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Several cases of Pneumocystosis pneumonia (PCP) have been reported in patients with hypercortisolism, mainly in patients with severe ectopic ACTH syndrome (EAS). We report 2 cases of PCP that did not develop until after starting treatment with metyrapone, one of which occurred in an outpatient with Cushing's disease (CD) without pulmonary symptoms before medical treatment for CD. Patient 1 presented as an outpatient with CD and severe hypercortisolism but nonetheless in good general condition. Treatment with metyrapone was started before pituitary surgery. Patient 2 had EAS due to prostate cancer. Respiratory failure in the two patients occurred 4 days and 30 days, respectively, after the start of metyrapone treatment. In both cases, chest CT showed bilateral interstitial infiltrates, and Pneumocystis jirovecii was found on bronchoalveolar lavage (BAL). A literature review was performed to identify risk factors for PCP in patients with CD: we identified 20 other cases of PCP in patients treated for hypercortisolism, including 16 patients with EAS. Ninety percent of patients had free urinary cortisol greater than 6 times the upper limit of normal (ULN). In conclusion, onset of PCP after initiation of anticortisolic therapy is not limited to patients with EAS, and may occur in CD patients with elevated cortisol levels, even if the patient remains in good general condition and has no pulmonary symptoms before treatment. In such patients, routine prophylactic treatment with trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) should be considered.

Addictovigilance is a safety monitoring targeted at substances with potential for abuse and dependence. This vigilance was involved during the period of COVID-19 epidemic due to the significant changes in access to drugs and psychological disruption caused by the pandemic and lockdown. This article aims to present the different steps implemented by the French Addictovigilance network in collaboration with the French Health authorities from March to May 2020, including monitoring of potential harmful events, and scientific communication. The first events were identified through the continuity of the networking between the French addictovigilance centres and their partners: community pharmacies, general practitioners, specialized structures and emergency wards. As soon as the lockdown began, first cases of overdoses (lethal or not) were reported with opioids, mainly with methadone, and other opioids (heroin, oxycodone, tramadol or antitussive codeine). Lockdown-related noteworthy events consisted in clinical cases or other relevant information for which lockdown clearly played an important role : among the many substances identified at least once, pregabalin, benzodiazepines, cannabis, cocaine and nitrous oxide were the most significant in terms of prevalence, seriousness or particularly specific to the lockdown context. Despite significant decrease in the activity and travel limited to vital needs, community pharmacies continued to identify falsified prescriptions in this period, highlighting an increase in suspicious requests for pregabalin, codeine and tramadol. In parallel, the French addictovigilance network continued its communications efforts in the period, issuing a newsletter on tramadol, a press release on methadone and naloxone, and participating in the COVID-19 frequently asked questions (FAQs) of the French Society of Pharmacology and Therapeutic website (https://sfpt-fr.org/covid19 ). COVID-19 epidemic has been an important challenge for addictovigilance, and has proved that this monitoring is highly essential for alerting health professionals and health authorities to points of vigilance in the field of psychoactive substances.

International audience; The French-style organization in the field of rare diseases allows a close contact between reference centres and regional pharmacovigilance centres thanks to their implementation within the French university hospital. This collaboration leads to highlight more and more drug-induced rare diseases. Through several historical examples (eosinophilia-myalgia syndrome due to L-tryptophan, type 1 narcolepsy with H1N1 pandemic influenza vaccine, capillary leak syndrome, acquired von Willebrand syndrome), it remains clear that pharmacovigilance is the cornerstone of the alert system. Clinicians from the rare disease reference centres can easily report adverse drug reactions (ADRs) to pharmacologists from their regional pharmacovigilance centre. Through experience, collaboration between countries, large database, and sometimes pharmacoepidemiological studies, an alert can then be raised. This collaboration underlines also similarities between the two disciplines, through the frequency of ADRs and diseases, the difficulty of the diagnosis in front of scarce data, and through the unusual worsening symptoms. Patients and associations of patients play also a proactive role as research partners at different steps, to quantify and qualify symptoms and ADRs, and also to develop orphan drugs. These several collaborations are a precious tool to improve patients' outcomes. These close contacts between the different actors are important to make earlier diagnosis of rare diseases and severe ADRs. Rare disease does not have to mean overlooked diseases.

Since the early 2010s, deaths due to the use of new synthetic opioids (NSO) including fentanyl and its analogs have been increasing dramatically. As fentanyl analogs bear strong structural similarities, they can share common metabolites. In some clinical or forensic cases, it can be important to demonstrate the presence of both the metabolite and the parent product to confirm that the compound is responsible for the intoxication. Norcarfentanil is a common metabolite of carfentanil (NSO) and remifentanil (widely used in medical care). This article reported the investigation of norcarfentanil origin in three cases. Comprehensive screenings were performed using gas chromatography coupled to mass spectrometry and liquid chromatography coupled to a diode array detection, whereas targeted screening of NSO were performed using liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. Norcarfentanil was detected at concentrations ranging from 0.05 to 15.8 ng/mL in plasma and from 8.8 to 1820 ng/mL in urine, but carfentanil was detected in two out of the three cases. The presence of norcarfentanil has been supposed to be due to the treatment with remifentanil during the medical care of the patient. In the first two cases, norcarfentanil was present as the metabolite of carfentanil, whereas in the last case, norcarfentanil was the metabolite of remifentanil. Without the identification of remifentanil, confusion could occur, and norcarfentanil could be attributed to carfentanil misuse.

International audience

The use of nefopam is constantly increasing in France. The objectives of this study were to quantify the intensity of the drug dependence signal, to identify the populations at risk and the risk factors of dependence.All serious and non-serious cases of misuse, abuse, drug dependence, overdose and withdrawal syndrome reported to the French Addictovigilance Network since 1988 were reviewed. An analysis of nefopam reimbursement data from the French national EGB (échantillon généraliste des bénéficiaires) database for the period 2006-2017 was also performed.The drug dependence profile of nefopam is close to that of a psychostimulant. Our literature review and the analysis of spontaneous reports confirm the risk of abuse and dependence of nefopam. In addition to a frequent psychiatric history (depression, psychosis, anxiety), nearly half of the patients also present addictive disorders, including more than one-third with opioid-dependence. In almost half of the 120 reported cases, the main adverse reaction was dependence and the frequency of serious effects was greater than 40%. In nearly 70% of the reported cases, the use was associated with chronic pain, which might explain the prolonged use. Moreover, the analysis of data on the reimbursement of nefopam in the general population showed that one French person out of two, having a prescription for nefopam, presented chronic pain. However, nefopam is only indicated in the treatment of acute painful conditions. Although it does not seem to be associated with a greater risk of abuse or dependence, taking the drug orally is another very frequent off-label use that needs to be regulated.In France, the prescription of nefopam outside of its marketing authorization is regrettable, because it contributes to the development of abuse and drug dependence.

Background The abuse of prescription opioids and its subsequent consequences is an important public concern particularly in the USA. The literature on opioid analgesic abuse is scarce. Objective We assess the extent and risk of opioid analgesics abuse relative to benzodiazepines (BZD) using the doctor shopping method, taken into account the pharmacological characteristics (dosage, route of administration, extended or immediate release). Methods We used SNIIRAM database covering 11.7 million inhabitants. All individuals with at least one reimbursement for non-injectable opioid analgesic or BZD in 2013 were included. Opioids for mild to moderate pain and for moderately severe to severe pain were studied. The Doctor Shopping Quantity (DSQ) is the quantity obtained by overlapping prescriptions from several prescribers. The Doctor Shopping Indicator (DSI) is the DSQ divided by the total dispensed quantity. Results The strong opioid analgesics have the highest DSI (2.79%) versus 2.06% for BZD hypnotics. Flunitrazepam ranked first according to its DSI (13.2%), followed by morphine (4%), and zolpidem (2.2%). The three-strong opioids having the highest DSI were morphine, oxycodone and fentanyl (respectively 4%, 1.7% and 1.5%). The highest DSI was observed for the highest dosages of morphine (DSI = 8.4% for 200 mg) and oxycodone (DSI = 2.8% for 80 mg). The highest DSI for fentanyl was described with nasal and transmucosal forms (4.1% and 3.3% respectively). The highest DSI for morphine was described for extended-release (4.1%). Conclusion There is a need to reinforce surveillance systems to track opioid misuse and to increase awareness of healthcare professionals.

International audience; Proton pump inhibitors (PPIs) are among the most frequently prescribed drugs. Even if PPI are usually considered as safe, there is a growing concern for a range of adverse effects of chronic PPI therapy often in the absence of appropriate indications. We propose, after a summary of renal, cardiovascular and neurological complications (dementia, chronic kidney disease, myocardial infarction and stroke), an integrative overview of the potential biological mechanisms involved. Eleven positive pharmacoepidemiological studies, mainly based on health insurance database linkage to hospital database, reported an increased risk of complications associated to PPI use and often a graded association suggesting also a possible dose-response relationship. Several mechanisms have been suggested through in vitro studies (endothelial dysfunction, endothelial senescence, hypomagnesemia, increase of chromogranin A levels, decrease of nitric oxide in endothelial cells) leading to the impairment of vascular homesostasis, paving the way to these complications. Evidence that PPIs may have off-targets and pleiotropic effects are mounting and may impose a cautious attitude in the prescription of PPI's, especially in elderly and/or in the context of chronic use.

AIM The aim of the present study was to characterize patterns of use of methylphenidate (MPH), a prescription stimulant medication recommended in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and of narcolepsy, in France, both in children and adults, over a 3-year period. METHODS Using the French General Health Insurance database, limited to two areas covering approximately 4 million individuals, we made up a cohort of incident MPH users between July 2010 and June 2013. Splitting them into distinct age groups (18-24, 25-49 and ≥50 years of age for adults and

Objectifs Presenter les resultats d’investigations toxicologiques post-mortem d’un deces possiblement lie a une intoxication au Kratom (Mitragynia speciosa). Methode Un homme de 24 ans, consommateur regulier de cocaine et dextromethorphane, est retrouve en arret cardiorespiratoire a son domicile. Il est declare decede apres une tentative infructueuse de reanimation. Il est retrouve des gelules transparentes contenant une poudre verte d’allure vegetale pouvant etre du Kratom. Les autorites judiciaires ont requis une autopsie et des analyses complementaires toxicologiques. Les milieux conventionnels sont preleves a l’autopsie : sang cardiaque et peripherique, urine, contenu gastrique, bile, humeurs vitrees et cheveux. Une expertise toxicologique de reference est realisee. Les dosages de mitragynine, un des principes actifs contenus dans le Kratom, ont ete realises en CL/SM-SM dans les differents milieux biologiques. Les transitions m/z utilisees etaient 399,2 > 238,1 pour la quantification et 399,2 > 226,1 en confirmation. Resultats L’autopsie a mis en evidence un syndrome asphyxique marque, sans autre element macroscopique pathologique ou traumatique associe. Au regard des commemoratifs, une etiologie toxicologique a ete soupconnee. Il est mis en evidence de la mitragynine : sang peripherique (1710 μg/L), urines (4040 μg/L), bile (1990 μg/L), humeur vitree droite (21,8 μg/L) et contenu gastrique (37,9 mg/L). D’autres substances psychoactives sont identifiees dans le sang : diphenhydramine (357 μg/L), pregabaline (14,7 mg/L), THC, THC-OH, THC-COOH (16,9 ; 2,6 ; 34,3 μg/L), dextromethorphane (1,1 μg/L), diazepam et nordiazepam (345 et 255 μg/L), naloxone (5,3 μg/L). L’analyse segmentaire (6 segments) des cheveux a mis en evidence des concentrations heterogenes de mitragynine (153 ; 176 ; 706 ; 753 ; 300 ; 98 pg/mg) et de cocaine (0,77 ; 1,49 ; 2,08 ; 3,31 ; 5,07 ; 7,15 ng/mg). L’analyse d’une gelule a revele une teneur de 0,7 % en mitragynine. Conclusion C’est le second cas d’intoxication mortelle au Kratom documente en France [1] . Alors que de multiples intoxications au Kratom sont decrites aux Etats-Unis, elles demeurent encore rares en France [2] . Le Kratom etait vraisemblablement consomme per os. La concentration sanguine de mitragynine est d’ordre letal, celles de diphenhydramine et pregabaline d’ordre toxique. La recherche d’un effet « speedball » en remplacant l’heroine par la mitragynine et la cocaine par la diphenhydramine est a evoquer dans le cas present. L’analyse capillaire permet de supposer une baisse de consommation de Kratom dans les 2 mois ayant precede le deces pouvant etre responsable d’une perte d’accoutumance.

Resume Objectif La cyamemazine (Tercian®), neuroleptique de la famille des phenothiazines, est reconnue pour induire peu de troubles extrapyramidaux. Malgre tout, des cas sont regulierement declares aux centres regionaux de pharmacovigilance avec la cyamemazine meme utilisee a faible posologie. L’objectif de cette etude est d’analyser ces cas. Methode Extraction et analyse des cas de syndromes extrapyramidaux lies a la prise de cyamemazine enregistres dans la base nationale de pharmacovigilance (BNPV) entre le 1er janvier 1985 et le 31 decembre 2015. Resultats Durant cette periode, nous avons retrouve 132 cas associes a la prise de cyamemazine dont 77 % etaient consideres comme graves. Trente-six cas ont ete decrits avec de la cyamemazine en monotherapie neuroleptique. Plus de 80 % des cas sont survenus avec une posologie Conclusion La cyamemazine est susceptible d’induire des syndromes extrapyramidaux meme a faible posologie. Une surveillance attentive doit etre realisee lors de la prescription et le suivi des patients sous traitement par cyamemazine meme lors d’une utilisation a visee anxiolytique.

Objectifs En raison de ses specificites pharmacologiques, le maniement de la methadone est complexe et les sujets sont plus exposes a un risque de surdosage. Dans ce contexte, les modalites d’acces de la methadone ete encadrees des sa commercialisation et un suivi national d’addictovigilance ete mis en place afin d’evaluer les risques lies a cette molecule. Dans un contexte d’augmentation de la consommation de methadone (+47 % entre 2009 et 2017) et d’augmentation de son obtention illegale (6 % des consommateurs de methadone l’ont obtenu illegalement en 2008 versus 12 % en 2018), une analyse des complications sanitaires graves a ete effectuee. Methode Une analyse medicale et pharmacologique des observations cliniques d’Addictovigilance « notifications spontanees ; NOTS » et des donnees du dispositif « Deces en Relation Avec les Medicaments Et les Substances ; DRAMES » a ete effectuee sur la periode avril 2008 a avril 2019. Resultats Parmi les 1322 observations cliniques d’addictovigilance recueillies sur 11 ans, 39 % ont ete notifiees ces deux dernieres annees. Le nombre d’observations cliniques graves ayant necessite une prise en charge hospitaliere a ete multipliee par 12 entre 2008 et 2019 et le nombre d’administration de naloxone par 11. Ces dernieres annees, on observe une augmentation des tableaux cliniques severes avec des cas de coma profond (representant un tiers des surdosages durant la 11eme annee de suivi), des cas d’arret cardio-respiratoire, de defaillance multiviscerale, quelques cas d’encephalopathie, d’allongement du QT et de torsade de pointe ; ces complications ayant entraine des sejours long en reanimation, voire des deces. Dans la majorite des surdosages, d’autres substances psychoactives etaient consommees en particulier d’autres depresseurs respiratoires comme des benzodiazepines (57 % des surdosages), l’alcool (41 %), d’autres opiaces (25 %) et egalement de la cocaine (38 %). D’apres le dispositif DRAMES, le nombre de deces impliquant la methadone est croissant avec un total de 1 111 deces sur 10 ans (versus 370 deces impliquant la buprenorphine) ; avec le nombre de deces le plus eleve en 2017 (n = 160). La methadone est toujours la substance la plus impliquee dans les deces. D’apres une modelisation lineaire sur 5 ans, le taux de progression annuelle de deces est estime a 14 deces en plus par an (versus 1 deces en moins par an pour la buprenorphine). Le nombre de deces lies a l’association cocaine et methadone a ete multiplie par 2. Les surdosages et les deces peuvent survenir dans differents contextes : chez des consommateurs occasionnels de methadone et egalement chez des sujets consommant la methadone dans le cadre d’un protocole de soins (contexte de surconsommation, polyconsommation, injection…). Conclusion Ces donnees mettent en avant le lien entre l’augmentation de l’accessibilite a la methadone et l’augmentation de son obtention illegale et des complications sanitaires graves associees. Cette tendance a egalement ete observee aux Etats-Unis dans les annees 2000 ou la methadone, utilisee dans la douleur, etait fortement impliquee dans les deces lies aux opioides. Dans ce contexte, il est urgent d’alerter la communaute medicale et les patients et rappeler les specificites pharmacologiques de la methadone, les facteurs de risque de surdosage et l’interet de diffuser la naloxone a tous les consommateurs de methadone. Il serait interessant de mieux connaitre en France les circonstances de deces liees a la methadone (sujet naif ? consommateur occasionnel ? si le sujet sous traitement : quel est le motif de prescription et a quel moment du traitement le deces est survenu ? quels sont les modalites de consommation ?). Le moyen le plus efficace serait de lever l’anonymat pour retracer le parcours de chaque sujet a partir des donnees de prescriptions et de delivrances disponibles via l’assurance maladie et les structures specialisees.

Objectifs Mettre en evidence, a l’aide d’une analyse capillaire, les consommations de medicaments detournes chez une professionnelle de sante en formation, au decours d’une prise en charge hospitaliere d’intoxication aigue au propofol. Methode Une femme de 23 ans est admise aux urgences pour des pertes de connaissance suite a des administrations intraveineuses de propofol a visee anxiolytique et recreative. Cette patiente presente par ailleurs un syndrome anxiodepressif traite par sertraline, prazepam et zopiclone. Un screening de premiere intention par CL-BD est realise sur des prelevements sanguin et urinaire a l’admission. Une meche de cheveux de 23 cm est prelevee aux urgences. La meche a ete decontaminee par deux bains de dichloromethane. Apres segmentation en 22 segments d’un centimetre, les cheveux sont incubes une nuit dans du methanol a temperature ambiante. Le dosage de propofol a ete mis au point en CPG-SM. Ces memes extraits seront reutilises pour des analyses ciblees complementaires. Le dosage du propofol-glucuronide a ete developpe en CL-SM/SM sur un APi 5500QTRAP (Sciex) en ESI negative. Les medicaments et metabolites de son traitement ont egalement ete doses en CL-SM/SM sur un APi 5500QTRAP (methode adaptee de Barret A et al, Toxicol Anal Clin 2018 ;30 :S20-S21). Apres une consultation en addictologie, des mesusages de buprenorphine, tramadol et fentanyl ont egalement ete rapporte. Les extraits ont donc ete reinjectes pour realiser un dosage cible d’opioides en CL-SM/SM sur un APi 4000 (Sciex) sur une methode deja validee (Allibe N et al, Forensic Toxicol 2019 ;37 :488–495). Resultats Le screening plasmatique de premiere intention objective la prise de propofol (0,46 mg/L), met en evidence du nordiazepam (62 μg/L) et de la sertraline (80 μg/L). Le screening urinaire retrouve de la zopiclone. L’analyse capillaire revele des concentrations elevees de propofol dans les 22 segments analyses (3,2 a 12,5 ng/mg) et une faible concentration de propofol-glucuronide uniquement dans le premier segment (11 pg/mg). Le dosage d’opioides a mis en evidence du fentanyl (11 a 50 pg/mg) dans les segments 6 a 10 et des traces non quantifiables de norfentanyl dans les segments 7 a 9. Nous avons egalement mis en evidence du tramadol (669 a 4602 pg/mg), du N-Desmethyl-tramadol (77 a 1070 pg/mg) sur tous les segments et du O-Desmethyl-tramadol sur les 19 premiers segments (10 a 2137 pg/mg). Nous retrouvons, les medicaments et/ou metabolites du traitement chronique : sertraline (2,69–9,18 ng/mg), desmethylsertraline (208–977 pg/mg), zopiclone (100–897 pg/mg), prazepam (11–84 pg/mg), nordiazepam (22–240 pg/mg). Conclusion Un mesusage peut en cacher un autre. L’analyse capillaire a permis de documenter des consommations de medicaments hospitaliers detournes. Le profil obtenu pour le propofol avec une apparente discordance entre le principe actif et son glucuronide a deja ete rapportee (Maas A et al., Forensic Toxicol 2018 ;36 :270-279). Le prelevement ayant ete realise lors d’une intoxication aigue, on ne peut exclure une contamination externe. De plus cette patiente a declare que cette consommation etait recente. Le profofol-glucuronide serait donc moins sujet aux contaminations externes. La consommation de tramadol et de fentanyl a egalement ete confirmee. En revanche, il n’a pas ete mis en evidence de buprenorphine ou de norbuprenorphine, malgre une consommation ponctuelle rapportee. Les concentrations capillaires des medicaments du traitement de la patiente sont compatibles avec un traitement chronique. Ces donnees capillaires permettent de mieux preciser la trajectoire des addictions multiples de la patiente (plus anciennes qu’initialement signalees) et sont precieuses pour l’addictologue. Neanmoins, les resultats issus d’un prelevement lors d’une intoxication aigue peuvent s’averer d’interpretation difficile. Enfin, il convient d’etre vigilant quant au detournement de medicaments a usage hospitalier chez les professionnels de sante.

Objectifs Des 2011, le reseau Francais d’Addictovigilance attirait l’attention sur les premiers cas d’abus de pregabaline et un suivi national etait mis en place des 2013. En 2016, l’ANSM informait les prescripteurs de pregabaline des precautions a prendre chez les sujets aux antecedents d’abus. Lors de la derniere mise a jour du suivi national d’Addictovigilance (mars 2019) par le CEIP-A de Toulouse, il a ete mis en avant une augmentation du risque de deces lors de l’association des gababentinoides (pregabaline et gabapentine) avec des opioides. L’objectif est de presenter les cas de deces recueillis dans DRAMES et DTA pour lesquels au moins un gabapentinoide est implique dans le deces. Methode DRAMES et DTA sont des etudes annuelles prospectives, qui recueillent aupres d’experts toxicologues analystes volontaires membres de la CNBAE et du reseau des CEIP-A, des cas de deces lies a - une surdose de substance psychoactive (SPA) medicamenteuse ou non, survenant dans un contexte d’abus ou de pharmacodependance (DRAMES) - une surdose de medicament antalgique (DTA). Le recueil des cas est realise a l’aide d’une fiche anonymisee. Les donnees sont analysees et validees par le CEIP-A de Grenoble. L’imputabilite des substances est realisee a partir de la concentration sanguine de chaque substance. Une ou plusieurs substances peuvent etre imputees dans la survenue du deces. Les cas DRAMES sont analyses de 2010 a 2018 et les cas DTA de 2013 a 2018. Resultats Dans DRAMES, les gabapentinoides ont ete tenus responsables de 9 deces, tous impliquant la pregabaline (concentration sanguine de 11 a 154 mg/L) et toujours en association avec d’autres substances : 4 fois la methadone, 3 fois la cocaine et 2 fois la buprenorphine. Les deces sont tous survenus chez des hommes, âges de 25 a 45 ans. La repartition temporelle est de 1 cas en 2013, 2014, 2016 et 6 cas en 2018. Dans DTA, les gabapentinoides ont ete tenus responsables de 12 deces, 8 impliquant la pregabaline (concentration sanguine de 9 a 59 mg/L), 4 la gabapentine (concentration sanguine de 25 a 1114 mg/L). Dans ces 12 deces, 11 ont implique une association avec d’autres substances dont 10 fois au moins un antalgique opioide (tramadol (n = 6), morphine (n = 3), codeine (n = 2)) et 1 deces a implique la pregabaline de facon predominante. Onze deces sont survenus chez des femmes âgees de 27 a 76 ans et 1 deces chez un homme de 40 ans . La repartition temporelle est 4 cas en 2014, 2 en 2015, 1 en 2016, 2 en 2017 et 3 en 2018. Conclusion Dans DRAMES, il y a une nette augmentation des cas en 2018, tous impliquant la pregabaline et toujours en association avec des opioides ou de la cocaine. Cette evolution peut traduire l’augmentation de l’abus de pregabaline avec des opioides ou des depresseurs du SNC, et en consequence, l’augmentation du risque de deces par depression respiratoire. Cet element a ete rapporte aux USA ( https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-serious-breathing-problems-seizure-and-nerve-pain-medicines-gabapentin-neurontin ) ainsi que dans des etudes qui ont montre une prevalence d’usage de la pregabaline superieure (facteur 4) chez des sujets decedes consommateurs d’heroine [1] ou une augmentation du risque de deces par overdose (facteur 3) chez des usagers dependants aux opioides, exposes a la pregabaline [2] . Cette evolution peut egalement refleter en partie un biais de recrutement avec des gabapentinoides plus souvent recherches lors des analyses toxicologiques. Dans DTA, le nombre de cas impliquant les gabapentinoides est stable au cours des annees et implique dans deux tiers des cas la pregabaline, tres souvent associee a des opioides.

International audience

Summary The French Addictovigilance Network aims to monitor all psychoactive substances with abuse potential including prescription drugs and other legal and illegal substances such as new psychoactive substances (NPS) and its consequences in humans. Created in 1990 through a network of regional addictovigilance centres covering the entire country, these pharmacologists with expertise in addictovigilance have developed interface with different partners (physicians, toxicologists, network of community pharmacies, addictology care centers…) and implemented several original tools of pharmacosurveillance (such as DRAMES [death related to the abuse of medicines] in strong collaboration with toxicologists or such OPPIDUM [observation of illegal products and misuse of psychotropic medications]), complementary to the spontaneous reporting. A such multidimensional approach including proactive surveillance by these tools and also among several heterogenous data sources (such as data from hospitals or claims database) is able to detect early addictovigilance signals and warnings as illustrated with three following examples: cannabis use and acute serious cardiovascular disorders, new synthetic opioids (ocfentanil, carfentanil) and severe opiate overdose or deaths, the diverted use of psychoactive drugs (codeine analgesics or sedative H1 antihistamines called purple drank) by adolescents and young adults. The choice of a broad strategy and the multifaceted system implemented by the French Addictovigilance Network using elements of pharmacology (fundamental, clinical, pharmacoepidemiology) expertise is an innovative method to detect early addictovigilance signals, and to describe its characteristics in order to increase awareness of psychoactive substances by patients, users and health professionals.

Bradykinin-mediated angioedema is a rare disease, due to vasodilation and increased vascular permeability resulting from bradykinin. This kind of angioedema affects abdominal and/or upper airways. It differs clinically from histamine-mediated angioedema by the absence of urticaria or skin rash. Antihistamines and corticosteroids are not effective. Delayed diagnosis can lead to inadequate and potentially fatal management by asphyxiation. Bradykinin-mediated angioedema results from either overproduction of bradykinin or inhibition of its degradation. Etiology can be hereditary or acquired. Deficiency of C1 inhibitor and drug induced are the main causes of bradykinin-mediated angioedema. Its diagnosis is clinical (presentation, family history, seriousness, frequency, etc.) and biological (dosage of C1-INH level, C1-INH activity, and complement protein 4 level). Acute attack treatment is based on C1-inhibitor concentrates and icatibant, a bradykinin receptor antagonist. Long-term prophylaxis can be necessary, especially before surgical and dental procedures. New drugs, including gene therapy, are being tested.

The French Addictovigilance Network aims to monitor all psychoactive substances with abuse potential including prescription drugs and other legal and illegal substances such as new psychoactive substances (NPS) and its consequences in humans. Created in 1990 through a network of regional addictovigilance centres covering the entire country, these pharmacologists with expertise in addictovigilance have developed interface with different partners (physicians, toxicologists, network of community pharmacies, addictology care centers…) and implemented several original tools of pharmacosurveillance (such as DRAMES [death related to the abuse of medicines] in strong collaboration with toxicologists or such OPPIDUM [observation of illegal products and misuse of psychotropic medications]), complementary to the spontaneous reporting. A such multidimensional approach including proactive surveillance by these tools and also among several heterogenous data sources (such as data from hospitals or claims database) is able to detect early addictovigilance signals and warnings as illustrated with three following examples: cannabis use and acute serious cardiovascular disorders, new synthetic opioids (ocfentanil, carfentanil) and severe opiate overdose or deaths, the diverted use of psychoactive drugs (codeine analgesics or sedative H1 antihistamines called purple drank) by adolescents and young adults. The choice of a broad strategy and the multifaceted system implemented by the French Addictovigilance Network using elements of pharmacology (fundamental, clinical, pharmacoepidemiology) expertise is an innovative method to detect early addictovigilance signals, and to describe its characteristics in order to increase awareness of psychoactive substances by patients, users and health professionals.

Recent data on methadone from 2008 to 2017 by the French addictovigilance network warms on the increase of methadone use, its diversion, its increase of overdose risk factors (opioids associated, occasional use) and deaths. Whereas methadone is an essential drug for opioid addiction, its use remains complex because of its pharmacology leading to increase the awareness of health professionals.

Introduction La methadone est indiquee chez les adultes et adolescents de plus de 15 ans comme traitement substitutif des pharmacodependances majeures aux opioides. Suite a la presentation a l’ANSM en mars 2020 de plusieurs cas marquants d’addictovigilance en lien avec la consommation de methadone chez des mineurs une expertise a ete realisee. Methode Une approche multi-sources a partir des dispositifs de pharmacosurveillance et de veille sanitaire du Reseau francais d’addictovigilance a ete effectuee afin de decrire les caracteristiques de consommation de la methadone chez les mineurs dans un contexte d’abus (hors suicide et intoxication pediatrique accidentelle). Resultats L’analyse des notifications (n = 24 d’avril 2008 a avril 2020) met en evidence une augmentation des cas : 25 % (n = 6 dont 3 deces) sont survenus d’avril 2019 a avril 2020. La description de ces cas met en avant : des sujets jeunes des 13 ans, une consommation en dehors d’un protocole dont plusieurs naifs, une obtention par l’entourage direct, des contextes de consommation varies (dependance a un autre opiace, festif, suite a un conflit, IMV, « pour planer »…), des complications sanitaires graves avec hospitalisations et 4 deces. D’apres le dispositif DRAMES, 11 deces supplementaires sont survenus chez des mineurs. Le dispositif OPPIDUM decrit la consommation de methadone chez 13 mineurs dans le cadre d’un protocole ; neanmoins, certains completent leur prescription par une obtention illegale et continuent de consommer de l’heroine. Discussion Les donnees d’addictovigilance et les donnees des Centres antipoison (intoxications pediatriques par ingestion accidentelle ou contexte suicidaire) mettent en evidence des tableaux cliniques graves avec la methadone comparativement a d’autres medicaments et montrent qu’elle est trop accessible a l’interieur des logements. Dans ce contexte, il est urgent d’agir, s’agissant d’une population vulnerable dont la methadone n’est pas le traitement prescrit et sachant que l’evolution peut etre fatale. Le Reseau francais d’addictovigilance a diffuse en juin 2020 une plaquette d’information destinee aux patients afin de les sensibiliser aux risques lies a la methadone, l’avantage d’avoir sur soi la naloxone et limiter l’accessibilite au produit (ne pas donner, ne pas partager sa methadone et ne pas laisser a portee de main des enfants) [1] .

Introduction La consommation de nefopam est en constante augmentation en France. Les objectifs de cette etude sont de quantifier l’intensite du signal de pharmacodependance, d’identifier les populations a risque et les facteurs de risque de survenue. Methodes L’ensemble des cas graves et non graves d’abus, de pharmacodependance, d’usage detourne, de surdosage et de syndrome de sevrage rapportes en France depuis 1988, ont ete analyses, ainsi que des donnees de remboursement du nefopam (Echantillon Generaliste des Beneficiaires) sur la periode 2006-2017. Resultats Le profil de pharmacodependance du nefopam s’apparente a celui d’un psychostimulant. L’analyse de la litterature et des notifications spontanees confirme le risque d’abus et de dependance sous nefopam. En plus d’un terrain psychiatrique frequent (depression, psychose, anxiete), pres de la moitie des patients presente des antecedents de troubles addictifs, dont plus d’un tiers une dependance aux opioides. Pour pres de la moitie des 120 cas rapportes, l’effet indesirable principal est une dependance et la frequence des effets graves parmi les effets rapportes est superieure a 40 %. Pres de 70 % des cas d’abus ou de dependance rapportes, concernent la douleur chronique, ce qui explique, en partie, les prises prolongees. Par ailleurs, l’analyse des donnees de remboursement du nefopam en population generale, montre qu’un francais sur deux ayant une prescription de nefopam, presente une douleur chronique. Pourtant, le nefopam est uniquement indique dans le traitement des affections douloureuses aigues. La question de la limitation de la duree de traitement a 28 jours se pose donc. Bien qu’elle ne semble pas associee a un plus grand risque d’abus ou de dependance, la prise du produit par voie orale est un usage hors AMM, tres frequent, qui merite d’etre encadre. Discussion En France, la prescription hors AMM du nefopam est d’autant plus regrettable qu’elle contribue au developpement des cas d’abus et de dependance.

Resume Il y a 40 ans les Centres regionaux de pharmacovigilance (CRPV) francais etaient crees afin de recueillir et analyser les effets indesirables medicamenteux. A ce jour, ces structures hospitalo-universitaires animees par des pharmacologues cliniciens ont gere et transmis plus de 583 000 effets indesirables medicamenteux aux autorites de sante francaises et europeennes et ont ainsi permis l’amelioration de la securite des patients traites. Les Centres regionaux de pharmacovigilance assurent egalement une activite de conseil et d’aide au diagnostic de la maladie medicamenteuse en renseignant et informant les professionnels de sante et les patients sur toute question relative au medicament et son bon usage. L’analyse de ces demandes d’informations permet en outre d’ajuster et de cibler la formation des professionnels de sante en matiere de prevention du risque et de bon usage du medicament. Outre la detection des signaux et l’identification des alertes, les CRPV collaborent aux travaux de l’Agence nationale de securite sanitaire des produits de sante (ANSM), par leur expertise et leur participation aux differents groupes de travail et commissions. Enfin, les CRPV participent au progres scientifique dans le cadre d’activites de recherche et de publication.

Resume Le reseau francais d’addictovigilance a ete creee en 1990 sur les recommandations de l’Organisation mondiale de la sante (OMS) dans le but d’evaluer et de surveiller le potentiel d’abus et de dependance des substances psychoactives. Ce reseau compose de 13 centres d’addictovigilance integres dans les services hospitalo-universitaires de pharmacologie a developpe des dispositifs de surveillance pharmacoepidemiologiques repetes chaque annee afin de disposer d’indicateurs pharmacologiques capables de mettre en evidence des signaux emergents ou de degager des tendances. Comme une seule source ne suffit pas, ce reseau evalue simultanement un ensemble d’indicateurs a partir des bases de donnees de l’Assurance maladie, du reseau de professionnels de sante, des caracteristiques de consommations et les analyses globalement d’un point de vue medical et pharmacologique en y integrant des donnees pharmacocinetiques et pharmacodynamiques. L’originalite et la qualite de ce reseau d’addictovigilance est de travailler avec reactivite et a differents niveaux (local, regional, national) en lien avec les professionnels de sante, dans le but de detecter le plus precocement possible, un potentiel signal d’alerte conduisant a des actions d’informations et des decisions de sante publique.

Objectif La methamphetamine est un psychostimulant puissant, dont la longue duree d’action en fait une substance attractive. Utilisee sous differentes voies (intraveineuse, fumee ou inhalee), elle est responsable d’effets toxiques cardiovasculaires et neuropsychiatriques frequents pouvant aller jusqu’au deces. Le trouble de l’usage (TU) de methamphetamine est un grave probleme de sante publique mondial, en particulier en Amerique du Nord et en Asie. Cette consommation semble augmenter en France, en particulier dans le cadre du chemsex. L’objectif de cette etude est de faire le point sur la consommation de methamphetamine en France, a partir des donnees d’addictovigilance. Methode Le reseau francais d’addictovigilance a analyse tous les cas de consommation nocive lies a la prise de methamphetamine signale au reseau des centres d’addictovigilance, jusqu’au 31 decembre 2018 (analyse descriptive: âge, sexe, contexte, voie d’administration, effets, etc.). Les donnees des etudes pharmaco-epidemiologiques annuelles d’addictovigilance OPPIDUM et DRAMES ont egalement ete analysees. Resultats Entre 2003, date du premier cas signale au reseau, et decembre 2018, 134 cas et 36 DivAS (Divers Autres Signaux) ont ete signales, avec une nette augmentation a partir de 2010. Les consommateurs etaient principalement des hommes, plutot jeunes (âge median: 30 ans). Le contexte d’utilisation etait principalement sexuel et/ou festif. Les complications etaient essentiellement d’ordre psychiatrique (41 %), neurologique (14 %) et cardiaque (10 %); 2 deces (non inclus dans l’etude DRAMES) ont ete signales. Des analyses toxicologiques ont ete effectuees pour 55 cas, avec une identification de methamphetamine dans 45 cas (principalement qualitative). Dans l’etude OPPIDUM, il y a eu une augmentation de l’utilisation a partir de 2007 (principalement en Polynesie Francaise). L’etude DRAMES a enregistre 16 cas de deces entre 2010 et 2017, pour lesquels la methamphetamine a ete identifiee: dans 9 cas, la methamphetamine etait responsable ou co-responsable du deces. Dans la litterature, un seul cas francais est publie (syndrome de la veine cave superieure et symptomes psychotiques, non signale au FAN) [1] . Conclusion En France, la methamphetamine et son racemate, la levomethamphetamine, sont inscrits dans l’annexe III de la liste des stupefiants. La consommation de methamphetamine, bien que moderee par rapport aux autres pays d’Europe, est en augmentation en France, notamment dans les contextes sexuels et festifs. Le nombre de saisies de methamphetamine est egalement en augmentation. Il est important de sensibiliser les professionnels de la sante a cette augmentation de la consommation et aux risques qui y sont associes. Dans la mesure du possible, il est necessaire de confirmer par des methodes chromatographiques toute suspicion de consommation de methamphetamine.

Objectifs La similarite structurelle entre gabapentine, pregabaline et baclofene explique les effets « baclofene-like » des gabapentinoides. Dans une precedente etude a partir des donnees de VigiBase®, le baclofene a ete decrit comme pourvoyeur d’apnees du sommeil, notamment a forte dose dans la prise en charge de l’alcoolodependance [1] . Avec une meme approche, le travail actuel a pour objectif d’identifier si une telle association existe egalement avec les gabapentinoides. Methode Nous avons procede a l’extraction des cas de syndrome d’apnees du sommeil imputables aux antiepileptiques (ATC N03), a partir de la base mondiale de pharmacovigilance de l’OMS (VigiBase®). En juillet 2018, cette base comprenait plus de 17 millions de cas rapportes par pres de 131 pays. Une analyse de disproportionnalite par calcul du odds ratio rapporte (ROR) selon un modele cas-non cas, a ensuite ete realisee pour chaque antiepileptique. On entend par signal de pharmacovigilance, un nombre de notifications de l’effet indesirable d’interet (ici le syndrome d’apnees du sommeil) superieur a celui attendu, c’est-a-dire un taux de notification « disproportionne » associe a un medicament d’interet (ici les gabapentinoides) par rapport au meme effet notifie dans la base pour les autres medicaments. Les benzodiazepines (ATC N03AE) ont ete utilisees comme controle positif, afin de renforcer la robustesse de la methode. Resultats Soixante-seize cas de syndrome d’apnees du sommeil ont ete imputes a la gabapentine (ROR 2,61 [2,08–3,27]). Pour la pregabaline, 123 cas de syndrome d’apnees du sommeil ont ete rapportes (ROR 2,42 [2,02–2,89]). Les ROR etant superieurs au seuil de significativite, nous retenons une association entre gabapentinoides et syndrome d’apnees du sommeil. Aucun signal de disproportionnalite n’a ete retrouve avec les autres antiepileptiques, a l’exception des benzodiazepines (ROR 3,07 [2,58–3,66]). Conclusion Ce signal de pharmacovigilance confirme les resultats precedemment observes avec les agonistes GABAergiques, dont le baclofene. Les professionnels de sante doivent etre avertis que des apnees du sommeil pourraient affecter les patients traites par gabapentine ou pregabaline. Ce d’autant plus que l’utilisation des gabapentinoides est en nette augmentation, souvent associes avec des opioides ou des benzodiazepines [2] . Ils potentialisent ainsi le risque de depression respiratoire, avec des consequences deleteres pouvant aller jusqu’au deces.

Introduction & Background: Due to the structural similarity between gabapentin and baclofen, gabapentin was reported to produce ‘baclofen-like’ effects. Baclofen is linked to sleep apnea syndrome (SAS), aggravating sleep-disordered breathing by depressing central ventilatory drive and/or increasing upper airway obstruction. Aims & Objectives: We hypothesized that gabapentinoids might be associated with SAS. Methods: We performed a disproportionality analysis within Vigibase, the large WHO pharmacovigilance database. The relationship between the use of each antiepileptic and the occurrence of adverse drug reaction (i.e. SAS) was assessed by calculating the reported odds ratio (ROR) [95% confidence intervals] in a case-noncase model. Results: Of the 17 519 277 Individual Case Safety Reports reported to Vigibase between December 1970 and July 2018, 8915 (0.05%) were SAS cases; 76 cases of SAS for gabapentin and 123 for pregabalin. The ROR for both drugs were significant: 2.61 [2.08 to 3.27] for gabapentin and 2.42 [2.02 to 2.89] for pregabalin, whereas no other antiepileptic drugs had a ROR with lower boundary > 2. The ROR was also significant for benzodiazepines: 3.07 [2.58 to 3.66] (Figure 1). Conclusions: Rates of gabapentinoids use in the USA tripled between 2002 and 2015, especially in opioid crisis context leading to the emergence of pregabalin and gabapentin misuse and abuse. Physicians need to be aware that sleep apnea might affect patients treated with gabapentinoids.

Over the course of these last decades, we observed a change on opioid use with the marketing of opiate maintenance treatment, an increase of opioids used for pain management and recent concerns have arisen around the use of synthetic opioid. The World Health Organization (WHO) reports around 70,000 people opioid overdose death each year. In France, according to the DRAMES program (fatalities in relation with abuse of licit or illicit drugs) of the French addictovigilance network, most of deaths are related to opioids overdose (especially methadone, following by heroin, buprenorphine and opioid used for pain management). Opioid overdose is treatable with naloxone, an opioid antagonist which rapidly reverses the effects of opioids. In recent years, a number of programs around the world have shown that it is feasible to provide naloxone to people likely to witness an opioid overdose. In 2014, the WHO published recommendations for this provision and the need to train users and their entourage in the management of opioid overdose. In this context, in July 2016, French drug agency has granted a temporary authorization for use of a naloxone nasal spray Nalscue®. Because different opioids can be used and because each opioid has specific characteristics (pharmacodynamics, pharmacokinetics, galenic form…), the risk of overdose may differ from one opioid to another and it may be necessary, depending on the clinical context, to use larger and repeated doses of naloxone.

International audience

Background: Ticagrelor is a P2Y12-receptor antagonist frequently used for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease. Cheyne–Stokes respiration with central sleep apnea has been previously reported in 4 patients following ticagrelor introduction. Objective: To analyze in VigiBase, the reported cases of sleep apnea syndrome (SAS) among ticagrelor users compared to other antiplatelet agents. Methods: All cases of SAS and dyspnea associated to ticagrelor were extracted from VigiBase. A disproportionality analysis was performed by calculating the reporting odds ratio (ROR) in a case-noncase study to confirm the relationship between the use of ticagrelor and SAS or dyspnea compared to other drugs. A ROR>2 with a number of cases ≥5 is considered significant. Results: 28 cases of SAS and 2 665 of dyspnea were reported with ticagrelor. The RORs for ticagrelor were significant for SAS (ROR [95%CI] = 4.16 [2.87-6.03]) and for dyspnea (8.26 [7.92-8.62]). This relationship was not found for the other antiplatelet agents: clopidogrel, prasugrel or aspirin. Conclusion: The P2Y12 receptor is expressed in the central nervous system including in the respiratory centers. Ticagrelor by P2Y12 antagonism induces respiratory drive deregulations that might explain the occurrence of dyspnea and SAS. Further studies should investigate the exact incidence, the sustainability and consequences of ticagrelor-induced central sleep apnea.

Recent data on methadone from 2008 to 2017 by the French addictovigilance network warms on the increase of methadone use, its diversion, its increase of overdose risk factors (opioids associated, occasional use) and deaths. Whereas methadone is an essential drug for opioid addiction, its use remains complex because of its pharmacology leading to increase the awareness of health professionals.

Resume Objectif Decrire l’impact (prevalence d’utilisation, profils de patients, respect des conditions d’acces) de la methadone gelule en France. Methode Chaque annee de l’etude (2008-2012) tous les patients affilies au regime general en region Provence-Alpes-Cote d’Azur (PACA), Corse et Rhone-Alpes qui ont eu au moins 2 remboursements de methadone entre le 1er janvier et le 31 decembre ont ete inclus. Resultats En 2012, la proportion des patients sous methadone gelule etait presque equivalente celle des patients sous sirop (40,0 % versus 43,1 %, p Conclusion L’etude montre que la forme gelule s’est tres rapidement diffusee au sein des utilisateurs de methadone. Toutefois, la surveillance des deces lies a la methadone devrait continuer notamment dans un contexte d’assouplissement des conditions de prescriptions et de delivrances.

Over the course of these last decades, we observed a change on opioid use with the marketing of opiate maintenance treatment, an increase of opioids used for pain management and recent concerns have arisen around the use of synthetic opioid. The World Health Organization (WHO) reports around 70,000 people opioid overdose death each year. In France, according to the DRAMES program (fatalities in relation with abuse of licit or illicit drugs) of the French addictovigilance network, most of deaths are related to opioids overdose (especially methadone, following by heroin, buprenorphine and opioid used for pain management). Opioid overdose is treatable with naloxone, an opioid antagonist which rapidly reverses the effects of opioids. In recent years, a number of programs around the world have shown that it is feasible to provide naloxone to people likely to witness an opioid overdose. In 2014, the WHO published recommendations for this provision and the need to train users and their entourage in the management of opioid overdose. In this context, in July 2016, French drug agency has granted a temporary authorization for use of a naloxone nasal spray Nalscue

Ticagrelor is a P2Y12 receptor antagonist used in first-line dual-antiplatelet therapy in coronary artery disease [(1)][1]. Cheyne-Stokes respiration with central sleep apnea was reported in 4 patients after ticagrelor therapy was initiated and disappeared after ticagrelor withdrawal and switch to

Tyrosine-kinase inhibitors are recent therapy used in different neoplastic diseases. Dysthyroidism seems to be a class effect of these drugs with a potentially cross cumulative effect. We describe here the case of a man who first developed dysthyroidism with sunitinib, then a deep and permanent hypothyroidism when axitinib was introduced.

A wide variety of somatic complications is reported or expected among cocaine users because of the adulterant levamisole. Most of the reports come from North America.To update the data on levamisole-adulterated cocaine in European countries, we present here a synthesis of data on samples seized by the police with the detection of levamisole, the amount of levamisole in cocaine samples, European drug information reports, and clinical cases.Although there is a variation in the percentage of levamisole in cocaine samples between European countries, the trend is an increase of these percentages. As in North America, levamisole is becoming the most common cocaine adulterant. First European cases of complications secondary to the use of adulterated cocaine with levamisole were skin necrosis, vasculitis, and agranulocytosis. Levamisole postmortem data concerned two cases of complications leading to death, possibly related to levamisole or its metabolite (acute coronary syndrome, pulmonary hypertension).Even if it is difficult to have a global European view with comparable data, levamisole is present in European cocaine specimens and can lead to severe adverse health effects. However data on the prevalence of toxicity related to levamisole-adulterated cocaine abuse are missing.

Introduction L’utilisation du methylphenidate (MPH) a augmente de facon croissante dans le monde. Cette tendance est observee chez les enfants mais egalement chez les adultes sans que les modalites de cette exposition chez les plus de 18 ans soient caracterisees. Une etude a donc ete menee specifiquement chez les adultes exposes au methylphenidate. Methode A partir des donnees de l’Assurance maladie PACA-Corse (couvrant plus de 4 millions de beneficiaires), une cohorte incidente d’exposes au MPH entre juillet 2010 et juin 2013 a ete identifiee. Pour chaque tranche d’âge ([18–24] ; [25 ;49] ; ≥ 50 ans) ces populations ont ete decrites a l’initiation du MPH et durant le suivi (duree de traitement, quantites delivrees ; duree entre 2 prescriptions, delivrance concomitante d’autres psychotropes…). Resultats Une cohorte de 1 199 adultes a ete identifiee representant 34 % des cas incidents de methylphenidate. Le modafinil est prescrit avant l’initiation au MPH chez 2 % des 25–49 ans et chez 12 % des plus de 50 ans. Le groupe 18–24 ans, incluant 42 % des etudiants, sont majoritairement des hommes (66 %) et ont une duree mediane d’usage de 5,5 mois. Les 25–49 ans ont plus de delivrances de MPH que les autres groupes (delai median entre 2 delivrances de 16 jours [6,0 ; 31,0]), ont les doses les plus elevees (89,6 mg [41,5 ; 228]) et ont plus souvent d’autres delivrances de psychotropes. Les plus de 50 ans ont plus souvent des antidepresseurs (58 %) et des antiparkinsoniens (26 %). Discussion Differentes modalites d’exposition au methylphenidate chez l’adulte suggerent des profils distincts d’usage selon les groupes d’âge. Les caracteristiques chez les 25–49 ans suggerent que le MPH pourrait etre utilise en dehors du trouble du deficit de l’attention avec ou sans hyperactivite et qu’il pourrait etre mesuse et/ou abuse [1] , [2] .

Introduction Les « benzofury » sont des substances utilisees comme nouvelles drogues de synthese a depuis les annees 2009 parmi les cas marquants remontes par le FAN a l’ANSM. L’apparition de deces en lien avec cette nouvelle consommation nous a conduit a faire une synthese des donnees disponibles. Methode Analyse des cas rapportes dans la litterature et au FAN en lien avec la consommation de benzofury, des donnees de cyberAddictoVigilance. Resultats Les « benzofury » peuvent etre definies comme des alpha-ethylamines derivees des noyaux benzofurane et dihydrobenzofurane et se presentent sous la forme de comprimes colores, parfois vendus comme « ecstasy » ou sous forme de poudres de teneur variable et de coloration variable. Parmi les derives les plus frequemment retrouves dans la litterature figurent le 5-APB, 5-APDB, 5-EAPB, 5-MAPB, 5-MAPDB, 5-MBPB, 6-APB, 6-APDB, 6-EAPB, 6-MAPB, 6-MAPDB. Ces substances sont consommees, generalement par voie orale, a des doses de 60 a 150 mg par prise selon l’intensite des effets recherches. Toutes les molecules de type « benzofury » agissent en inhibant la recapture des monoamines : la noradrenaline et de la dopamine. L’affinite de ces molecules est toutefois generalement moindre pour les transporteurs de serotonine (SERT), mais Il existe des variations entre les differentes substances. Ces molecules se lient aux recepteurs serotonergiques 5HT2B de maniere plus importante que la MDMA ou la MDA, impliquant un risque theorique accru de valvulopathie en particulier cas d’usage chronique. Globalement les « benzofury » agissent comme des agonistes indirectes des differentes monoamines, avec un profil pharmacologique similaires aux derives de type « ecstasy ». Les effets non recherches sont souvent cardiovasculaires, de type hypertension, tachycardie. Un deces rapporte dans la litterature d’un JH de 20 ans (arret cardiaque non recupere). Quatre deces sont rapportes par le FAN ces deux dernieres annees. Conclusion Ces donnees ont entraine l’inscription generique sur la liste des stupefiants de ces substances en 2018. La surveillance doit etre maintenue en particulier concernant le risque de survenue d’atteintes cardiovasculaires graves.

Introduction DRAMES est une etude annuelle prospective depuis 2002, qui recueille aupres d’experts toxicologues analystes volontaires membres de la CNBAE et du reseau des CEIP-A, des cas de deces directs et indirects lies a une surdose de substance psychoactive medicamenteuse ou non, survenant dans un contexte d’abus ou de pharmacodependance. L’objectif est de presenter les cas recueillis entre 2014 et 2016 pour lesquels le cannabis est directement implique dans le deces, seul ou en association. Methodes Les donnees recueillies sont analysees et validees par le CEIP-A de Grenoble. L’imputabilite du cannabis est retenue si du THC est present associe une pathologie cardiovasculaire renseignee. Une ou plusieurs substances peuvent etre imputees. Resultats Le cannabis a ete tenu pour responsable de 85 deces directs de 2014 a 2016 ( Tableau 1 ). En 2014, 2015 et 2016, le cannabis est respectivement implique dans 19, 36 et 30 deces, tous lies a une pathologie cardiovasculaire. Discussion Le cannabis est un facteur de risque cardiovasculaire sous-estime, en partie car sa consommation est frequemment associee a celle du tabac, facteur de risque notoire. L’image d’un produit sur est bien ancree dans l’inconscient collectif. Pourtant, le cannabis est implique dans la survenue d’evenements cardiovasculaires graves [1] . La consommation de cannabis appartient egalement a la liste des declencheurs potentiels d’infarctus du myocarde [2] . Ainsi, la prise de cannabis doit etre recherchee chez toute victime jeune de syndrome coronarien aigu, sans facteur de risque cardiovasculaire associe.

Objectif En France, la methadone, agoniste puissant et complet des recepteurs opioides de type mu, est indiquee comme traitement substitutif des pharmacodependances majeures aux opiaces. En avril 2008, la commercialisation de la methadone gelule a ete accompagnee de la mise en place d’un plan de gestion des risques visant a minimiser les risques de deces et de surdosage, d’intoxication accidentelle, en particulier chez l’enfant, d’abus, d’usage detourne et de trafic. Un suivi national d’addictovigilance, de pharmacovigilance et de toxicovigilance a ete mis en place. L’objectif de ce travail est de presenter les donnees medico-pharmacologiques d’addictovigilance analysees pour les 9 annees de suivi (15 avril 2008–15 avril 2017). Methodes Une approche multi-sources a partir des dispositifs de surveillance et de veille sanitaire du reseau francais d’addictovigilance (notifications spontanees « NOTS », OSIAP, OPPIDUM, DRAMES) a ete effectuee afin de decrire les caracteristiques de consommation de la methadone et les complications sanitaires associees. Resultats Les principaux faits marquants sont : – l’augmentation de la part de la methadone gelule ; – des prescriptions de methadone comme traitement substitutif des pharmacodependances aux antalgiques opioides et dans la douleur ; – l’augmentation de l’obtention illegale de methadone (88 NOTS sont en lien avec une obtention illegale la 9e annee de suivi versus 20 la 1re annee ; dans OPPIDUM, 10 % des consommateurs de methadone l’ont obtenu illegalement en 2016 versus 6 % en 2008) ; – une consommation associee d’autres opioides (dans OPPIDUM en 2016, 22 % des sujets sous protocole sirop et 15 % des sujets sous protocole gelule ont egalement consomme de l’heroine dans la semaine) ; – la consommation de la methadone sirop et gelule par voie intraveineuse ; – une augmentation de la consommation de methadone par des sujets naifs ou de facon occasionnelle (39 NOTS la 9e annee versus 7 NOTS la 1re annee) ; – une augmentation des NOTS en lien avec une necessite de prise en charge hospitaliere avec dans certains cas administration de naloxone (64 NOTS avec prise en charge hospitaliere et 13 avec administration de naloxone la 9e annee versus 10 et 5 la 1re annee) ; – d’apres DRAMES, en 2016, la methadone est toujours la premiere substance impliquee dans les deces (n = 148 deces) et on observe le nombre le plus eleve de deces ou la methadone est impliquee depuis 2008. Conclusion Dans le contexte de l’augmentation de l’utilisation de la methadone (+44 % du nombre moyen de sujets sous methadone entre 2008 et 2014), de ses caracteristiques pharmacologiques et de l’augmentation des indicateurs d’abus, des complications sanitaires graves et des deces, il est important d’alerter la communaute medicale et les patients et rappeler les specificites pharmacologiques de la methadone, les facteurs de risque de surdosage et l’interet de la naloxone [1] . Il serait interessant de mieux connaitre en France les circonstances de deces liees a la methadone (sujet naif ou sous traitement, modalites de consommation, consommations associees).

Objectif Documenter l’origine du norcarfentanil retrouve dans les liquides biologiques pour 3 patients hospitalises et pour lesquels une etiologie toxicologique etait recherchee. Description Cas 1 : un homme de 41 ans sniffe de la cocaine et presente un coma avec myosis et dyspnee conduisant a sa prise en charge en reanimation. L’evolution est favorable sans sequelles. Cas 2 : une femme de 48 ans avec antecedents de depression et usage de stupefiants, est admise en reanimation pour coma avec myosis apres IMV. L’evolution est favorable sans sequelles en 20 jours. Elle reconnait avoir achete du fentanyl sur internet. Cas 3 : un homme de 57 ans insuffisant respiratoire chronique fait un arret cardiorespiratoire au cours d’un festival de musique. Il est admis en reanimation cardiovasculaire et decede au bout de 6 jours. Aucune administration de fentanyl ou autres medicaments type remifentanil n’a ete effectuee lors de sa prise en charge medicale. Methodes Nous disposons de plasma et d’urines pour chacun des 3 cas. Un screening non cible est effectue par GC-MS sur les urines. Une recherche ciblee de 13 analogues du fentanyl (carfentanil, norcarfentanil, 1-OH-fentanyl, acetylfentanyl, acrylfentanyl, benzylcarfentanil, furanylfentanyl, normethylfentanyl, ocfentanil, ohmefentanyl, remifentanil, thienylfentanyl, valerylfentanyl) plus U-47700 et desomorphine est realisee par LC-MS/MS [1] . Resultats Les principaux resultats sont resumes dans le Tableau 1 . Conclusion Les resultats des cas 1 et 2 indiquent l’usage de carfentanil, opioide de synthese 10 000 fois plus puissant que la morphine qui a ete « ajoute » dans la poudre de cocaine (cas 1) et de fentanyl (cas 2). Les resultats du cas 3 indiquent un mesusage de remifentanil. Ceci demontre l’interet de la recherche de norcarfentanil qui est un metabolite commun au carfentanil et au remifentanil [2] .

OBJECTIVE Little research has examined user perceptions of medication warnings about driving. Consumer perceptions of the Australian national approach to medication warnings about driving are examined. The Australian approach to warning presentation is compared with an alternative approach used in France. Visual characteristics of the warnings and overall warning readability are investigated. Risk perceptions and behavioral intentions associated with the warnings are also examined. METHOD Surveys were conducted with 358 public hospital outpatients in Queensland, Australia. Extending this investigation is a supplementary comparison study of French hospital outpatients (n = 75). RESULTS The results suggest that the Australian warning approach of using a combination of visual characteristics is important for consumers but that the use of a pictogram could enhance effects. Significantly higher levels of risk perception were found among the sample for the French highest severity label compared to the analogous mandatory Australian warning, with a similar trend evident in the French study results. The results also indicated that the French label was associated with more cautious behavioral intentions. CONCLUSION The results are potentially important for the Australian approach to medication warnings about driving impairment. The research contributes practical findings that can be used to enhance the effectiveness of warnings and develop countermeasures in this area. Hospital pharmacy patients should include persons with the highest level of likelihood of knowledge and awareness of medication warning labeling. Even in this context it appears that a review of the Australian warning system would be useful particularly in the context of increasing evidence relating to associated driving risks. Reviewing text size and readability of messages including the addition of pictograms, as well as clarifying the importance of potential risk in a general community context, is recommended for consideration and further research.

Background In addiction care, urine drug screening tests are recommended to assess psychoactive substances use. While intrinsic diagnostic value of these tests is demonstrated, the consequences of carrying out these tests on opiate maintenance treatment (OMT) have not been established. The main objective will be to assess the impact of on-site urine drug screening tests (OS-UDS) in general practice compared to routine medical care on OMT retention at 6 months in opioid-dependent patients initiating buprenorphine. Methods/Design The ESUB-MG study uses a pragmatic, cluster randomized controlled trial design. General Practitioners (GPs) regularly managing patients treated with buprenorphine and consenting for participating will be invited to participate. GPs will be randomly assigned to one of two groups for 6 to 24 months: (a) control group (usual care: standard medical strategy for assessing drug use); (b) interventional group (including 1/ a training session on practice and interpretation of OS-UDS; 2/ the supply of OS-UDS at GPs’ medical offices; 3/ performing an OS-UDS before the first prescription of buprénorphine). GPs will have to include 1 to 10 patients aged 18 years-old or more, consulting for starting treatment by buprenorphine, not opposed to participate. The primary outcome will be OMT retention at 6 months. Discussion This randomized interventional trial should bring sufficient level of evidence to assess effectiveness of performing OS-UDS in general practice for patients treated by buprenorphine. Training GPs to drug tests and supplying them in their office should lead to an improvement of opioid-addicted patients’ care through helping decision. Trials registration NCT02345655 (first registration May 14, 2014)