Search

Large-scale immune monitoring is becoming routinely used in clinical trials to identify determinants of treatment responsiveness, particularly to immunotherapies. Flow cytometry remains one of the most versatile and high throughput approaches for single-cell analysis; however, manual interpretation of multidimensional data poses a challenge when attempting to capture full cellular diversity and provide reproducible results. We present FlowCT, a semi-automated workspace empowered to analyze large data sets. It includes pre-processing, normalization, multiple dimensionality reduction techniques, automated clustering, and predictive modeling tools. As a proof of concept, we used FlowCT to compare the T-cell compartment in bone marrow (BM) with peripheral blood (PB) from patients with smoldering multiple myeloma (SMM), identify minimally invasive immune biomarkers of progression from smoldering to active MM, define prognostic T-cell subsets in the BM of patients with active MM after treatment intensification, and assess the longitudinal effect of maintenance therapy in BM T cells. A total of 354 samples were analyzed and immune signatures predictive of malignant transformation were identified in 150 patients with SMM (hazard ratio [HR], 1.7; P < .001). We also determined progression-free survival (HR, 4.09; P < .0001) and overall survival (HR, 3.12; P = .047) in 100 patients with active MM. New data also emerged about stem cell memory T cells, the concordance between immune profiles in BM and PB, and the immunomodulatory effect of maintenance therapy. FlowCT is a new open-source computational approach that can be readily implemented by research laboratories to perform quality control, analyze high-dimensional data, unveil cellular diversity, and objectively identify biomarkers in large immune monitoring studies. These trials were registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT01916252 and #NCT02406144.

Background: Dengue has been recognized as a potential hazard to tourists. A prospective, controlled study in the outpatient clinic of a German infectious disease clinic was conducted to assess the prevalence of dengue virus infection among international travelers. Methods: Serum samples from 130 patients with signs or recent history clinically compatible with dengue (fever, headache, muscle and joint pain, or rash), 95 matched controls with diarrhea, and 26 patients who never visited a country endemic for dengue were investigated. Results: Nine (6.9%) of the 130 patients with compatible symptoms and 1 (1%) of the 95 controls with diarrhea developed rising antibody titers against dengue virus. Of these 10 patients with probable dengue infection, 6 had been to Thailand, 2 to Malaysia, and 1 each to Indonesia and Brazil. Conclusions: Infection with dengue virus appears to be a realistic threat to travelers to Southeast Asia. Symptoms commonly associated with dengue, such as fever, myalgia, arthralgia, and vomiting, can be helpful for diagnosis when present, but the absence of typical symptoms does not exclude infection.

Reisen mit Vorerkrankungen sind heute keine Besonderheit mehr. Mehr und mehr chronisch kranke Menschen begeben sich auf immer weitere Fernreisen, zum Teil unter durchaus abenteuerlichen Bedingungen. Reiseveranstalter haben sich diesem Bedürfnis schon seit Langem angepasst und bieten immer neue Ziele an. Die Erfahrungen der letzten Jahrzehnte haben zu einer erheblichen Steigerung der Sicherheitsstandards und der Betreuung von Reisenden geführt. Heute kann ein durchschnittlich mobiler Mensch nahezu jedes Ziel der Welt ansteuern. Dennoch ist die Belastung einer Reise umso größer, je relevanter die chronischen Erkrankungen sind. Vor allem auch durch die reduzierten körperlichen Abwehrkräfte stellen Infektionskrankheiten bei Fernreisen ein erhöhtes Gesundheitsrisiko dar. In dieser Übersicht werden exemplarische Erkrankungen diskutiert.

The reason why a few myeloma cells egress from the bone marrow (BM) into peripheral blood (PB) remains unknown. Here, we investigated molecular hallmarks of circulating tumor cells (CTCs) to identify the events leading to myeloma trafficking into the bloodstream. After using next-generation flow to isolate matched CTCs and BM tumor cells from 32 patients, we found high correlation in gene expression at single-cell and bulk levels (r≥ 0.94, P= 10−16), with only 55 genes differentially expressed between CTCs and BM tumor cells. CTCs overexpressed genes involved in inflammation, hypoxia, or epithelial–mesenchymal transition, whereas genes related with proliferation were downregulated in CTCs. The cancer stem cell marker CD44was overexpressed in CTCs, and its knockdown significantly reduced migration of MM cells towards SDF1-α and their adhesion to fibronectin. Approximately half (29/55) of genes differentially expressed in CTCs were prognostic in patients with newly-diagnosed myeloma (n= 553; CoMMpass). In a multivariate analysis including the R-ISS, overexpression of CENPFand LGALS1was significantly associated with inferior survival. Altogether, these results help understanding the presence of CTCs in PB and suggest that hypoxic BM niches together with a pro-inflammatory microenvironment induce an arrest in proliferation, forcing tumor cells to circulate in PB and seek other BM niches to continue growing.

Background:Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM) has become a chalenge with the introduction of combined lenalidomide-based triplets. The addition of proteasome inhibitors (PI) or monoclonal antibodies (MoAb) significantly improved the therapeutic outcomes of previous RD regimen (lenalidomide, dexamethasone). The clinical trials with RD triplets confirmed the outstanding synergistic effects of lenalidomide with PIs or MoAbs. However, the outcomes between individual regimens are not easily comparable as the trials used different cohorts of patients. Moreover, the clinical trials often overestimate the outcomes due to selection bias.

Cyclophosphamide (Cy) plus granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) is currently a standard regimen for hematopoietic stem cell (HSC) mobilization in patients with multiple myeloma (MM). However, cytarabine (AraC) in intermediate doses plus G-CSF seems to have a higher mobilization efficacy. The aim of this study was to retrospectively compare mobilization using AraC and Cy. Thirty consecutive MM patients were mobilized by Cy + G-CSF, and the subsequent 40 patients by AraC + G-CSF. Both groups were comparable. The target yield of 10 × 106CD34+ cells/kg (for tandem and 2 additional transplantations) was achieved in 98% (AraC) and 57% (Cy) of patients (p< 0.0001) by 1.2 and 2.1 apheresis (means), and by single apheresis in 83 and 17% of patients, respectively. AraC mobilization resulted in higher peak concentration of CD34+ cells in blood (median 238.0 vs. 87.9/µL, p< 0.0001) and higher CD34+ yield (median 28.6 × 106vs. 10.4 × 106/kg, p< 0.0001) compared to Cy mobilization. Toxicities were comparable except for thrombocytopenia gr. 4, observed in 50% of patients after AraC (Cy 7%). In view of these results, we conclude that mobilization with AraC plus G-CSF is very effective with acceptable toxicity and could be considered in MM patients with planned or expected higher numbers of transplantations.

Introduction

AimsAmyloidosis is caused by deposition of abnormal protein fibrils, leading to damage of organ function. Hereditary amyloidosis represents a monogenic disease caused by germline mutations in 11 amyloidogenic precursor protein genes. One of the important but non-specific symptoms of amyloidosis is hypertrophic cardiomyopathy. Diagnostics of hereditary amyloidosis is complicated and the real cause can remain overlooked. We aimed to design hereditary amyloidosis gene panel and to introduce new next-generation sequencing (NGS) approach to investigate hereditary amyloidosis in a cohort of patients with hypertrophic cardiomyopathy of unknown significance.MethodsDesign of target enrichment DNA library preparation using Haloplex Custom Kit containing 11 amyloidogenic genes was followed by MiSeq Illumina sequencing and bioinformatics identification of germline variants using tool VarScan in a cohort of 40 patients.ResultsWe present design of NGS panel for 11 genes (TTR, FGA, APOA1, APOA2, LYZ, GSN, CST3, PRNP, APP, B2M, ITM2B) connected to various forms of amyloidosis. We detected one mutation, which is responsible for hereditary amyloidosis. Some other single nucleotide variants are so far undescribed or rare variants or represent common polymorphisms in European population.ConclusionsWe report one positive case of hereditary amyloidosis in a cohort of patients with hypertrophic cardiomyopathy of unknown significance and set up first panel for NGS in hereditary amyloidosis. This work may facilitate successful implementation of the NGS method by other researchers or clinicians and may improve the diagnostic process after validation.

Zusammenfassung.Tollwut ist nahezu auf der gesamten Welt verbreitet. Die durch Säugetiere verbreitete Infektion verläuft praktisch ausnahmslos tödlich und verursacht daher mehr Todesfälle, als jede andere Zoonose. Aufgrund der fehlenden Therapieoptionen bleibt die prä- bzw. post-expositionelle Impfung die einzige effektive Maßnahme zur Verhinderung der Erkrankung. Seit Jahrzehnten sind sichere Zellkulturimpfstoffe verfügbar, die einen langfristigen, effektiven Schutz bieten. Je nach Dringlichkeit der Indikation können diese nach verschiedenen Impfschemata appliziert werden.

ABSTRACTLyme borreliosis (LB) patients who recover, as well as previously infected asymptomatic individuals, remain vulnerable to reinfection with Borrelia burgdorferisensu lato. There is limited information available about the use of OspA vaccines in this population. In this study, a randomized double-blind phase I/II trial was performed to investigate the safety and immunogenicity of a novel multivalent OspA vaccine in healthy adults who were either seronegative or seropositive for previous B. burgdorferi sensu latoinfection. The participants received three monthly priming immunizations with either 30 µg or 60 µg alum-adjuvanted OspA antigen and a booster vaccination either 6 months or 9 to 12 months after the first immunization. The antibody responses to the six OspA serotypes included in the vaccine were evaluated. Adverse events were predominantly mild and transient and were similar in the seronegative and seropositive populations. Substantial enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and surface-binding antibody responses against all six OspA antigens were induced after the primary immunization schedule in both populations, and they were substantially increased with both booster schedules. The antibody responses induced by the two doses were similar in the seronegative population, but there was a significant dose response in the seropositive population. These data indicate that the novel multivalent OspA vaccine is well tolerated and immunogenic in individuals previously infected with B. burgdorferi sensu lato. (This study is registered at ClinicalTrials.gov under registration no. NCT01504347.)

Background:Evaluation of minimal residual disease (MRD) in multiple myeloma (MM) has become a standard procedure and has been incorporated to International Myeloma Working Group updated response criteria in 2016. Its value as an important prognostic factor with impact on survival as well as a relevant end-point in clinical trials has been established by many studies. Assessment of MRD inside the bone marrow is performed basically by two standardized techniques: i) next generation flow cytometry (NGF) and ii) next generation sequencing (NGS). Positron emission tomography and computed tomography (PET/CT) is currently considered as a best tool to evaluate MRD outside of the bone marrow. The standard timepoint to assess the MRD by PET/CT in transplant eligible newly diagnosed multiple myeloma (TE NDMM) patients is considered Day +100 post-autologous stem cell transplantation (ASCT) according to largest CASSIOPET study (Moreau et al., Blood, 2019). Nevertheless, this kind of data from real-world outside the clinical trials setting remains limited.

Introduction:Multiple myeloma (MM) is the second most common blood cancer, and despite recent treatment advances, the majority of patients will ultimately die due to progression. Extramedullary disease (EMD) is a less frequent manifestation of MM often occurring during the course of disease where tumor plasma cells become independent of bone marrow microenvironment and infiltrate other tissues and organs. The development of EMD is always considered a high-risk feature with poor prognosis.

Background:Although great strides were made in the management of MM, our best chances to eradicate this malignancy may lie in preventing its progression.Most current models to predict risk of transformation in SMM are commonly established at diagnosis and not reevaluated over time, because some parameters such as tumor burden or genetic abnormalities require invasive bone marrow (BM) aspirates. It could be hypothesized that periodic monitoring of tumor biomarkers is needed to improve risk-stratification of SMM patients, and so would be new minimally-invasive methods that can replace those performed in BM samples. Such methods should also monitor immune profiles, to identify patients with stable tumor burden/genetics but at risk of progression due to lost immune surveillance.

Background:The addition of ixazomib to the doublet lenalidomide and dexamethasone (RD) in relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM) has shown significant benefit in progression free survival (PFS) in the TOURMALINE-MM1 study. Several real-world data including our previous analysis confirmed that the combination IRD is feasible and with fair outcomes even outside the clinical trial. Here we report an updated analysis which is aimed at overall survival (OS) and the PFS2 interval which is defined as the time from the date of treatment initiation to the date of first documentation of progressive disease after initiation of further anti-myeloma treatment or death from any cause.

Introduction:

Introduction

Background:

Background:Within the spectrum of monoclonal gammopathies, there are various subgroups with unique biological and clinical profiles. Namely, the presence of multiple myeloma (MM) and light-chain amyloidosis (AL) pts with MGUS-like phenotype has been hypothesized, but the criteria to identify this subgroup are poorly defined and lack clinical validation.

Introduction: Although highly effective agents and novel therapeutic strategies are being developed, high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation (HDT/ASCT) has not been overcome in the first-line treatment for fit patients (pts) with multiple myeloma. The objective of this work is to retrospectively analyze the use of this procedure in newly diagnosed Czech patients.

Kasuistik Ein 24-jähriger Student ohne relevante Vorerkrankungen stellt sich nach einer 4-wöchigen Reise durch Südostasien (Thailand, Laos, Kambodscha) in Ihrer ärztlichen Praxis vor. Er informierte sich bereits vor der Abreise bei Ihnen über nötige Impfungen und Malariaprophylaxe. Sie führten eine Hepatitis-A- und -B-Kombinationsimpfung und eine Typhusimpfung durch. Des Weiteren empfahlen Sie ihm eine Expositionsprophylaxe gegen Insektenstiche und verschrieben ihm ein Mittel zur notfallmäßigen Selbstbehandlung von Malaria. Die Impfung für Tetanus, Diphtherie und Polio war noch auf dem neuesten Stand. Der Patient ist bereits seit 5 Tagen wieder aus dem Urlaub zurück, wobei er vor Ort, abgesehen von einer 3-tägigen Diarrhöepisode mit Übelkeit und Erbrechen, keine weiteren Beschwerden hatte. Seine aktuelle Anamnese ergibt: Seit 2 Tagen Abgeschlagenheit und seit gestern sehr starke Glieder- und Muskelschmerzen, die den Patienten stark beeinträchtigen. Seit heute stärkste Kopfschmerzen und ein fiebriges Gefühl. Temperatur wurde nicht gemessen. Wegen der starken Kopfschmerzen hat er bereits 1 Tablette Acetylsalicylsäure 500 mg eingenommen. Der Patient gibt an, allein und mit dem Rucksack unterwegs gewesen zu sein. Er reiste unter einfachen Bedingungen und ernährte sich z. T. an Straßenständen. Er reiste von Bangkok in den Norden Thailands (Chang Mai) wo er eine 3-tägige Trekkingtour unternahm; anschließend fuhr er durch Laos (Luang Prabang, Vientiane) und zum Abschluss zu den Tempelruinen von Angkor Wat in Kambodscha. Auf Ihr Nachfragen gibt der Patient an, Süßwasserkontakt gehabt zu haben, sexuellen Kontakt jedoch verneint er. Bei der körperlichen Untersuchung fällt Ihnen außer multiplen Mückenstichen ein makulöses Exanthem am Stamm und an den Extremitäten auf. Eine Temperaturmessung ergibt 39,1 °C sublingual. Es finden sich keine weiteren pathologischen Befunde, der Patient ist in reduziertem Allgemeinzustand bei gutem Ernährungszustand. Sie veranlassen bei dem Patienten eine Blutabnahme mit Differentialblutbild, Transaminasen, C-reaktivem Protein (CRP), Lactatdehydrogenase (LDH), Kreatinin, Bilirubin, Blutkultur, einen Blutausstrich/„Dicken Tropfen“ und eine Urinstixanalyse. Aufgrund der vom Patienten geschilderten Symptomatik, der Reiseroute und der Expositionsrisiken kommen am wahrscheinlichsten folgende Differentialdiagnosen in Frage: • Malaria: - Fieber, - Kopf- und Gliederschmerzen, - Thrombozytopenie, - Inkubationszeit: bei der Malaria tropica meist 7–15 Tage, bei den anderen Malariaformen bis zu mehreren Monaten. • Dengue-Fieber: - Fieber, - Kopf- und Gliederschmerzen, - Insektenstiche, - Thrombozytopenie, - Leukozytopenie, - Transaminasenerhöhung, - makulöses Exanthem, - Inkubationszeit: 2–8 Tage. • Typhus/Paratyphus: - Fieber (jedoch langsamer Fieberanstieg), - Kopfschmerzen, - Abgeschlagenheit bis hin zur Benommenheit, - Roseolen, - relative Bradykardie, - Leukozytopenie mit Aneosinophilie, - Inkubationszeit: 1–3 Wochen. • Leptospirose (initial): - Fieber, - Kopfschmerzen, - Myalgien, - Meningismus, - Urin: Proteinurie, Pyurie und z. T. Mikrohämaturie, - Inkubationszeit: 1–2 Wochen. Bei der laborchemischen Untersuchung fallen bei dem Patienten eine Thrombozytopenie (102 000/µl), eine leichte Leukozytopenie (3,8 G/l) und um das Doppelte erhöhte Transaminasenwerte (GPT 67,5 U/l, Normalwert < 31,2 U/l) auf. Der Malariatest war negativ, das Ergebnis der Blutkulturen liegt noch nicht vor, die übrigen Laborbefunde und der Urinbefund waren unauffällig. Eine Leptospirose oder ein Typhus abdominalis/Paratyphus ist aufgrund der Klinik und der Laborwerte eher unwahrscheinlich, das Ergebnis der Blutkulturen steht jedoch noch aus. Der negative Malariaausstrich schließt eine Malaria noch nicht vollständig aus; angesichts der typischen Klinik lautet die Verdachtsdiagnose jedoch „akutes Dengue-Fieber“. Sie veranlassen einen Dengue-Schnelltest, der schwach positiv für IgM ausfällt. Bei einer serologischen Kontrolluntersuchung nach 10 Tagen ist der Titerwert um ein Vierfaches angestiegen, was Ihre Verdachtsdiagnose bestätigt. Da schwere Komplikationen wie z. B. das Dengue-hämorrhagische Fieber bei Reisenden extrem selten sind [4] und der Patient im Augenblick stabil ist, führen Sie die weitere Behandlung ambulant durch. Wichtig sind dabei regelmäßige Kontrollen der Thrombozytenzahl. Eine spezifische Therapie existiert nicht, es wird lediglich symptomatisch behandelt mit Anwendung von Antipyretika und Analgetika. Wegen ihres Ein. usses auf die Thrombozytenaggregation sollte Acetylsalicylsäure dabei nicht eingesetzt werden. Der Patient entfiebert nach wenigen Tagen, und die Thrombozytenzahl hat nach 10 Tagen wieder Normalwert erreicht.

In der Primärversorgung von Patienten gehört akuter Durchfall zu den am häufigsten genannten Symptomen. Da im Verlauf häufig selbstlimitierend, können diagnostische und therapeutische Maßnahmen in der Mehrzahl der Fälle auf ein vernünftiges Mindestmaß beschränkt werden. Weltweit stehen bakterielle Infektionen als Ursache akuter Durchfälle an erster Stelle, hier weit überwiegend durch enterotoxigene Escherichia coli (ETEC). Obwohl diese Infektionen in Industrienationen meist unkompliziert verlaufen, stellen sie eine der wichtigsten Ursachen der Mortalität bei Kindern in Entwicklungsländern dar. Unter anderem Reisediarrhöe, Diarrhöe durch Clostridium difficile und durch E. coli verursachen jedoch auch in Deutschland erhebliche Morbidität. Diagnostik und Management sollten sich vor allem am klinischen Erscheinungsbild orientieren.

Several quinine substituted derivatives at the C(9)-O position (1 - 7) have been obtained from quinine and N-protected glycine chloride, chlorocarbonyl ferrocene, phenylisocyanate, dicarboxylic acid dichlorides or trimesinic trichloride. From these only the glycine derivative 1 showed significant antimalarial activity in in vitro tests against Plasmodium falciparum isolates. The quinine derivatives were used as ligands and from chloro bridged palladium and platinum complexes Cl(R3P)M(μ-Cl)2M(PR3)Cl (M = Pd, Pt) di-, tri-, tetra- and hexametallic compounds 8-21 with coordination both of the aliphatic and aromatic N-atoms were synthesized. Protection of the tertiary N atom by protonation gave the quinoline complexes 22-25. Using a stoichiometric ratio metal/ligand = 1/1 it could be shown that the coordination of metal ions at the quinoline N-atom is by far preferred. A titanium(IV) complex 36 is formulated as [Ti(quinine)3Cl]Cl3with quinine as a zwitterionic ligand

Background: Giardiasis has been well characterized in individuals traveling from areas of low to high endemicity.

The insulin-like growth factor type I (IGF-I) receptor can become tyrosine phosphorylated and enzymatically activated either in response to ligand or because of the activity of the Src tyrosine kinase (Peterson, J. E., Jelinek, T., Kaleko, M., Siddle, K., and Weber, M. J. (1994) J. Biol. Chem.269, 27315-27321). The goal of the present study was to analyze the mechanistic basis and functional significance of the Src-induced phosphorylation and activation of the IGF-I receptor. 1) We mapped the sites of IGF-I receptor autophosphorylation to peptides representing three different receptor domains: tyrosines 943 and 950 in the juxtamembrane region; tyrosines 1131, 1135, and 1136 within the kinase domain; and tyrosine 1316 in the carboxyl-terminal domain. The juxtamembrane and kinase-domain peptides were phosphorylated both in vivoand in vitro.The carboxyl-terminal site, although phosphorylated in vitroand in src-transformed cells, was not a major site of ligand-induced phosphorylation in vivo. 2) We determined that the sites of Src-induced phosphorylation of the IGF-I receptor are the same as the ligand-induced autophosphorylation sites and that the Src kinase can catalyze these phosphorylations directly. 3) We showed that cells cultured from mice in which the IGF-I receptor has been knocked out by homologous recombination are defective for morphological transformation by src. Thus, the Src kinase can substitute for the receptor kinase in phosphorylating and activating the IGF-I receptor, and this receptor phosphorylation and activation are essential for transformation by src.

Zusammenfassung: Hintergrund: Im Zuge der stetigen Zunahme des Ferntourismus sind in den letzten Jahren einige Ausbrüche von Schistosomiasis bei Reisenden, Militärpersonal und dauerhaft im Ausland tätigen Europäern beobachtet worden. Patienten und Methoden: Um Risikofaktoren einer Schistosomiasis festzustellen, wurden die Reiseanamnesen, klinischen, serologischen und parasitologischen Daten von 62 deutschen und 21 einheimischen Patienten mit Schistosomiasis, die sich in einer Ambulanz für Infektions- und Tropenmedizin vorstellten, analysiert. Ergebnisse: Alle Patienten konnten die wahrscheinliche Infektionsursache angeben. 59 der deutschen Patienten (95%) erwarben die Infektion in Afrika, zwei (3%) in Südamerika und je einer (je 2%) am Euphrat bzw. am Mekong. Alle außer einem einheimischen Patienten infizierten sich in Afrika. Der größte Anteil der Infektionen (45% der deutschen und 37% der einheimischen Patienten) wurde aus Westafrika importiert. Patienten aus dieser Gegend hatten entweder Kontakt mit Zuflüssen des Niger oder dem Volta-Fluß. Bei immunologisch naiven, deutschen Patienten war die Kombination aus ausführlicher Reiseanamnese und serologischen Untersuchungen die sensitivste Methode zum Nachweis einer Schistosomiasis. Schlußfolgerungen: In der untersuchten Population von deutschen Reisenden wurden die meisten Infektionen von Touristen während ausgedehnter Abenteuerreisen oder von Entwicklungshelfern bei Aufenthalten außerhalb ihres üblichen Arbeitsgebietes erworben. Die meisten Patienten wußten, daß sie sich in einem Endemiegebiet für Schistosomiasis aufhielten, waren jedoch nicht über das Risiko informiert, daß sie mit ihrem spezifischen Verhalten in einer speziellen Situation eingingen. Andere Reisende und alle untersuchten Einheimischen kamen unvermeidlich bei Aktivitäten des täglichen Lebens mit infiziertem Süßwasser in Kontakt. Detaillierte Aufklärung über die Infektionsrisiken vor der Abreise vorausgesetzt, hätte jedoch ein Großteil der beschriebenen Infektionen vermieden werden können.

Zusammenfassung: □ Hintergrund: Patienten mit angeborenen oder in früher Kindheit erworbenen gastrointestinalen und hepatobiliären Erkrankungen haben ein hohes Risiko für diverse endokrinologische und metabolische Störungen. □ Falldarstellung: Eine 27jährige Frau mit bekanntem Alagille-Syndrom stellte sich mit nach einer Operation und der Einnahme oraler Kontrazeptiva progredientem Ikterus und zunehmenden Gangstörungen vor. Bei der körperlichen Untersuchung fielen zudem ein Minderwuchs, faziale Dysmorphiezeichen sowie neuromuskuläre Symptome (Polyneuropathie, spinozerebelläre Ataxie) auf. Die Serumkonzentrationen des. Gesamtbilirubins (54 mg/dl) und der alkalischen Phosphatase waren deutlich erhöht, die Serumspiegel für Haptoglobin, Zink, Vitamin D und E erniedrigt. Trotz der wahrscheinlicheren prä- brw. intrahepatischen Ursachen für den Ikterusschub wurden aufgrund des prolongierten Verlaufs posthepatische Störungen mittels Sonographie und ERCP ausgeschlossen. Die Patientin wurde unter der Verdachtsdiagnose einer medikamentös bedingten akuten Cholestase hochdosiert mit fettlöslichen Vitaminen und Ursodesoxycholsäure behandelt, worunter sich die pathologischen Laborbefunde normalisierten und die neurologische Symptomatik sich deutlich besserte. □ Schlußfolgerung: Am Beispiel einer Patientin mit dem seltenen Alagille-Syndrom zeigt diese Kasuistik die metabolischen und endokrinen Komplikationen bei chronischer Cholestase und deren Therapie.

Numerous potential activators of MEK have been identified, including c-Raf-1, B-Raf, c-Mos, and a family of MEK kinases. However, little information gives insight into the activators actually utilized in vivo.To address this, we have used column chromatography and a coupled MEK activation assay to identify in NIH3T3 cells, two major MEK activators, and a third insulin-specific activator. The first MEK activator has an apparent Mrof 40,000-50,000, was immunologically distinct from A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, c-MEKK, c-Mos, MEK1, and MEK2, and was rapidly activated by serum, platelet-derived growth factor (PDGF), insulin, thrombin, and phorbol ester. The second MEK activator was identified as B-Raf. Activation of 93-95 kDa B-Raf was observed in column fractions and B-Raf immunoprecipitates from cytosolic and particulate fractions after stimulation with serum or PDGF, but not insulin. c-Raf-1 from cytosol did not exhibit MEK activator activity; however, c-Raf-1 immunoprecipitates from the particulate fraction revealed MEK activator activity that was enhanced after stimulation with PDGF or phorbol ester, but not serum or insulin. Both c-Mos and c-MEKK were present in NIH3T3 fibroblasts but did not show MEK activator activity. These data provide direct evidence that 93-95-kDa B-Raf isozymes and an unidentified 40-50-kDa MEK activator are major agonist-specific MEK activators in NIH3T3 fibroblasts.

Minarik: Celgene: Consultancy, Honoraria, Research Funding; Amgen, BMS, Janssen-Cilag, Takeda: Consultancy, Honoraria. Straub:Amgen, Takeda, Celgene: Consultancy. Spicka:Celgene: Consultancy, Honoraria; Celgene: Consultancy, Honoraria; Amgen: Consultancy, Honoraria; Amgen: Consultancy, Honoraria; Novartis: Consultancy, Honoraria; Sanofi: Consultancy; Takeda: Consultancy, Honoraria; Novartis: Consultancy, Honoraria; Janssen-Cilag: Consultancy, Honoraria; Takeda: Consultancy, Honoraria; Janssen-Cilag: Consultancy, Honoraria; Sanofi: Consultancy. Skacel:Millennium Pharmaceuticals, Inc., subsidiary of Takeda Pharmaceutical Company Limited: Employment. Maisnar:Janssen, Amgen, Celgene, Takeda, BMS: Consultancy, Honoraria.

Introduction

Introduction: Medical care has recently been moving from wards to outpatient clinics due to a growing number of patients, convenient therapeutic approaches and rising emphasis on quality of life. There is an increased need for intensive monitoring of haemato-oncological patients undergoing long-lasting treatment especially when serious infectious complications are expected. Telemedicine is a great tool to keep an eye on patients spending most of their treatment at home, where reaction time plays an important role in reducing the impact of severe adverse events.

Aims:Treatment of multiple myeloma (MM) in relapsed and refractory setting (RRMM) has been a challenge. The best outcomes have been observed in triplet combination of novel drugs. However, most combinations require weekly parenteral administration thus degrading patients´adherence to therapy, especially when treatment is scheduled “until progression”. The introduction of fully oral triplet combination ixazomib, lenalidomide and dexamethasone (IRD) showed an outstanding efficacy in the Tourmaline-MM1 trial. Our aim is to determine the efficacy and safety of IRD regimen outside clinical trials.

Rios: Amgen, Celgene, Janssen, and Takeda: Consultancy. Martinez-Lopez:Pfizer: Research Funding; Vivia: Honoraria; Celgene: Honoraria, Research Funding; Janssen: Honoraria, Research Funding; BMS: Research Funding; Novartis: Research Funding. Hajek:Janssen: Consultancy, Honoraria, Research Funding; Amgen: Consultancy, Honoraria, Research Funding; Celgene: Consultancy, Honoraria, Research Funding; Takeda: Consultancy, Honoraria, Research Funding; Bristol-Myers Squibb: Consultancy, Honoraria, Research Funding. San-Miguel:Sanofi: Honoraria; Celgene: Honoraria; Janssen: Honoraria; Amgen: Honoraria; Novartis: Honoraria; BMS: Honoraria; Roche: Honoraria.

Introduction:Multiple myeloma patients over the age of 65 represent the majority of myeloma population. The main goal was to evaluate treatment outcomes in terms of overall survival for elderly patients based on initial choice of anti-myeloma drugs, and to find potential factors affecting survival.