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Si le traitement du cancer du sein a fait des progrès remarquables au cours des dernières années, les options thérapeutiques en cas d’atteinte métastatique au niveau hépatique restent limitées, et associées à un pronostic sombre. Dans certains cas, la chirurgie ciblée des métastases hépatiques du cancer du sein peut être associée à des survies prolongées. A l’heure actuelle, il n’existe cependant pas de critères permettant de sélectionner ces patientes. L’identification de nouveaux biomarqueurs du comportement métastatique dans ces conditions représenterait donc une avancée importante. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la caractérisation clinique, histologique et biologique des métastases hépatiques chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, et plus particulièrement aux profils de croissance histopathologiques des métastases hépatiques.Nous avons d’abord identifié deux profils de croissance histopathologiques :le profil de croissance de remplacement et desmoplastique. Nous avons rapporté des différences morphologiques, comme le contact direct entre les cellules cancéreuses et les hépatocytes dans le cas d’un profil de remplacement, ou une marge fibreuse isolant les cellules cancéreuses dans le cas d’un profil desmoplastique. Nous avons analysé les profils de croissance dans deux cohortes, une série rétrospective de patientes opérées pour métastases hépatiques et une série d’autopsie. Par rapport à la série chirurgicale, nous avons observé une augmentation de la prévalence du profil de remplacement dans les métastases hépatiques prélevées lors d’autopsies, suggérant que ce profil pouvait être associé à une maladie plus agressive. De façon cohérente avec cette observation, nous avons également montré la valeur pronostique de ces profils de croissance, le profil de remplacement étant significativement associé à une moins bonne survie globale et survie sans récidive que le profil desmoplastique. Parallèlement, nous avons mis en évidence une associat, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

La chirurgie reste le seul traitement potentiellement curatif chez les patients porteurs de métastases hépatiques (MH) d’origine colorectale (MHCCR) ou non-colorectale (MHNCR). Cependant, il n’existe actuellement pas de critères permettant de distinguer les patients qui vont bénéficier de la chirurgie de ceux chez qui des MH isolées sont la première manifestation d’une maladie disséminée. En conséquence, la majorité des patients récidive après la chirurgie. La recherche de nouveaux marqueurs permettant de caractériser individuellement le comportement métastatique chez ces patients représente donc un objectif majeur. Pour aborder cette question, nous nous sommes intéressés à des paramètres pouvant refléter le microenvironnement tumoral des MH, comme la captation de glucose (évaluée par FDG/PET scan) et le profil histologique de croissance (PHC).Chez les patients opérés pour MHCCR, nous avons observé des survies globales à 5 et 10 ans de 44.5 et 26%. Dans ces cas, aucun des facteurs de risque traditionnels ne permettait de distinguer les patients ayant bénéficié de la chirurgie (survie sans récidive ≥5 ans ou patients LTS) de ceux chez qui elle avait été inefficace (récidive non résécable <1 an ou patients ER). Dans cette population, nous avons montré que la captation de glucose des MH était plus élevée chez les patients ER, permettant d’établir un nouveau modèle de risque, défini comme le metabolic Clinical Risk Score (mCRS). L’étude du PHC des MHCCR a confirmé l’existence de 2 présentations principales: un profil desmoplastique (PHC-D), dans lequel les MH sont entourées par une réaction fibroblastique et un infiltrat immunitaire, et un profil infiltratif ou de remplacement (PHC-R) dans lequel les cellules cancéreuses infiltrent directement le foie, en l’absence d’infiltrat immunitaire. Chez les patients opérés pour MHCCR, nous avons montré le PHC-D représentait un facteur indépendant de bon pronostic et que la combinaison du mCRS avec le PHC permettait d’améliorer t, Doctorat en Sciences médicales (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Telomeres protect the ends of our chromosomes. The replicative immortality of cancer cells depends on the activation of a telomere maintenance mechanism: the telomerase or an alternative lengthening of telomeres (ALT) mechanism. ALT is activated in about 10% of tumors but this prevalence increases greatly in pediatric tumors. The latter are in need of targeted therapies but, to date, there is still no therapy targeting ALT. In this thesis, we identified TSPYL5 (testis-specific Y-encoded-like protein 5) as a critical protein for ALT+ cell viability, opening new perspectives for anti-ALT targeted therapies. We also established a mouse xenograft model with human ALT+ cancer cells to test the efficiency of future anti-ALT compounds. The lack of good tools for the diagnosis of ALT also led us to the development of a new robust test on tumor sections. Finally, we provided additional evidence that replicative stress induces some characteristics of ALT telomeres., (BIFA - Sciences biomédicales et pharmaceutiques) -- UCL, 2022

Protein kinase RNA-activated (PKR) and Double-stranded RNA-specific adenosine deaminase (ADAR1) are two double stranded RNA binding proteins, respectively involved in the antiviral response to viruses and in the metabolism of dsRNA molecules. PKR is a cellular protein kinase, that in response to dsRNA molecules generated during viral infections, gets activated and phosphorylates the translation initiation factor, eIF2a, leading to translational shutoff and apoptosis. As PKR thereby acts as a potent antiviral effector, many viruses evolved mechanisms to counteract its antiviral response. Previous studies showed that Theiler’s murine encephalomyelitis virus (TMEV), a cardiovirus belonging to the Picornaviridae family, can block PKR activation through the activity of its Leader (L) protein, an accessory protein of the virus known to block IFN gene transcription and perturb nucleocytoplasmic trafficking. In the first part of this thesis I contributed to a work showing that the L protein likely renders PKR insensitive to dsRNA molecules, possibly through the activation of cellular kinases. Next, we analyzed PKR phosphorylation modifications in the hope to identify potential phosphorylation sites responsible for PKR inhibition by TMEV L. We observed that the Ser6 residue located 3aa before the first double-stranded RNA binding motif (DRBM1) of PKR could be phosphorylated. A phospho-mimetic mutation of this site was inhibiting PKR activation after poly(I:C) transfection or viral infection, especially when combined to a phospho-mimetic mutation of the Ser97 residue, located 3aa before the second double- stranded RNA binding motif (DRBM2). We propose a model according to which phosphorylation occurring upstream of DRBMs would tighten the interaction of the DRBMs with the catalytic domain, blocking PKR in a closed conformation, and making it unable to be activated. ADAR1 is an editing enzyme, causing deamination of adenosines into inosines in dsRNA molecules, thus destabilizi, (BIFA - Sciences biomédicales et pharmaceutiques) -- UCL, 2021

Cancer immunotherapies, such as monoclonal antibodies (mAbs) directed against PD-1, aim at boosting immune responses against tumor cells. They have become a standard of care for several types of cancer. However, a majority of patients do not respond to current immunotherapies. Resistance to PD-1 blockade can in part be explained by the action of TGF-b1, an immunosuppressive cytokine activated notably by regulatory T cells (Tregs) via a mechanism that requires protein GARP. We developed antibodies against GARP:TGF-b1 complexes that block TGF-b1 activation by Tregs and we evaluated their anti-tumor efficacy in tumor-bearing mice. We observed that anti-GARP:TGF-b1 mAbs induce the regression of tumors otherwise resistant to anti-PD-1, and we showed that combined blockade of GARP:TGF-b1 and PD-1 can exert anti-tumor activity via multiple modes of action. This may prove important for the selection of cancer patients who could benefit from this novel form of immunotherapy in the clinics., (BIFA - Sciences biomédicales et pharmaceutiques) -- UCL, 2021