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Resume La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie genetique predisposant au developpement de tumeurs malignes et benignes. La mutation du gene NF1 entraine une deregulation de la voie de signalisation RAS-MAP-kinase aboutissant a un dysfonctionnement du controle de la proliferation cellulaire et a la proliferation tumorale. L’epidemiologie des cancers chez les enfants atteints de neurofibromatose est tres differente de celle de la population pediatrique generale, imposant une surveillance specifique et rapprochee. Le neurofibrome est la tumeur benigne la plus frequente. Elle peut etre tres invalidante selon sa localisation et sa taille. Il n’existe actuellement pas de traitement specifique pour ces tumeurs. Les tumeurs malignes les plus frequentes sont les leucemies, les rhabdomyosarcomes, les gliomes et les tumeurs malignes des nerfs peripheriques. La prise en charge therapeutique doit prendre en compte le risque de developpement de tumeurs secondaires aux traitements. Nous rapportons le cas d’un enfant ayant developpe avant l’âge de 5 ans deux tumeurs.

Introduction Le syndrome LEOPARD (SL) est une rasopathie causee par des mutations de PTPN 11, BRAF ou RAF1. Il est defini par l’association d’une Lentiginose, d’anomalies de la conduction cardiaque a l’ECG, d’anomalies oculaires, d’anomalies genitales, d’un retard de croissance et d’un deficit auditif. Il partage plusieurs signes (dysmorphie faciale, retard de developpement, anomalies squelettiques, troubles de la pigmentation) avec le syndrome de Noonan (dont il est un variant allelique) et aussi avec la NF1. L’association SL/neurofibromes vient d’etre publiee pour la premiere fois, nous la confirmons par deux autres cas. Observations Le premier patient consultait a 39 ans pour une lentiginose cutanee pure diffuse. Il avait un antecedent de retard de croissance intra-uterin, de surdite partielle, d’amblyopie de l’œil droit, de cryptorchidie. L’examen clinique notait un hypertelorisme, un pectus excavatum et une scoliose. Le bilan cardiaque montrait une hypertrophie ventriculaire gauche, et d’importants troubles de la conduction imposant la mise en place d’un defibrillateur cardiaque implantable. L’IRM prescrite pour lombalgies montrait des neurofibromes etages para-rachidiens. Le deuxieme patient de 49 ans avait une lentiginose cutanee familiale (atteinte de sa mere et de sa sœur) jamais exploree. Il souffrait d’un strabisme et d’une hypoacousie. L’examen montrait aussi 6 taches cafe au lait de plus de 15 mm et un pectus excavatum. Le bilan cardiaque etait normal. Une IRM au decours d’une fracture du coude decouvrait un neurofibrome de 18 mm sur une branche du nerf radial. Chez ces deux patients, le SL etait confirme par la mise en evidence d’une mutation PTPN11, il n’existait pas de mutation de NF1. Discussion Le SL fait partie des rasopathies, c’est-a-dire les syndromes causes par des mutations des genes codant pour les proteines qui regulent ou qui appartiennent a la voie Ras/MAPkinase dont le role est la regulation du cycle cellulaire. Les rasopathies a ce jour incluent la neurofibromatose type 1 (NF1), le syndrome de Noonan, le SL, les malformations capillaires-malformations arterioveineuses, le syndrome de Costello, le syndrome cardio-facio-cutane et le syndrome de Legius. Un diagnostic precis de ces differentes rasopathies est necessaire pour pouvoir proposer un conseil genetique et une surveillance adaptee aux complications respectives de chacun de ces syndromes. Les criteres diagnostiques proposes pour orienter le diagnostic moleculaire ne sont ni constants, ni specifiques et d’expression parfois tardive, a l’origine de chevauchements phenotypiques. Il semble que le neurofibrome, qui est un des criteres diagnostiques de NF1 ne doit donc plus etre considere comme aussi specifique au sein des rasopathies. Conclusion Nos 2 observations confirment l’existence des phenotype border line SL/NF1 et plaident en faveur d’un sequencage de panel des genes de rasopathies devant toute lentiginose diffuse associee a une dysmorphie.

An hereditary abnormal antithrombin III (ATIII Geneva) with defective heparin cofactor activity was characterized by DNA single strand amplification and subsequent direct sequencing. ATIII Geneva was found to have a G to A transition in Exon IIIa leading to an Arg-129 to Gln mutation. This amino acid is part of the ATIII region comprising residues 114-154, which contains the highest proportion of basic residues (Arg or Lys), and is known from chemical modification studies to be involved in heparin binding. The variant protein did not bind heparin-Sepharose and was isolated from the propositus plasma by immunoaffinity chromatography. High affinity (for ATIII) heparin had only a minimal effect on thrombin and activated factor X inhibition by the purified abnormal ATIII. Taken together, these results demonstrate an important role for Arg-129 in the binding and interaction of ATIII with heparin of high affinity. We propose that a cooperation between Lys-125, Arg-129, Lys-136, and Arg-47 exposed at the surface of the inhibitor allows the binding of the essential pentasaccharide domain of heparin which is specific for the ATIII interaction.

But Environ 5 % des cancers du pancreas (CaPa) sont familiaux (CaPaFa). Deux principaux genes de predisposition ont ete identifies : CDKN2A , implique egalement dans le melanome familial, et BRCA2 principalement dans la predisposition hereditaire au cancer du sein. La gravite de cette tumeur justifie un depistage precoce chez les sujets a haut risque. Buts de l’etude evaluer prospectivement a) la prevalence des anomalies de CDKN2A , CDK4 et BRCA2 dans une serie francaise de familles CaPaFa (≥ 2 sujets atteints de CaPa apparentes au 1 er ou 2 eme degre) ; b) l’interet du depistage par l’imagerie (TDM, IRM +/− echoendoscopie) chez les apparentes non atteints. Patients et Methodes 24 familles atteintes de CaPa (21 familles avec 2 CaPa, 3 familles avec 3 CaPa) ont eu une consultation d’oncogenetique dediee. Un prelevement genetique (apres recueil d’un consentement eclaire) etait realise dans les 14 familles pour lesquelles un cas index etait encore vivant. Les 4 exons du gene CDKN2A (1α,1β, 2 et 3) et l’exon 2 du gene CDK4 ont ete sequences dans 13 cas. De plus, une recherche de deletion de CDKN2A a ete realisee par MLPA dans 12 cas. Une recherche de mutation et de grand rearrangement du gene BRCA2 a ete realisee dans 10 cas. Pour les 10 familles dont les membres CaPa etaient decedes, seul un depistage par imagerie (scanographie, IRM +/− echoendoscopie) etait propose. Resultats Des anomalies genetiques ont ete trouvees chez deux proposants sur 14 : 1) un variant non-synonyme de CDKN2A c.430 C > T, p.R144C (famille avec 2 pts CaPa). Ce variant, situe dans le 4 eme domaine ankyrine de la proteine, etait absent de 200 ADN controles et predit affecter la fonction de la proteine (programmes Sift et Polyphen). L’analyse de segregation est en cours ; 2) une mutation non sens de BRCA2 c.373G > T (p.Glu49X) (famille avec 2 CaPa + 1 apparentee 1 er degre avec cancer du sein), qui avait deja ete decrite au prealable dans une famille predisposee au cancer du sein. Il n’y avait aucun cas de deletion CDKN2A ni de mutation CDK4 . Parmi les 9 apparentes de 6 familles ayant deja eu un depistage par imagerie, 4 avaient lesions kystiques des canaux 2 aires ; deux ont ete operes et avaient une TIPMP en dysplasie de bas grade. Conclusion 1) des anomalies des genes CDKN2A ou BRCA2 ont ete trouvees dans 20 % des familles, soulignant l’importance de la consultation d’oncogenetique dans les rares cas de CaPaFa ; 2) des lesions precancereuses de type TIPMP peuvent etre depistees chez les apparentes. Remerciements, financements, autres Remerciements au Club Francais du Pancreas.