. Measurements of fluorescence polarization and rotational relaxation time support the conclusion that the fluorescent probe group of the two longer mansyl compounds protrudes into the solvent to a greater degree than that of mansyl-Phe-glycinal. Considerable energy transfer from papain tryptophan to the mansyl group is evident for all three inhibitors, however, although it is most marked with mansyl-Phe-glycinal. Stopped-flow fluorescence measurements have shown that, after initial rapid interaction, the first-order conformational changes in the active-site region of papain in the complex with mansyl-Phe-glycinal are approximately 1/10(4) those observed with comparable mansyl oligopeptide substrates, and approximately 1/10(2) those with acetyl-Phe-glycinal.

A Mössbauer-type structure has been observed in the 15°K spectra of germanium crystals irradiated at room temperature by Co60 γ-rays and 700 keV electrons. The spectra consist of an intense band peaking at 0.688 eV accompanied by mainly TA-phonon-assisted lower energy sidebands. The transition producing the luminescence is believed to be the annihilation of an exciton bound to a defect center by forces of shorter range than coulombic attraction. The dependence of the new spectra upon irradiation temperature and certain sample characteristics indicate that the center contains both primary defect(s) and an unknown impurity.

Correction to: Bone Marrow Transplantation (2016) 51, 501–505; doi: 10.1038/bmt.2015.299; published online 7 December 2015 Since the publication of this article, it has been noted that the author name ND Papa was incorrect and should be replaced with N Del Papa. The typesetters would like to apologise for this error and any inconvenience caused.

Objectives: Myocardial fibrosis in noninfarcted myocardium is emerging as a principal phenotype of vulnerability to adverse events such as mortality and hospitalization for heart failure (HHF), but its optimal noninvasive measurement remains uncertain despite consistently robust histologic validation data for extracellular volume fraction (ECV). We therefore compared ECV, native T1, post contrast T1, the gadolinium contrast partition coefficient (lambda), and the presence of nonischemic scar in their associations with mortality and HHF outcomes. Method: To quantify of myocardial fibrosis, we performed T1 mapping (MOLLI) in basal and mid short axis slices with cardiovascular magnetic resonance (CMR) before contrast and 12-30 minutes post contrast bolus in 1185 consecutive patients without amyloidosis, hypertrophic or stress cardiomyopathy. We assessed associations with outcomes using Kaplan-Meier plots and chi square values from univariable Cox regression models. All standard T1 mapping parameters were obtained: native and post contrast myocardial T1, the partition coefficient lambda, and ECV. ECV = (1-hematocrit) · [ΔR1myocardium]/[ΔR1bloodpool], where R1 = 1/T1 Late gadolinium enhancement imaging with phase sensitive reconstruction identified nonischemic scar. Results: Over a median of 1.7 years, 111 individuals experienced events after CMR: 55 HHF events and 74 deaths. ECV yielded better separation of Kaplan-Meier curves in a dose dependent fashion (Figure) and also stronger associations with the combined endpoint of death or HHF. The ECV chi square (77.3, p < 0.001) was at least twice as large as the Native T1 chi square (37.5, p < 0.001), the lambda chi square (34.8, p < 0.001) and nonischemic scar (chi square = 20.5, p<0.001). Post-contrast T1 was not associated with outcomes, even when adjusting further for time after contrast bolus, renal function, and patient weight (chi square <3, p >0.10). Conclusion: Analogous to histologic previously published validation data, quantitative ECV myocardial fibrosis measures associated with outcomes far stronger than other surrogate measures outcome measures such as native T1, post contrast T1 and nonischemic scar on LGE images. These data suggest that ECV is the noninvasive metric of choice to measure myocardial fibrosis. Figure. Kaplan-Meier Plots for T1 mapping parameters.

Beh?et?s disease (BD) as systemic vasculitis of unknown etiology is associated with HLA-B*51 in European and Asian populations. HLA-A*26 was claimed as an additional BD susceptibility marker in Japanese and Greek patients. This study was performed to test for HLA associations in HLA-B*51 negative German and Turkish BD populations.