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Orientador: Jose Pedrazzoli Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O objetivo do presente estudo foi comparar o comportamento in vivo e in vitro de duas formulações de pantoprazol. Além disso, foi proposta a classificação biofarmacêutica provisional do fármaco, bem como uma correlação in vitro - in vivo não linear (IVIVR). Os estudos in vivo foram conduzidos em dose única em jejum (n=28) e pós-prandial (n=62) com desenho cruzado e randomizado. As concentrações plasmáticas de pantoprazol foram determinadas por LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos e a deconvolução dos dados de concentração plasmática versus tempo foram obtidos empregando-se o programa WinNonlin 5.2 - IVIVC toolkit (Pharsight, EUA). Os perfis de dissolução foram avaliados em meios biorelevantes (FaSSIF e FeSSIF) nos aparatos USP 2 e 3 e as curvas de dissolução foram comparadas considerando os cálculos de f2 ou modelos dependentes. Os valores da solubilidade, Log P e cLog P do pantoprazol foram obtidos do Merck Index (Whitehouse Station, EUA) e do programa ChemDraw Ultra 10.0 (Cambridgesoft, EUA). Os dados de permeabilidade do pantoprazol forma obtidos do programa ADMET Predictor (Simulations Plus, EUA). A classificação biofarmacêutica provisional do pantoprazol foi proposta considerando o fármaco metoprolol como referência. A IVIVR foi estabelecida entre as frações dissolvidas (Fd), dos ensaios no aparato 2, com as frações absorvidas dos estudos in vivo. Para o estudo em jejum os valores dos intervalos de confiança 90% para os parâmetros Cmax (0.94-1.03) e ASC0-t (0.89-0.99) apresentaram-se dentro dos limites de confiança (0.8-1.25). Entretanto, os intervalos de confiança do estudo pós-prandial não se apresentaram dentro dos limites de confiança. Os perfis de dissolução nos aparatos USP 2 e 3 demonstraram a mesma disposição das formulações nos meios FaSSIF e FeSSIF, considerando o modelos de f2 e Weibull. Os valores de solubilidade, Log P e permeabilidade para o fármaco pantoprazol obtidos in silico permitiram a classificação do fármaco como de alta solubilidade e baixa permeabilidade. A IVIVR não linear obtida para as formulações de pantoprazol indicaram que a permeabilidade é fator limitante para a absorção. Enfim, os perfis de dissolução no meio biorelevante FaSSIF, nos aparatos USP 2 e 3, puderam ser empregados para prever o comportamento in vivo das formulações. O pantoprazol foi classificado como um fármaco classe III e a IVIVR não-linear obtida confirma a classificação biofarmacêutica provisional. Além disso, pôde-se sugerir a bioisenção para formulações de pantoprazol com base nos resultados dos estudos de dissolução em meios biorelevantes e na conhecida segurança e tolerabilidade desse fármaco. Abstract: The purpose of the study was to compare the in vivo and in vitro behaviour of pantoprazole formulations. Moreover, a provisional biopharmaceutical classification of the drug (BCS) was proposed as well as a non-linear in vitro - in vivo relationship (IVIVR). The in vivo studies were conducted under single dose in fasting (n=28) and fed conditions (n=62) and randomized crossover design. Plasma concentrations of pantoprazole were determined by LC-MS/MS. Pharmacokinetic parameters and deconvolution data were calculated from the observed plasma-concentration time profiles by WinNonlin 5.2 - IVIVC toolkit (Pharsight, USA). Dissolution profiles were evaluated in biorelevant media (FaSSIF and FeSSIF) in USP apparatus 2 and 3 and the dissolution curves were compared to either f2 values or model-independent approach. The solubility, Log P and cLogP data of pantoprazole were obtained from Merck Index (Whitehouse Station, USA) and ChemDraw Ultra 10.0 (Cambridgesoft, USA). The permeability data of pantoprazole were calculated by ADMET Predictor (Simulations Plus, USA). The provisional biopharmaceutical classification of pantoprazole was proposed considering metoprolol as a reference drug. The IVIVR analysis was evaluated considering the dissolved drug fraction (Fd) from apparatus 2 and the absorved drug fraction (Fa) from the in vivo studies. Under fasting condition the 90% C.I for Cmax (0.94-1.03) and AUC0-t (0.89-0.99) were within the range of bioequivalence (0.8-1.25). However, the results of the fed study were not within the BE range. The dissolution profiles in USP apparatus 2 and 3 demonstrated a similar disposition of both formulations in FaSSIF and FeSSIF media considering f2 and Weibull's models. The solubility, Log P and permeability values of pantoprazole obtained by in silico evaluation allowed the classification of pantoprazole as a highly soluble and low permeability drug. The non-linear IVIVR obtained for the pantoprazole formulations indicated that absorption of pantoprazole is limited by permeability. In conclusion, the dissolution profiles in the biorelevant medium (FaSSIF) on both USP apparatus 2 and 3 may be used as a tool to predict the in vivo disposition of the formulations. Pantoprazole was classified as a class III drug (BCS) corroborated by the non-linear IVIVR study to support this provisional classification. Furthermore, biowaiver may be granted for pantoprazole formulations on the basis of in vitro dissolution results in biorelevant media and the data available in the literature concerning high tolerability and safety of the drug. Doutorado Doutor em Farmacologia

Orientador: Francisco Carlos Groppo, Pedro Luiz Rosalen Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba Resumo: As concentrações de amoxicilina (AMO)em plasma e saliva e seus efeitos na microbiota oral de voluntários sadios foram analisados, em um estudo aberto, de forma aleatória, cruzado com dois períodos. AMO875 mg (Amoxicilina-EMS- medicamento teste e Amoxil@- medicamentoreferência) foi administrada para todos os voluntários com 1 semana de intervalo entre as doses. Amostras de plasma e saliva foram colhidas em um intervalo de até 12h após a administração. As concentrações plasmáticas de AMOforam obtidas por cromatografia líquida e espectrometria de massas com ionização por electrospray (LC-ESI-MS). As concentrações de amoxicilina em saliva foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).As contagens dos microrganismos totais, anaeróbios e estreptococos foram obtidas em diferentes condições de cultura. ASC foi calculada pelo método de extrapolação dos trapezóides. Cmaxe Tmaxforam compilados dos dados de concentração-tempo. Análise de variância foi realizada usando dados logaritmicamente transformadospara ASCo-inf, ASCO-12h, Cmax e não transformados para Tmax.As médias (:1:dp) para ASCO-12h (jJg.h.mL-1),ASCo-inf (jJg.h.mL-1),Cmax (jJg.mL-1)and Tmax(h), foram respectivamente: 55,42(:1:16,85), 55,42 (:1:16,85), 18,59 (:1:6,3), 2,04(:1:0,75) para o medicamento teste e 51,11 (:1:18,9), 51,29 (:1:19,12), 17,83 (:1:5,86),2,02 (:i:O,87)para o medicamento referência. Intervalos de confiança (90%) para a razão das médias de AMO(testejreferência) para ASCO-12he Cmaxforam: 0,961-1,149 e 0,914 - 1,142, respectivamente. Tanto para as concentrações plasmáticas quanto para as salivares não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre os dois medicamentos (Teste t pareado, p>0.05). As contagens de microrganismos provindos da saliva não mostraram diferenças estatísticas (ANOVAde medidas repetidas, p>0.05) entre as duas formulações durante cada tempo. A partir de 60 min, uma redução estatisticamente significante (ANOVAde medidas repetidas, p0.05) regarding AMOplasmatic and saliva concentrations. Saliva microorganisms counts did not show statistical differences (ANOVArepeated measures, p>0.05) between the two groups during each sampling time. Starting at 60 min, a statistically significant decrease (ANOYArepeated measures, p

Orientador: Jose Luiz Donato Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Foi desenvolvido um métdo rápido, sensível e específico para determinação de metotrexato em plasma sanguíneo humano por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas em série usando folinato de cálcio como padrão interno. O metotrexato foi extraído do plasma humano, utilizando-se precipitação de proteínas plasmáticas com acetonitrila como eluente.O método tem uma corrida cromatográfica de 3,5 minutos usando uma coluna analítica C18 (4,6 mm x 75 mm d.i, 3.5 µm tamanho das partículas) e a curva de calibração foi linear de 10 a 300 ng.mL-1.A recuperação do método de extração foi, em média, de 76,5% e o limite de quantificação para o metotrexato foi de 10 ng.mL-1 Abstract: A rapid, sensitive and specific method was developed for the determination and quantitation of methotrexate, in human blood plasma by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry using calcium folinate as internal standard. Methotrexate was extracted from 0,2 mL human plasma by protein precipitation procedure using acetonitrile as eluent. The method included a chromatographic run of 3,5 minutes using a C18 analytical column (4,6 mm x 75 mm i.d., 3.5 µm particle size) and the linear calibration curve over the range from 10 to 300 ng mL-1. Recoveries were greater than 76.5% and the limit of uantitation of methotrexate was 10 ng mL-1 Doutorado Mestre em Farmacologia

Orientador: Gilberto De Nucci Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Os estudos de biodisponibilidade/bioequivalência foram iniciados no Brasil em 1989 e o processo de regulamentação do setor foi iniciado em 1999 pela promulgação da lei de genéricos. A regulamentação do setor tem propiciado grande aumento na qualidade de fabricação dos medicamentos similares e genéricos, já que a realização de estudos de biodisponibilidade visa, em última análise, comprovar a eficácia terapêutica destes medicamentos. O presente trabalho tem por objetivo o planejamento e avaliação de estudos de biodisponibilidade/bioequivalência e desenvolvimento de metodologia analítica para quantificação das amostras para os fármacos avaliados (citalopram, ramipril e gliclazida). Adicionalmente, as avaliações dos estudos visam o aprimoramento dos protocolos de estudos futuros para novas formulações destes fármacos e a menor exposição possível do voluntário, respeitando os referenciais básicos de bioética. Os parâmetros considerados para o desenvolvimento dos protocolos clínicos foram: número adequado de voluntários, sexo dos voluntários, tempos de coleta para caracterização do perfil farmacocinético, forma farmacêutica, intervalo entre as administrações, condição de administração (alimentação/jejum) e metodologia analítica a ser utilizada para o doseamento das amostras. Resultados: 1) Para citalopram, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram14.09 e 8.38, respectivamente. 2) Para ramipril, o coeficiente de variabilidade intra-sujeito para Cmax e ASClast foram menor para o metabólito ativo, como esperado para em estudos de bioequivalência, confirmando que os fármacos na forma inalterada são mais discriminativos para estabelecer bioequivalência. 3) Para gliclazida, a média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazida/Diamicron (Irelanda) foram 588.68% (90% CI= 491.16, 705.58%) para ASClast e 1395.77% (90% CI= 1116.62, 1744.72%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Gliclazide/Diamicron (Brasil) foram 249.16% (90% CI= 207.96, 298.54%) para ASClast, e 188.04% (90% CI= 151.72, 233.05%) para Cmax. A média geométrica e intervalo de confiança de 90% para a razão Diamicron(Brazil)/Diamicron (Irelanda) foram 236.26% (90% CI= 197.12, 283.17%) para ASClast e 225.21% (90% CI= 175.25, 289.42%) para Cmax. Conclusões: 1) As metodologias analíticas desenvolvidas para ramipril, citalopram e gliclazida foram adequadas para rotinas com grande quantidade de amostras para doseamento, como estudos farmacocinéticos ou de biodisponibilidade. 2) A formulação teste de citalopram é bioequivalente a formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de citalopram podem ser realizados com menor número (14-16) de voluntários, baseado no baixo coeficiente de variabilidade intra-sujeito. 3) A formulação teste de ramipril também é bioequivalente à formulação de referência para velocidade e extensão de absorção. Estudos futuros de ramipril devem ser realizados pela quantificação do fármaco na sua forma inalterada e coletas de amostras até 10 horas após a administração. 4) Com relação ao estudo de gliclazida, as diferenças entre as formulações teste e referências não demonstram bioequivalência. Interessante, é o fato que as formulações de referência [Diamicron Brasil e Irlanda] não são bioequivalentes entre si, indicando diferenças significativas nas formulações de referência produzidas em países diferentes (neste caso particular, Irlanda e Brasil) Abstract: Bioavailability/bioequivalence studies began in Brazil in 1989 and the regulation of this sector began in 1999 with the promulgation of laws regulating generic medications. The regulations of this sector have been fostering a growth in the production quality of generic and similar medications, since the performance of Bioavailability studies aims, at the end, to prove the efficacy of these medicatons. This work aims at the planning and evaluation of bioavailability/bioequivalence studies, the development of analytical methods for quantifying samples of evaluated pharmaceuticals (citalopram, ramipril and gliclazide). Additionally, this evaluation aims to improve protocols for future studies for new formulations as well as to decrease volunteer exposure to a minimum, respecting basic bioethical principles. The parameters considered for developing the clinical protocols were: the adequate number of volunteers, volunteer gender, sampling times for characterizing the pharmacokinetic profile, pharmaceutical form, interval between administrations, administration conditions such as fasting and non fasting, and the analytical method used for determining sample dosage. Three bioequivalence studies (citalopram, ramipril, gliclazide) were used to demonstrate the parameters considered in developing the clinical protocols. Results: 1) For citalopram, the intra subject CV% for Cmax and AUClast were14.09 and 8.38, respectively. 2) For ramipril, the intra-subject variation (% CV) for both Cmax and AUCs ratios were lower for the active metabolite, as expected in bioequivalence studies, confirming that the parent compounds are more discriminative to establish bioequivalence. 3) For gliclazide, the geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Gliclazide/Diamicron (Ireland) ratio were 588.68% (90% CI= 491.16, 705.58%) for AUClast and 1395.77% (90% CI= 1116.62, 1744.72%) for Cmax. The geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Gliclazide/Diamicron (Brazil) ratio were 249.16% (90% CI= 207.96, 298.54%) for AUClast, and 188.04% (90% CI= 151.72, 233.05%) for Cmax. The geometric mean and 90% confidence intervals (CI) for the Diamicron(Brazil)/Diamicron (Ireland) ratio were 236.26% (90% CI= 197.12, 283.17%) for AUClast and 225.21% (90% CI= 175.25, 289.42%) for Cmax. Conclusion: 1) The analytical method developed for ramipril, citalopram and gliclazide were adequate for routines with large quantities of samples, such as pharmacokinetic or bioavailability studies. 2) The citalopram test formulation was bioequivalent to the reference formulation regarding the rate and extent of absorption. Future studies of citalopram can be performed with a lower number of volunteers (14-16), based on the low intra subject CV. 3) Test formulations of ramipril were also bioequivalent to the reference formulation regarding the rate and extent of absorption. Future studies of ramipril need to be performed to quantify the pharmaceutical in its unaltered form alone by collecting samples up until ten 10 hours after administration. 4) Gliclazide was not bioequivalent to its reference formulations. Interestingly, the reference formulations [Diamicron Brazil and Ireland] were not bioequivalent with each other, indicating significant differences in reference formulations produced in different countries Doutorado Clínica Médica Doutor em Clínica Médica

Orientador: Gilberto de Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Neste trabalho avaliamos a bioequivalência entre duas formulações de comprimidos de maleato de enalapril (Eupressin comprimidos, 10 mg, obtido do laboratório Biosintética versus Renitec comprimidos, 10 mg, obtido do laboratório Merck Sharp & Dhome, utilizado como formulação referência). Dezoito voluntários adultos sadios do sexo masculino receberam 20 mg de maleato de enalapril (2 comprimidos de 10 mg cada) e a bioequivalência entre ambas as formulações foi mensurada comparando a concentração no soro de enalaprilato e enalapril total (enalaprilato mais enalapril) em função do tempo. A atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA) foi determinada no soro utilizando ensaio espectrofotométrico. Os seguintes parâmetr:os farmacocinéticos foram obtidos para cada formulação: Área sob a curva da concentração plasmática em funçã9 do tempo de O a 24 h (AUC[O-24]) , máxima concentração alcançada (Cmax) e o tempo no qual a mesma ocorreu (T max). Quando a concentração no soro de enalaprilato em função do tempo foi empregada para mensurar a bioequivalência, atnbas as formulações foram bioequivalentes quanto a extensão de absorção (AUC[O-24]), porém o mesmo não ocorreu para a velocidade de absorção (Cmax). Contudo, nenhuma diferença quanto a extensão ou taxa de absorção foi observada quando a concentração plasmática de enalapril total em função do tempo foi empregada para mensurar a bioequivalência. A curva da atividade da enzima conversora de angiotensina em função de tempo foi similar para ambas as formulações. Após 3 a 5 horas de administração do maleato de enalapril, observou-se uma inibição de 90% da atividade enzimática e esta inibição permaneceu em torno de 50% após 24h da administração. Neste mesmo tempo os níveis plasmáticos de enalaprilato e enalapril total foram cerca de 10 vezes menores do que o Cmax. Estes resultados mostram que o modelo farmacodinâmico trata-se de modelo inadequado para avaliar a bioequivalência de duas preparações comerciais de ma/eato de enalapril. Assim, o modelo farmacocinético, baseado na curva da concentração plasmática do enalapril total versus tempo é mais adequado. Outras pró-drogas devem ser analisadas individualmente Abstract: Two different normal-release enalapril maleate tablet formulations were evaluated with respect to heir relative bioavailability (Eupressin tablets, 10 mg, from Biosintética as the test formulation vs. Renitec tablets, 10 mg, frem Merck Sharp & Dhome, as the reference formulation). A single 20 mg oral dose was administered to eighteen healthy male adult volunteers and bioequivalence between both formlation was assessed by comparing both serum enalaprilat and total enalapril (enalaprilat plus enalapril maleate) concentration vs. time curves. Angiotensin converting enzyme (AGE) activity was also quantified in each serum sample. The following pharmacokinetic parameters were obtained for each formulation: area under the time-concentration curves from O to 24 h (AUG[O-24]) , maximum achieved concentration Cmax and the time at which they occurred (T max). When serum enalaprilat concentration vs. time curves were employel to assess bioequivalence, both formulations were bioequivalent for the extent but not for the rate of absorption. However, no differences for either the extent or the rate absorption were observed when total serum enalapril vs. time curves were analyzed. AGE activity vs. time curves were similar for both formulations and showed that AGE was inhibited by 90% at 3 - 5 h after enalapril administration and remained still inhibited by appreximately 50% 24 h after. At this time, circulating enalaprilat or total enalapril levels were more than ten-fold reduced with respec to Gmax. These results show that complete bioequivalence between both formulations can be concluded from total serum enalapril concentration data, and that serum AGE activity is not a suitable pharmacodynamic approach to assess bioequivalence Mestrado Farmacologia Mestre em Ciências

Orientador: Gilberto de Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Objetivo: Avaliar a bioequivalência de uma formulação de ramipril 5 mg (formulação teste de ramipril dos laboratórios Biossintética Ltda. e a formulação de referência padrão Triatec@ da Aventis Pharma) em vinte e seis voluntários de ambos os sexos. Método: O estudo foi conduzido usando um estudo aberto, randomizado, cruzado de duas fases com um intervalo de washout de 2 semanas. As amostras de plasma foram obtidas sobre um período de 36 horas. As concentrações plasmáticas de ramipril e ramiprilato foram analisadas por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS-MS), com modo de ionização electrospray positivo usando o monitoramento de múltiplas reações (MRM). Das curvas de concentração plasmática versus o tempo para ramipril e ramiprilato, os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos: ASCo-36h ASCIast, ASC(}...infe Cmax. Resultados: O limite de quantificação foi 0.2 ng.mL-1 e 1.0 ng.mL-1 para ramipril e ramiprilato, respectivamente. A média geométrica e a respectivo intervalo de confiança de 90% para RamipriIJTriatec@ e Ramiprilatol Triatec@ foram respectivamente: 104.69".10 (90% IC= 93.210/0-117.59%) para Cmax" 102.49% (90% IC= 92.76%-113.24%) para ASClast" 102.97% (90% IC= 93.21%-113.74%) para ASCO-36h" 103.60% (90% IC= 93.56%-114.73%) para ASCinf;, 108.48% (90% IC= 98.86%-119.03%) para Cmax, 105.88% (90% IC= 101.55%-110.39%) para ASClast,105.81% (90% IC= 101.53%-110.27%) para ASCo.36h, 97.30% (90% IC= 90.17%-104.99%) para ASCinf. Conclusão: Desde que o IC de 90% para ASCtast, ASCO-36h, ASCO-inf e Cmax apresentou-se dentro do intervalo de 80-125% proposto pelo FDA (US), foi concluído que a formulação ramipril elaborada pelo laboratório Biosintética Ltda é bioequivalente para a formulação Triatec@ para taxa e velocidade de absorção Abstract: Objective: To assess the bioequivalence of one ramipril 5 mg tablet formulation (ramipril test formulation from Laboratórios Biosintética Ltda and Triatec$ from Aventis Pharma standard reference formulation) in 26 healthy volunteers ofboth sexes. Methods: The study was conducted using an open, randomized, two-period crossover design with a 2-week washout interval. Plasma samples were obtained over a 36 h period. Plasma ramipril and ramiprilat concentrations were analyzed by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionization using multiple reaction monitoring (MRM). From the ramipril and ramiprilat plasma concentration vs time curves, the following pharmacokinetic parameters were obtained: ASCO-36h ASClast, ASCo-infand Cmax. Results: The limit of quantification was 0.2 ng.mL-1 and 1.0 ng.mL-1 for ramipril and ramiprilat, respectively. The geometric mean and respective 90% confidence interval (CI) RamipriVTriatec@ and Ramiprilat/ Triatec@ percent ratios were respectively: 104.69% (90% CI= 93.21%-117.59%) for Crnax,1O2.49% (90% CI= 92.76%-113.24%) for ASCIast,1O2.97% (90% CI= 93.21%-113.74%) for ASCo-36h,103.60% (90% CI= 93.56%-114.73%) for ASCnf)08.48% (9001Ó CI= 98.86%-119.03%) for Crnax,1O5.88% (90% CI= 101.55%-110.39%) for ASClast,105.81% (90% CI= 101.53%-110.27%) for ASCO-36h, 97.30% (9001Ó CI= 90.17%-104.99%) for ASCinf. Conclusion: Since the 90% CI for ASClast, ASCO-36h, ASCO-inf and Cmax ratios were within the 80-125% interval proposed by the US FDA, it was concluded that ramipril formulation elaborated by Laboratórios Biosintética Ltda is bioequivalent to Triatec@ formulation for both the rate and the extent of absorption Mestrado Clínica Médica Mestre em Clínica Médica

Orientador: Gilberto De Ducci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: As doenças cerebrovasculares, como o acidente vascular cerebral, representam uma das principais causas de morte no mundo. Portanto, a terapia antiplaquetária possui um papel decisivo como agente antiagregante, principalmente na prevenção de eventos secundários. Um dos medicamentos utilizados como agente antitrombótico disponível no mercado é o ácido acetilsalicílico com revestimento entérico. O objetivo deste trabalho foi avaliar a farmacocinética das formulações teste e referência do ácido acetilsalicílico com revestimento entérico em voluntários sadios em jejum e após alimentação utilizando a técnica de cromatografia líquida de alto eficiência acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS) para a quantificação do metabólito ácido salicílico em plasma humano. O métodos foi desenvolvido, validado e aplicado ao estudo de bioequivalência, no qual as formulações (teste e referência) continham 81 mg de ácido acetilsalicílico. No preparo das amostras, foi realizada a extração líquido-líquido para injeção das amostras, cujo tempo de corrida cromatográfica foi de 3,6 min. O limite de quantificação foi de 50 ng/mL. Considerando que o valor da média geométrica da razão teste/referência individual estava contida no intervalo de confiança de 90 % para Cmax, ASC0-t último e a ASC0-inf, concluiu-se que a formulação teste Ecasil-81 mg é bioequivalente à nova formulação referência Ecasil81mg com novo revestimento em voluntários sadios em jejum e após alimentação Abstract: Cerebrovascular diseases, such as stroke, are one of the leading causes of death in the world. Therefore, antiplatelet therapy plays a decisive role as antiplatelet agent mainly in the prevention of secondary events. One of the medicines used as an antithrombotic agent available in the market is enteric coated acetylsalicylic acid. The aim of this work was to evaluate the pharmacokinetics of the test and reference formulations in fasting and fed healthy volunteers using the high efficiency liquid chromatography coupled to mass spectrometry for the quantification of the metabolite salicylic acid in human plasma. The method was developed, validated and applied to the bioequivalence study, in which the formulations (test and reference) contained 81 mg of acetylsalicylic acid. In the the sample preparation step, liquid-liquid extraction was used for the injection of the samples, with a running time of 3.6 min. The lower limit of quantification was 50 ng/mL. Since the geometric mean value of the individual test/reference ratio was contained in the 90 % confidence interval for Cmax, ASC0-last and ASC0-inf, it was concluded that the Ecasil-81mg test formulation is bioequivalent to the new reference formulation Ecasil-81mg with new coating in fasting and fed healthy volunteers Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia CNPQ 159832/2015-2

Orientador: Gilberto de Nucci Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O cloridrato de propafenona é um fármaco antiarrítmico da classe 1C, que exerce efeito estabilizador de membrana na célula miocárdica. Possui propriedades bloqueadoras de canais de sódio nas fibras ventriculares e de Purkinje, além de leve ação betabloqueadora, cerca de 1/50 da potência do propranolol, e fraca atividade bloqueadora de canais de cálcio. É metabolizada primariamente no fígado pelo citocromo P-450 2D6, mas a ocorrência de hepatoxicidade é rara, sendo reportado na literatura científica até o ano de 2013, apenas 8 casos clínicos. O presente trabalho teve como objetivo comparar a biodisponibilidade de duas formulações pelo método de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS): formulação referência (Ritmonorm® ¿ propafenona comprimido 300 mg ¿ Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.) e formulação teste (propafenona comprimido 300 mg ¿ Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.), em voluntários sadios de ambos os sexos, selecionados fenotipicamente com base na atividade para a enzima CYP2D6. A debrisoquina 2.5 mg foi utilizada para a fenotipagem de voluntários, quantificando-se na urina as concentrações de 4-hidroxidebrisoquina, que corresponde à debrisoquina biotransformada primariamente pela CYP2D6, e debrisoquina excretada de forma inalterada, após 5 horas da administração do medicamento. Os metabolizadores extensivos para a debrisoquina foram selecionados para participar da avaliação de bioequivalência entre formulações de propafenona, princípio ativo este que também é primariamente metabolizado pela CYP2D6. Os resultados das etapas clínicas e analíticas mostraram que as duas formulações foram consideradas bioequivalentes para velocidade e extensão de absorção, além de serem seguras e bem toleradas. Dois métodos analíticos foram desenvolvidos e validados, com seletividade satisfatória e com tempos de corrida curtos Abstract: Propafenone hydrochloride is a 1C class of antiarrhythmic drug, which exerts a membrane stabilizing effect on the myocardial cell. It has sodium channel blocking properties in the ventricular and Purkinje fibers, as well as a weak beta blocker action, about 1/50 of the potency of propranolol, and a calcium channel blocker. Propafenone is metabolized primarily in the liver by cytochrome P-450 2D6, but occurrence of hepatotoxicity is rare with only 8 clinical cases reported in the scientific literature until 2013. The objective of the present study was to compare the bioavailability of two formulations by high performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry method: reference formulation (Ritmonorm® - propafenone tablet 300 mg - Abbott Laboratories do Brasil Ltda.) and test formulation (300 mg Biolab Sanus Pharmaceuticals Ltda.), in healthy volunteers of both sexes, phenotypically selected based on activity for CYP2D6 enzyme. Debrisoquine 2.5 mg was administered for phenotyping purpose by quantifying urine concentrations of 4hydroxydebisoquine, which corresponds to the biotransformed debrisoquine primarily by CYP2D6, and debrisoquine excreted unaltered, after 5 hours of administration of drug. Extensive metabolizers of debrisoquine were selected to participate in the bioequivalence study between propafenone formulations, which is also primarily metabolized by CYP2D6. The results of the clinical and analytical stages showed that the two formulations were considered bioequivalent for speed and extent of absorption, being also safe and well tolerated. Two analytical methods were developed and validated, with satisfactory selectivity and presenting short run times Doutorado Farmacologia Doutor em Farmacologia CAPES 01-P-3371/2017

Orientador: Ney Carter do Carmo Borges Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Na última década, a evolução dos aspectos técnicos da regulamentação brasileira na área de medicamentos, tendo como base princípios científicos, é inquestionável. A implantação das legislações contribuiu para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência. O teste de bioequivalência é fundamental para garantir que dois medicamentos que comprovaram a equivalência farmacêutica apresentará o mesmo desempenho no organismo em relação à biodisponibilidade, expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, a partir da forma farmacêutica ministrada, e da velocidade do processo de absorção. Os procedimentos analíticos descritos neste trabalho estão em conformidade com os requisitos do FDA e da ANVISA para a quantificação de drogas em estudos farmacocinéticos em humanos. Neste trabalho, descrevemos o primeiro método desenvolvido para a quantificação de clorpromazina em plasma humano utilizando Cromatografia Líquida de Ultra Eficiência (CLUE) acoplado a um espectrômetro de massa triplo quadrupolo em tandem e electrospray em modo positivo (CLUE-ES(+)-EM/EM). O analito e o padrão interno (IS) foram extraídos do plasma humano pela técnica líquido-líquido com éter dietílico/diclorometano (70/30, V/V). A cromatografia foi conduzida isocraticamente num Aquity UPLC BEH C18 1,7 mm (50 mm x 2,1 mm di) operando a 40°C. A fase móvel foi uma mistura de 65% de água + 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min. O limite de quantificação foi de 0,5ng/ml e uma curva de calibração linear 0,5-200ng/ml, mostrando precisão intra-ensaio de 2,4 a 5,8%, e precisão inter-ensaio foi de 3,6 a 9,9%. A exatidão intra-ensaio variou de 96,9 a 102,5%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 94,1 a 100,3%. Este método de análise foi aplicado em um estudo de biodisponibilidade relativa, a fim de comparar uma formulação teste na dose de 100mg de clorpromazina contra uma formulação referência em 57 voluntários de ambos os sexos. Além disso, descrevemos o método analítico para quantificação de ondansetrona em plasma humano utilizando CLAE-EM/EM, associado ao menor tempo de análise cromatográfica descrita e baixo volume de plasma para extração do ativo. Amostras de plasma humano foram extraídas com éter metil-terc-butílico e analisadas por CLAE-ES-EM/EM. O limite de quantificação foi de 0,2ng/mL e o método foi linear no intervalo de 0,2-60ng/ml. A precisão intra-ensaio ficou entre 1,6 a 7,7%, enquanto que a precisão inter-ensaio variou de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 97,5 a 108,2% e a exatidão inter-ensaio variaram de 97,3 a 107,0%. Este método analítico foi utilizado em um estudo de biodisponibilidade relativa de duas formulações farmacêuticas contendo 8 mg de ondansetrona cada em 25 voluntários saudáveis, usando, o delineamento cruzado em dois períodos. Finalmente, o método analítico para quantificação de imipramina utiliza CLUE-EM/EM, apresentando baixo limite de quantificação associado ao menor tempo de análise cromatográfica em comparação aos trabalhos descritos na literatura. A imipramina e o IS foram extraídos a partir de plasma humano utilizando éter dietílico/diclorometano (60/40, V/V) e analisadas por CLUE-ES+-EM/EM. A cromatografia foi realizada em modo isocrático em um CLUE BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm x 2,1 mm di) operando a 40ºC. A fase móvel era composta de uma mistura de 65% de água, 1% de ácido fórmico e 35% de acetonitrilo bombeada a uma taxa de fluxo de 0,5mL/min. O limite de quantificação foi de 0,1ng/ml com linearidade no intervalo de 0,1 a 20ng/mL. O método mostrou precisão intra-ensaio de 0,8 a 5,8% e precisão inter-ensaio de 2,1 a 5,1%. As exatidões intra-ensaio variaram de 95,0 a 105,4%, enquanto a exatidão inter-ensaio variou de 98,2 a 108,2%. Este método de análise foi aplicada em um estudo de biodisponibilidade relativa entre uma formulação teste com 25mg de imipamine contra um comprimido da formulação referência em 35 voluntários de ambos os sexos. Este trabalho descreve três estudos de bioequivalência dos ativos clorpromazina, ondansetrona e imipramina, sendo cada um dos estudos com delineamento aberto, aleatorizado, cruzado de dois períodos. Uma vez que o IC de 90% para as razões de Cmax e ASC ficaram dentro do intervalo de 80-125% em todos os estudos, concluiu-se que as formulações em teste de clorpromazina, ondansetrona e imipramina são bioequivalentes às respectivas formulações de referência no que diz respeito tanto à taxa e extensão como de absorção Abstract: In the last decade, the evolution of the technical aspects of the Brazilian regulations in the area of medications, based on scientific principles, is unquestionable. The implementation of the specific laws and regulations have contributed to the improvement of manufacturing and quality assurance of medicines in the country, introducing concepts such as pharmaceutical equivalence, bioequivalence and bioavailability. Bioequivalence testing is critical to ensure that the two medications that have proved pharmaceutical equivalence will have the same bioavailability in the body, expressed in terms of the amount of absorbed drug and the speed of absorption using the dosage form provided. Analytical procedures described in this work are in accordance with the requirements of the FDA and ANVISA for the quantitation of drugs in pharmacokinetic studies in humans. Here we describe the first method for the quantitation of chlorpromazine in human plasma using an ultra performance liquid chromatography (UPLC) coupled to an electrospray tandem triple quadrupole mass spectrometer in positive mode (UPLC-ES(+)-MS/MS). The analyte and the internal standard (IS) were extracted from human plasma by a liquid-liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (70/30, v/v) and chromatography was performed isocratically on an Aquity UPLC BEH C18 1.7 ?m (50 mm x 2.1 mm i.d.) operating at 40°C. The mobile phase was a mixture of 65% water+1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.5ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.5-200 ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 2.4 to 5.8%, and inter-assay precisions from 3.6 to 9.9%. The intra-assay accuracies ranged from 96.9 to 102.5%, while the inter-assay accuracies ranged from 94.1 to 100.3%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test chlorpromazine 100 mg simple dose formulation versus a reference in 57 volunteers of both sexes. The analytical method for quantification of ondansetron in human plasma described here offers advantages over previously reported using HPLC-MS/MS, associated with shorter chromatographic analysis described and low plasma volume for extracting active. Human plasma samples were extracted by liquid-liquid extraction (LLE) using methyl tert-butyl ether and analyzed by LC-ESI-MS/MS. The limit of quantification was 0.2?ng/mL and the method was linear in the range 0.2-60?ng/mL. The intra-assay precisions ranged from 1.6 to 7.7%, while inter-assay precisions ranged from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 97.5 to 108.2%, and the inter-assay accuracies ranged from 97.3 to 107.0%. The analytical method was applied to evaluate the relative bioavailability of two pharmaceutical formulations containing 8?mg of ondansetron each in 25 healthy volunteers using a randomized, two-period crossover design. In addition, the analytical method for the quantification of imipramine in human plasma described here offers advantages over previously reported using UPLC-MS/MS, HPLC-MS/MS and HPLC-MS, with low limit of quantification associated with shorter chromatographic analysis described in the literature. The analyte and the IS were extracted from human plasma by a liquid¿liquid extraction with diethyl ether/dichloromethane (60/40, V/V) and analyzed by UPLC¿ES+-MS/MS. Chromatography was performed isocratically on an UPLC BEH C18 1.7 Aquity One (100 mm ×2.1 mm i.d.) operating at 40ºC. The mobile phase was a mixture of 65% water + 1% formic acid and 35% of acetonitrile at a flow-rate of 0.5 mL/min. The lowest concentration quantified was 0.1ng/mL and a linear calibration curve over the range 0.1¿20ng/mL was obtained, showing intra-assay precisions from 0.8 to 5.8%, and inter-assay precisions from 2.1 to 5.1%. The intra-assay accuracies ranged from 95.0 to 105.4%, while the inter-assay accuracies ranged from 98.2 to 108.2%. This analytical method was applied in a relative bioavailability study in order to compare a test imipamine 25 mg simple dose formulation versus a reference tablet in 35 volunteers of both sexes. The study was conducted in an open randomized two-period crossover design and with a fourteen days washout period. Since the 90% CI for ASC and Cmax ratios were within the range of 80-125% for all studies, it was concluded that the test formulations of chlorpromazine, imipramine and ondansetron are bioequivalent to the respective reference formulations with respect to both rate and extent of absorption Doutorado Clínica Médica Doutor em Ciências

Los establecimientos farmacéuticos, a través del tiempo, son los que prestan servicios a la población en sus necesidades sanitarias, permitiendo la solución de sus problemas de salud, por medio de la orientación adecuada ofrecida por un profesional de la salud calificado, como es el farmacéutico, de esta forma el usuario puede tomar la mejor decisión. En estos establecimientos de salud, una de las actividades más importantes desarrolladas por el profesional farmacéutico es la dispensación de medie.amentos y productos sanitarios, como servicio esencial en la práctica profesional diaria de cualquier farmacéutico comunitario. Mediante este servicio se garaotizó a la población, el acceso a medicamentos y productos sanitarios, asociado a la información necesaria para que los pacientes conozcan el correcto proceso de uso, así como se detecten y corrijan posibles problemas que pudieran aparecer derivados de suutilización.

El amplio desarrollo de los medicamentos genéricos, y la demostración de fallas en la biodisponibilidad a partir de la década de los 70 condujo a la introducción de requerimientos de Bioequivalencia en países del hemisferio norte,los que se han incorporado progresivamente en las regulaciones propuestas por la Organización Mundial de la Salud, la FDA y la EMEA, y luego entre la legislación de diferentes países a diferente velocidad.Dos medicamentos son terapéuticamente equivalentes si ellos son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas y después de la administración en la misma dosis molar, sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad, serán esencialmente los mismos cuando sean admistrados a pacientes por la misma vía de administración bajo las condiciones especificadas en el inserto. La decisión de intercambiabilidad es una inferencia luego de la demostración de equivalencia terapéutica, que supone que un meditamento puede ser reemplazado por otro que contenga la misma dosis molar del meditamento en la misma forma farmacéutica y administrado en la misma vía e intervalo, esperándose que los efectos farmacodinámicos sean los mismos. En este trabajo se revisan los tipos de estudios utilizados para evaluar la equivalencia terapéutica, su requisitos principales así como los criterios de aceptabilidad y rechazo de los estudios. Se revisa la exigencia de estudios de equivalencia e intercambialidad señalados en la Ley de medicamentos peruana aprobada en 2009.

Orientador: Gilberto De Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O objetivo foi o desenvolvimento de um método rápido, sensível e específico para quantificar clonazepam em plasma humano. Posteriormente esse método foi utilizado em um estudo de bioequivalência para comparar a biodisponibilidade entre duas formulações de clonazepam comprimidos de 2 mg em 40 voluntários saudáveis de ambos os sexos. Materiais e métodos: O estudo foi conduzido em dois períodos de confinamento dos voluntários, com 18 dias de intervalo entre o primeiro período e o segundo. Os plasmas dos voluntários, após a administração dos medicamentos, foram obtidos em diversos pontos de coleta dentro de um intervalo de 72 horas. As concentrações de clonazepam foram analisadas por cromatografia de fase reversa combinada e espectrometria de massas (LC-MS-MS) com eletrospray de ionização positiva usando o método de monitoramento de ion selecionado. Das curvas de concentração plasmática de Clonazepam vs tempo foram obtidos os seguintes parâmetros farmacocinéticos: Cmax e ASC0-72. Resultados: A média geométrica da relação Clonazepam/ Rivotril? 2 mg foi de 100.30% (90% CI=91.59-109.85%) para Cmax e 101.1% (90% CI=97.60-104.72%) para ASC0-72. Conclusão: Considerando que o CI de 90% (intervalo de confiança) para ambos Cmax e ASC0-72 obedeceram ao intervalo proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) de 80-125%, foi concluído que Clonazepam 2 mg comprimido é bioequivalente ao Rivotril? 2 mg Abstract: The objective was a development of a rapid, sensitive and specific method for clonazepam quantification in human plasma. This method was used in a bioequivalence study to compare the bioavailability of two clonazepam tablet 2 mg formulations in 40 health volunteers of both sexes. Material and methods: The study was conducted in two-period crossover design and an 18 days washout period. The volunteers plasma samples were obtained, after dose, over several times until 72-hour interval. Clonazepam concentrations were analysed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionisation using selected ion-monitoring method. From the Clonazepam plasma concentration vs time curves the following pharmacokinetic parameters were obtained: Cmax and ASClast. Results: Geometric mean of Clonazepam/ Rivotril? 2 mg individual percent ratio was 100.30% (90% CI=91.59-109.84%) for Cmax and 101.1% (90% CI=97.61-104.72%) for ASC0-72. Conclusion: Since the 90% CI (confidence interval) for both Cmax and ASClast were within the 80-125% interval proposed by the Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), it was concluded that Clonazepam 2 mg tablets was bioequivalent to Rivotril? 2 mg, according to both the rate and extent of absorption Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia

Orientador: Gilberto De Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O valproato de sódio possui indicações para tratamento de epilepsia, de episódios maníacos em Transtorno Bipolar, de profilaxia de migrânea. Mais recentemente, sua habilidade em inibir a enzima histona deacetilase, traz interesse para outras possíveis indicações da droga, como, por exemplo, câncer. Esse trabalho teve como objetivo avaliar, de forma comparativa, a farmacocinética após a administração oral de duas formulações de Valproato de Sódio (comprimidos contendo 500 mg) a 24 indivíduos sadios de ambos os sexos (12 homens e 12 mulheres). Todos os voluntários foram avaliados clinicamente e através de exames laboratoriais antes do início e ao final do estudo para confirmar higidez. O estudo foi realizado de forma cruzada e com intervalo de uma semana entre cada administração. Amostras de sangue foram coletadas após a administração de cada medicamento para determinação dos níveis plasmáticos. O método analítico foi desenvolvido e validado por Cromatografia Líquida acoplada a Espectrometria de Massas (LC-MS-MS), que se mostrou rápido, robusto e sensível. O limite de quantificação foi de 2.0 ng/mL e a linearidade foi obtida até 80.0 ng/mL. Os parâmetros farmacocinéticos foram comparados e os seguintes resultados obtidos para razão das médias T/R e intervalo de confiança (IC905) de Cmax, ASC (0-último) e ASC (0-'infinito'), respectivamente: 100.42-108.60, 94.66-101.69 e 92.96-100.60. Não foram relatados eventos adversos graves. A partir dos dados obtidos pudemos concluir que 1 - administração de valproato de sódio, de acordo com o protocolo, mostrou-se segura; 2 - O método analítico foi adequado para o desenho proposto; 3 - Os intervalos de confiança dos parâmetros farmacocinéticos encontram-se dentro dos limites estabelecidos pela ANVISA, podendo ser considerados bioequivalentes Abstract: Sodium valproate has indications for the treatment of epilepsy, manic episodes in Bipolar Disorder, and migraine prophylaxis. More recently, its ability to inhibit an enzyme histone deacetylase, brings interest to other possible indications of the drug, such as cancer. This study aimed to evaluate, in a comparative way, the pharmacokinetics after the oral administration of two formulations of Sodium Valproate (tablets containing 500 mg) to 24 healthy individuals of both gender (12 men and 12 women). All volunteers were evaluated clinically and through laboratory tests before the beginning and at the end of the study to confirm health. The study was carried out crosswise and with an interval of one week between each administration. Blood samples were collected after the administration of each drug to determine plasma levels. The analytical method was developed and validated by Liquid Chromatography coupled to Mass Spectrometry (LC-MS-MS), which proved to be fast, robust and sensitive. The limit of quantification was 2.0 ng / mL and linearity was obtained up to 80.0 ng / mL. The pharmacokinetic parameters were compared and the following results obtained for the ratio of the mean T / R and confidence interval (IC905) of Cmax, ASC (0-last) and ASC (0-?), respectively: 100.42-108.60, 94.66-101.69 and 92.96-100.60. No serious adverse events have been reported. From the data obtained we could conclude that 1 - administration of sodium valproate, according to the protocol, proved to be safe; 2 - The analytical method was adequate for the proposed design; 3 - The confidence intervals of the pharmacokinetic parameters are within the limits established by ANVISA, and can be considered bioequivalent Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia CNPQ 130553/2018-2

Orientador: Ronilson Agnaldo Moreno Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência de Fenoximetilpenicilina comprimido (500.000 UI) da Aché Laboratórios S/A, Meracilina formulação teste e Pen-Ve-Oral®, produzido por Eurofarma Laboratórios Ltda., Brasil, em voluntários sadios de ambos os sexos. O estudo foi do tipo aberto, randomizado, cruzado, com 2 tratamentos, 2 seqüências, 2 períodos, com uma semana de intervalo entre as doses, nos quais os voluntários receberam em cada período a formulação teste e a formulação de referência. Uma única dose de cada formulação foi administrada a 26 voluntários sadios. A seqüência de tratamento foi determinada por uma lista de randomização gerada automaticamente pelo sistema SCPCM (Sistema de Controle de Pesquisas Cínicas de Medicamentos). As amostras de plasma foram coletadas num intervalo de 36 horas. As concentrações de Fenoximetilpenicilina foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a um detector UV-visível. A partir da curva da concentração de Fenoximetilpenicilina no plasma vs tempo foram obtidos os parâmetros farmacocinéticos: ASC0-t,, ASC0-inf, e Cmax. As médias geométricas da Meracilina e Pen-Ve-Oral® foram: 99.89% (90% CI = 94,62%; 105,46%) para ASC0-t 99.76 (90% CI = 94,09%; 105,78%) para ASC0-inf 101.11% (98.61% - 103.37% ) para Cmax,. Diante dos resultados encontrados de Cmax e ASC0-t e estando dentro do intervalo de confiança entre 80% e 125% proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e pelo Food and Drug Administration (FDA), conclui-se que a Meracilina - comprimidos (500.000 UI) é bioequivalente ao Pen-Ve-Oral®, de acordo com sua taxa de extensão e biodisponibilidade Abstract: This study aimed to compare the bioequivalence between Phenoxymethylpenicillin tablets (500.000 UI), a test formulation Meracilina by Aché Laboratórios S/A, and the Pen-Ve-Oral® tablet formulation elaborated by Eurofarma Laboratórios Ltda., Brazil, in healthy human volunteers of both sexes. The study was carried out by using an open, randomized-crossover design, consisting of a two-period treatment, in which the volunteers received, in each period, the test formulation or the reference formulation, with a seven-day washout interval. A single dose of each formulation was administered to 26 healthy volunteers. The treatment sequence was determined by a randomization list, automatically produced by the Clinical Trial Medicine Control System. Plasma samples were obtained over a 36-hour period. Phenoxymethylpenicillin concentrations were analyzed by high pressure liquid chromatography and UV-visible detection (HPLC-UV). From the Phenoxymethylpenicillin plasma concentration vs. time curves, the following pharmacokinetic parameters were obtained: ASC0-t, ASC0-inf, and Cmax. The mean of Meracilina/Pen-Ve-Oral® 500.000 UI percent geometric mean was 99.89% for AUC0-t, 100.86% for AUC0-? and 101.11% for Cmax. The 90% confidence intervals were 94.62 - 105.46%, 95.22 - 106.83% and 98.61 - 103.87%, respectively. Considering the results of Cmax. and AUC0-t within the confidence interval between 80% and 125% proposed by the Brazilian National Agency for Sanitary Surveillance (Anvisa) and for the US Food and Drug Administration (FDA), it was concluded that Meracilina tablet (500.000UI) by Eurofarma Laboratórios Ltda. is bioequivalent to Pen-Ve-Oral® tablet for both rate and extent of bioavailability Mestrado Farmacologia Mestre em Farmacologia

Objetivo: Avaliar comparativamente o perfil farmacocinético do bromidrato de galantamina presente no medicamento teste (8 mg de bromidrato de galantamina em cápsula gelatinosa dura de liberação prolongada, Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.) e do medicamento de referência (8 mg de bromidrato de galantamina em cápsula gelatinosa dura de liberação prolongada, Janssen Ortho LLC). Métodos: Foram realizados dois estudos de bioequivalência, um em estado de jejum e outro pós-prandial. Ambos os estudos foram realizados em desenho cruzado, randomizado, aberto, dois períodos, com participantes de pesquisa saudáveis (n = 74 participantes idade: 18-50 anos) após administração de dose única dos medicamentos teste e referência. Para concluir pela equivalência farmacocinética entre os tratamentos, a razão das médias geométricas dos parâmetros farmacocinéticos deveria estar compreendida entre 80% e 125%, assim como o intervalo de confiança de 90%. Resultados: Os valores médios obtidos para os parâmetros farmacocinéticos Cmáx e ASC0-t, tanto para o estudo em jejum quanto para o estudo conduzido sob alimentação padronizada, estavam dentro da faixa determinada para conclusão de bioequivalência (Cmáx 106,65% - 120,14% para o estudo em jejum e 101,41% - 112,40% para o estudo pós-prandial e ASC0-t 91,96% - 99,23% no estudo em jejum e 93,88% - 101,31% no estudo alimentado). O poder do teste foi de 100% em todos os casos e os intervalos de confiança estão dentro dos limites de aceitação de bioequivalência. Conclusões: Considerando os resultados obtidos, foi possível observar que os medicamentos avaliados são bioequivalentes tanto em jejum quanto em condição pós-prandial e, portanto, intercambiáveis na prática médica.