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L'amylose héréditaire à transthyrétine (hATTR), également connue sous le nom d'amylose ATTRv, est une maladie multisystémique mortelle qui s'accompagne d'une polyneuropathie et/ou d'une cardiomyopathie évolutives. L'étude HELIOS-A (NCT03759379) a évalué l'efficacité du vutrisiran, un ARNi thérapeutique expérimental, chez des patients atteints d'amylose hATTR avec polyneuropathie. Évaluer l'effet du traitement par vutrisiran sur 18 mois sur les critères d'évaluation cardiaques exploratoires de l'étude de phase 3 HELIOS-A. Les patients ont été randomisés (3:1) pour recevoir du vutrisiran (25 mg SC, q3m) ou du patisiran (0,3 mg/kg IV, q3w), un comparateur de référence. Le groupe placebo APOLLO (n = 77) a servi de témoin externe. Le critère d'évaluation principal était la variation par rapport à l'inclusion du score de déficience neuropathique modifié + 7 (mNIS + 7) à 9 mois vs placebo externe. Les paramètres cardiaques exploratoires comprenaient la variation par rapport à l'inclusion des taux de NT-proBNP, des paramètres d'échocardiographie et de scintigraphie au technétium (Tc) à 18 mois. Une sous-population cardiaque prédéfinie a été incluse (épaisseur de la paroi du ventricule gauche ≥ 1,3 cm à l'inclusion et aucun antécédent médical de valvulopathie aortique ou d'hypertension). HELIOS-A a recruté 164 patients et le critère d'évaluation principal a été atteint. Dans la sous-population cardiaque (n = 40/122 vutrisiran ; n = 36/77 placebo), 18 mois de traitement par vutrisiran ont significativement amélioré les taux de NT-ProBNP vs placebo externe (ratio de fold-change géométrique ajusté : 0,49 ; p = 0,0004) et ont démontré une tendance à l'amélioration des paramètres échocardiographiques vs placebo externe (y compris une différence significative du débit cardiaque [différence de moyenne des moindres carrés : 0,41 ; p = 0,043]). Sur les 122 patients traités par vutrisiran, une évaluation par scintigraphie au Tc99 m a été enregistrée pour 64 patients sous vutrisiran à l'inclusion, dont 35 (54,7 %) présentaient une fixation cardiaque du Tc99 m de grade de Perugini ≥ 2 (modéré/intense). Parmi les patients avec des paramètres de scintigraphie évaluables répétés à 18 mois (patients évaluables), le ratio cœur sur poumon controlatéral et la fixation totale normalisée du Tc par le VG sur la scintigraphie se sont améliorés (diminution par rapport à l'inclusion) chez respectivement 64,6 % (31/48) et 68,1 % (32/47) à 18 mois. Parmi les patients évaluables, 28,1 % (16/57) ont présenté une amélioration (réduction par rapport à l'inclusion) du grade de Perugini (fixation cardiaque), 68,4 % (39/57) n'ont présenté aucune variation du grade et 3,5 % (2/57) ont vu leur grade s'aggraver. Parmi les patients évaluables dont le grade de Perugini était ≥ 2 à l'inclusion, la proportion de patients ayant présenté une amélioration du ratio cœur sur poumon controlatéral et de la fixation totale normalisée du Tc par le VG était de 76,9 % (20/26) et de 100 % (25/25), respectivement. Aucun problème de sécurité cardiaque n'a été identifié avec le traitement par vutrisiran. Dans cette analyse exploratoire, le traitement par vutrisiran a été associé à un impact positif sur les taux de NT-ProBNP et les paramètres échocardiographiques vs placebo externe dans la sous-population cardiaque. Le traitement par vutrisiran a également réduit la fixation cardiaque du Tc99m, ce qui psourrait évoquer une réduction de la charge amyloïde cardiaque, bien que la signification clinique de ce constat reste à clarifier. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Hereditary transthyretin amyloidosis is a fatal, multisystem disease that presents with progressive polyneuropathy and/or cardiomyopathy. HELIOS-A assessed the efficacy of vutrisiran, an investigational RNAi, in patients with hATTR amyloidosis with polyneuropathy. To evaluate the effect of 18 months of vutrisiran treatment on exploratory cardiac endpoints in the HELIOS-A Phase 3 study. Patients were randomised (3:1) to vutrisiran (25 mg SC, q3 m) or patisiran (0.3 mg/kg IV, q3w), a reference comparator. The APOLLO placebo group (n = 77) was an external control. Primary endpoint was change from baseline in the modified Neuropathy Impairment Score +7 at M9, vs. external placebo. Exploratory cardiac endpoints included change from baseline in NT-proBNP levels, echocardiography parameters, and 99mTc scintigraphy parameters at M18. A prespecified cardiac subpopulation was included (baseline left ventricular wall thickness ≥1.3 cm and no medical history of aortic valve disease or hypertension). HELIOS-A enrolled 164 patients and the primary endpoint was met. In the cardiac subpopulation (n = 40/122 vutrisiran; n = 36/77 placebo), 18 months of vutrisiran treatment significantly improved NT-ProBNP levels vs. external placebo and demonstrated a trend towards improvement in echocardiographic parameters vs. external placebo (including a significant difference in cardiac output [least squares mean difference: 0.41; P = 0.043]). 99mTc scintigraphy assessment was captured for 64 vutrisiran-treated patients at baseline, 35 (54.7%) of whom had Perugini grade ≥ 2. Among patients with scintigraphy parameters repeated at M18 (evaluable patients), heart-to-contralateral lung ratio and normalised LV total uptake on scintigraphy improved in 64.6% (31/48) and 68.1% (32/47), respectively, at M18. Of the evaluable patients, 28.1% (16/57) had an improvement in Perugini grade, 68.4% (39/57) had no change and 3.5% (2/57) worsened in grade. Of evaluable patients with baseline Perugini grade ≥ 2, the proportion with improvement in heart-to-contralateral lung ratio and normalised LV total uptake was 76.9% (20/26) and 100% (25/25) respectively. No cardiac safety concerns were identified with vutrisiran treatment. In this exploratory analysis, vutrisiran was associated with a positive impact on NT-ProBNP levels and echocardiographic parameters vs. external placebo in the cardiac subpopulation. It also reduced cardiac uptake of 99mTc potentially suggesting reduction in cardiac amyloid. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'amylose à transthyrétine (ATTR) est une maladie progressive et mortelle causée par des dépôts de fibrilles amyloïdes de transthyrétine (TTR) mal repliées dans de nombreux organes et tissus, les manifestations les plus courantes étant la cardiomyopathie (CM) et la polyneuropathie (PN). Les patients atteints d'ATTR avec CM (ATTR-CM) présentent des symptômes progressifs d'insuffisance cardiaque (IC), sont fréquemment hospitalisés et ont un taux de survie réduit, avec peu d'options thérapeutiques. Le vutrisiran, une thérapie à base d'ARN interférent permettant un knockdown rapide et soutenu de la TTR sérique, est approuvé pour le traitement de l'ATTR héréditaire avec PN (ATTRv-PN, v pour variant). Des analyses exploratoires d'une sous-population cardiaque prédéfinie dans l'étude HELIOS-A ont démontré le potentiel du vutrisiran à améliorer les manifestations de la CM chez les patients atteints d'ATTR-PN. La sécurité et l'efficacité du vutrisiran chez les patients atteints d'ATTR de type sauvage (wtATTR) ou d'ATTRv-CM sont étudiées dans l'étude HELIOS-B. HELIOS-B est une étude multicentrique de phase 3, randomisée, en double aveugle (DB), contrôlée par placebo, évaluant le vutrisiran chez les patients atteints de wtATTR ou d'ATTRv-CM. Les patients étaient âgés de 18 à 85 ans et présentaient des antécédents médicaux d'hypertension, des signes d'amylose cardiaque à l'échocardiographie et des dépôts d'amylose à TTR confirmés par biopsie tissulaire ou par des critères diagnostiques autres que la biopsie, notamment la scintigraphie cardiaque au technétium. Au début de l'étude, soit les patients ne prenaient pas de tafamidis, soit ils en recevaient selon l'indication et la dose approuvées dans leur pays. Les patients ont été randomisés (1 :1) pour recevoir 25 mg de vutrisiran par voie sous-cutanée ou un placebo, une fois tous les 3 mois pendant une durée maximale de 36 mois, suivi d'un traitement par vutrisiran en ouvert pendant une durée maximale de 2 ans. Les deux critères d'évaluation principaux étaient un composite de la mortalité toutes causes confondues et des événements cardiovasculaires (CV) récurrents (hospitalisations CV et visites urgentes pour IC) évalués dans la population globale et dans le groupe vutrisiran en monothérapie (défini comme les patients n'étant pas traités par tafamidis à baseline). Les critères d'évaluation secondaires (évalués dans la population globale et dans le groupe vutrisiran en monothérapie) étaient la mortalité toutes causes confondues et l'évolution de la capacité fonctionnelle (test de marche de 6 minutes), de l'état de santé et de la qualité de vie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary), ainsi que de la classe de la New York Heart Association, entre l'inclusion et le 30ème mois. L'effet pharmacodynamique du vutrisiran sur les taux sériques de TTR a été évalué jusqu'à 30 mois, et la fréquence et la gravité des effets indésirables ont été évaluées tout au long de l'étude. Le recrutement dans HELIOS-B s'est achevé en août 2021 avec 655 patients, dont 654 ont reçu le traitement (25 % US, 62 % Europe, 13 % reste du monde) ; âge médian (intervalle), 77 (45–85) ans ; hommes, 92,5 % ; traités par tafamidis à l'inclusion, 40 %. HELIOS-B a satisfait les 10 critères d'évaluation dans la population globale et dans la population en monothérapie. Vutrisiran a permis une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues et des événements CV récurrents dans une population contemporaine atteinte d'ATTR-CM (population globale : HR = 0,718 (IC 95 % : 0,555, 0,929), p = 0,0118). Vutrisiran a démontré des bénéfices significatifs sur plusieurs mesures cliniques de la progression de la maladie. Les résultats étaient concordants dans tous les sous-groupes pré-spécifiés, y compris chez les patients traités par vutrisiran en monothérapie et chez ceux traités par tafamidis à baseline. Les profils de sécurité et de tolérance étaient acceptables, tels qu'ils ont été établis précédemment. Le vutrisiran a montré le potentiel d'améliorer de façon significative la cardiomyopathie associée à l'ATTR. Les principaux résultats de l'étude HELIOS-B fournissent des informations importantes sur l'impact du vutrisiran sur les résultats CV et la survie, la capacité fonctionnelle, l'état de santé et la qualité de vie des patients atteints d'ATTR-CM. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'étude de phase 3 APOLLO-B (NCT03997383), contrôlée versus placebo, évalue l'efficacité et la sécurité du patisiran chez des patients atteints d'amylose cardiaque ATTR, au cours d'une période de 12 mois (M) en double aveugle suivie d'une période d'extension en ouvert (OLE) au cours de laquelle tous les patients reçoivent le patisiran. Pendant la période en double aveugle, le patisiran a montré des différences statistiquement significatives par rapport au placebo entre l'inclusion et M12 sur le test de marche de 6 minutes (6MWT) et le KCCQ-OS, et une significativité nominale pour le NT-proBNP et la troponine I. Le patisiran a préservé la capacité fonctionnelle, l'état de santé et la qualité de vie (QoL), tandis que le placebo a été associé à une dégradation. Nous décrivons ici les données recueillies au cours de la période APOLLO-B OLE. La réduction de la TTR par l'ARNi patisiran apporte un bénéfice à long terme chez les patients atteints d'amylose cardiaque ATTR. Les patients éligibles (18–85 ans) présentaient des signes échocardiographiques d'amylose cardiaque et une amylose ATTR détectée par biopsie tissulaire ou diagnostiquée selon des critères autres que la biopsie. Des antécédents médicaux d'insuffisance cardiaque (IC) due à l'amyloïdose ATTR avec ≥ 1 hospitalisation antérieure pour IC ou des signes cliniques actuels d'IC étaient requis. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir patisiran 0,3 mg/kg ou le placebo toutes les 3 semaines pendant 12 mois. Tous les patients ayant terminé la période de 12 mois étaient éligibles pour recevoir le patisiran dans le cadre de la phase d'extension en ouvert jusqu'à 36 mois. Dans le cadre de la phase d'extension OLE, les évaluations comprennent, entre autres, la variation depuis l'inclusion du 6MWT, du KCCQ-OS, du NT-proBNP et de la troponine I. Au départ, 359 patients (placebo, n = 178 ; patisiran, n = 181) ont reçu le médicament à l'étude au cours de la période en double aveugle : âge médian (intervalle) : 76 (41 ; 85) ans ; hommes, 89 % ; wtATTR, 80 % ; prise de tafamidis, 25 %. Parmi eux, 334 (93 %) sont entrés dans la phase d'extension en ouvert. Les données préliminaires montrent que les résultats à 18 mois dans le groupe patisiran était similaires aux résultats à 12 mois pour le 6MWT, le KCCQ-OS, le NT-proBNP et la troponine I. Dans le groupe placebo, entre M12 et M18, l'initiation du patisiran était associée à un taux plus lent d'aggravation du 6MWT et une stabilité relative du KCCQ-OS, NT-proBNP et troponine I par rapport à la période en double aveugle. Les différences entre les groupes patisiran et placebo à M12 ont persisté à M18. Le patisiran a montré un profil de sécurité acceptable, sans nouveaux signaux de sécurité. La collecte des données durant l'étude OLE et leurs analyses sont en cours. La préservation de la capacité fonctionnelle, de l'état de santé et de la qualité de vie par le patisiran a été maintenue pendant 18 mois de traitement chez les patients atteints d'amylose cardiaque ATTR. Les patients sous placebo ayant commencé le patisiran à M12 semblent montrer une stabilisation de ces paramètres à M18. L'initiation précoce du traitement est importante, car les différences entre les critères d'évaluation ont persisté entre les groupes patisiran et placebo. La collecte de données dans le cadre de l'étude est en cours. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'amylose à transthyrétine (ATTR) est une maladie d'évolution rapide, invalidante et mortelle. Les options thérapeutiques pour les patients atteints d'amylose ATTR avec cardiomyopathie sont actuellement limitées au tafamidis, un stabilisateur du tétramère, approuvé dans cette indication. Patisiran, un ARNi par voie intraveineuse est approuvé pour le traitement de l'amylose hATTR avec polyneuropathie. La sécurité d'emploi et l'efficacité du patisiran chez des patients atteints d'amylose ATTR avec cardiomyopathie ont été analysées dans le cadre de l'étude APOLLO-B (NCT03997383). Le traitement par patisiran visant à réduire la protéine TTR pathogène apportera des bénéfices en ce qui concerne les paramètres cardiaques chez les patients atteints d'amylose ATTR. Les patients étaient âgés de 18 à 85 ans avec preuve d'amylose cardiaque par échocardiographie et soit dépôt amyloïde d'ATTR sur biopsie tissulaire, soit présence des critères diagnostiques non biopsiques pour l'amylose ATTR avec cardiomyopathie. Les patients présentaient des antécédents médicaux d'insuffisance cardiaque (IC) dus à l'amylose ATTR avec au moins 1 hospitalisation antérieure pour IC ou des signes cliniques actuels d'IC. Les patients ont été randomisés (rapport 1:1) pour recevoir le patisiran en IV 0,3 mg/kg ou un placebo toutes les 3 semaines pendant 12 mois. Le critère d'évaluation principal était la variation par rapport à l'inclusion du score du test de marche de 6 minutes (6-MWT) au 12e mois avec le traitement par patisiran, par rapport au placebo. Les critères d'évaluation secondaires ont évalué l'effet du patisiran par rapport au placebo au 12e mois sur la qualité de vie (score KCCQ-OS) et sur les décès et hospitalisations. Au total, 360 patients ont été recrutés dans l'étude APOLLO-B (patisiran, n = 181 ; placebo, n = 179) : âge médian (écart) : 76 (41 ; 85) ans ; hommes : 89 % ; wtATTR : 80 %. Les caractéristiques à baseline étaient comparables entre les patients sous tafamidis à l'inclusion (91/360 [25 %]) et ceux qui ne l'étaient pas. Le patisiran a obtenu une réduction rapide et soutenue du taux de TTR sérique, que les patients aient reçu du tafamidis à l'inclusion ou non. À 12 mois, le patisiran a montré un bénéfice significatif versus placebo sur le 6-MWT (médiane [IC à 95 %] par rapport à baseline : patisiran, −8,15 [−16,42 ; 1,50] ; placebo, −21,35 [−34,05 ; −7,52] ; différence médiane estimée de Hodges-Lehmann : 14,69 [0,69 ; 28,69] ; p = 0,0162) et KCCQ-OS (moyenne des moindres carrés [écart-type] par rapport à baseline : patisiran, 0,300 [1,263] ; placebo, −3,408 [1,277] ; différence des moyennes des moindres carrés [écart-type] : 3,709 [1,796] ; p = 0,0397). Des bénéfices constants sous patisiran sur le 6-MWT et KCCQ-OS ont été observés dans tous les sous-groupes de patients pré-définis. Le délai d'apparition du premier événement d'hospitalisation toutes causes confondues, visite aux urgences pour IC, ou de décès était en faveur du patisiran versus placebo (HR [95 % CI], 0,839 [0,557 ; 1,263]), de même que les décès toutes causes confondues (HR [95 % CI], 0,355 [0,110 ; 1,138]) ; cependant, ces critères composites n'ont pas montré de différence statistiquement significative sur 12 mois. Le patisiran était bien toléré ; la plupart des effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée, et il n'y avait aucun problème de sécurité cardiaque. Des bénéfices à 12 mois ont été observés avec patisiran versus placebo sur la capacité fonctionnelle, l'état de santé et la qualité de vie, chez des patients avec une amylose ATTR avec cardiomyopathie, et de façon comparable dans tous les sous-groupes étudiés. L'efficacité et la sécurité du patisiran continueront à être étudié dans la phase d'extension en ouvert d'APOLLO-B. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'amylose héréditaire à transthyrétine (hATTR), également connue sous le nom d'amylose ATTRv, est une maladie progressive engageant le pronostic vital et fonctionnel. Le Vutrisiran est un ARN interférent (ARNi) thérapeutique expérimental ciblant la variante et le type sauvage de la TTR pour le traitement de l'amylose ATTR. Le Vutrisiran utilise une plateforme améliorée de chimie de stabilisation-GalNAc permettant une injection sous-cutanée une fois tous les 3 mois (Q3 M). Les résultats d'efficacité et de sécurité à 9 mois sont présentés. HELIOS-A est une étude de phase 3, mondiale et ouverte avec le vutrisiran 25 mg SC Q3 M chez des patients atteints d'amylose ATTRv avec polyneuropathie (NCT03759379). Les patients ont été randomisés (3 :1) entre le vutrisiran et le patisiran, un traitement ARNi de comparaison approuvé pour l'amylose hATTR avec polyneuropathie selon l'étude APOLLO. Le groupe placebo de l'étude APOLLO (n = 77) sert de contrôle externe pour la plupart des critères d'évaluation. Les analyses d'efficacité au 9e mois comprennent les changements par rapport à la ligne de base (Baseline) de l'atteinte neuropathique (mNIS + 7, critère d'évaluation principal), de la qualité de vie (QOL ; Norfolk QOL-DN) et de la vitesse de marche (10-MWT), par rapport au placebo externe. HELIOS-A a recruté 164 patients (vutrisiran, n = 122 ; patisiran, n = 42), dont les caractéristiques se recoupaient largement avec celles du groupe placebo externe. Le vutrisiran a permis d'obtenir une réduction rapide et durable des taux sériques de TTR, comme le patisiran. Après 9 mois, le vutrisiran a significativement amélioré le mNIS + 7 par rapport au placebo externe (changement moyen LS [±SE] par rapport à la ligne de base : −2,2 ± 1,4 [vutrisiran] ; +14,8 ± 2,0 [placebo] ; différence, −17,0 ; p = 3,5 × 10–12). Comparé au placebo externe, le vutrisiran a également amélioré de manière significative la QOL-DN de Norfolk (changement LS moyen [±SE] par rapport à la ligne de base : −3,3 ± 1,7 [vutrisiran] ; +12,9 ± 2,2 [placebo] ; différence, −16,2 ; p = 5,4 × 10–9) et la 10-MWT (−0,001 ± 0,02 [vutrisiran] ; −0,13 ± 0,03 [placebo] ; différence, 0,131 ; p = 3,1 × 10–5). La majorité des patients ont montré une amélioration du mNIS + 7 et du Norfolk QOL-DN par rapport aux valeurs de départ. La plupart des effets indésirables du vutrisiran étaient légers ou modérés ; les réactions au site d'injection étaient peu fréquentes (4,1 %). Il n'y a eu aucun arrêt de traitement ni aucun décès lié au médicament. Après 9 mois, le vutrisiran a permis d'obtenir des améliorations statistiquement significatives de l'atteinte neuropathique, de la qualité de vie et de la vitesse de marche, par rapport au placebo externe, avec un profil de sécurité acceptable. L'étude HELIOS-A se poursuivra sur une période de traitement de 18 mois. [ABSTRACT FROM AUTHOR]