Search

Oral mucosal melanoma (OMM) is the subject of few studies, resulting in a lack of understanding. The aim of this study is to review the current literature on OMM. The term searched was "oral mucosal melanoma" between 01/01/2000 and 03/15/2021 in the PubMed Database (MEDLINE). Patients presenting with OMM and treated in our center between January 2009 and January 2020 were included in a case series. Demographics, location, risk factors, genetic mutations, treatment performed, and overall survival (OS) rates were evaluated. The PubMed database search yielded a total of 513 results, thirty-eight articles were finally included, which amounted to 2230 cases of OMM. 13 patients were included in the case series. A male-to-female ratio of 1.28:1.00 was found with a mean age at first diagnosis of 58.2 years old. Hard palate (1060 cases) and then gingiva (794 cases) were the two main locations. No risk factors could be identified. OMM were staged III or IV at diagnosis. Mutations were described as such: KIT in 14.6% of cases, BRAF in 7%, and NRAS in 5.6%. Treatment protocols varied but radical surgery was the cornerstone treatment associated with adjuvant therapies. Immunotherapy has not been evaluated for OMM. OS rates were 43.4% at 3 years, 33.1% at 5 year and 15.4% at 10 years. OMM show distinct features from cutaneous melanoma (CM): typical locations, no identified risk factors, different mutations profile, worse prognosis with advanced stage at diagnosis. Targeted therapies are still underused compared to CM.

Background: Antitumor activity of ipilimumab or BRAF +/- MEK inhibitors (BRAFi +/- MEKi) following pembrolizumab administration in melanoma is poorly characterized. Patients and methods: In the phase III KEYNOTE-006 study, patients with unresectable stage III/IV melanoma received pembrolizumab (10 mg/kg) once every 2 or 3 weeks (Q3W) or ipilimumab (3 mg/kg) Q3W. The current post hoc analysis evaluates outcomes with ipilimumab or BRAFi +/- MEKi as first subsequent systemic therapy after pembrolizumab administration and includes patients who completed or discontinued pembrolizumab after one or more dose. Pembrolizumab arms were pooled. Results: At data cut-off (4 December 2017), median follow-up was 46.9 months. Of 555 pembrolizumab-treated patients, first subsequent therapy was ipilimumab for 103 (18.6%) and BRAFi +/- MEKi for 59 (10.6%) [33 received BRAFi thorn MEKi, 26 BRAFi alone; 37 (62.7%) were BRAFi +/- MEKi naive]. In the subsequent ipilimumab group, ORR with previous pembrolizumab was 17.5% [1 complete response (CR); 17 partial response (PR)]; 79.6% had discontinued pembrolizumab due to progressive disease (PD); median overall survival (OS) was 21.5 months. ORR with subsequent ipilimumab was 15.5%; 11/16 responses (8 CRs; 3 PRs) were ongoing. ORR with subsequent ipilimumab was 9.7% for patients with PD as best response to pembrolizumab. Median OS from ipilimumab initiation was 9.8 months. In the subsequent BRAFi +/- MEKi group, ORR with previous pembrolizumab was 13.5% (8 PR); 76.3% had discontinued pembrolizumab due to PD; median OS was 17.9 months. ORR with subsequent BRAFi +/- MEKi was 30.5%, 7/18 responses (4 CR, 3 PR) were ongoing. Median OS from BRAFi +/- MEKi initiation was 12.9 months. ORR for BRAFi +/- MEKi-naive patients who received subsequent BRAFi +/- MEKi was 43.2%; 6/16 were ongoing (3 CR, 3 PR). Conclusions: Ipilimumab and BRAFi +/- MEKi have antitumor activity as first subsequent therapy after pembrolizumab in patients with advanced melanoma.

Late-onset adverse events (AEs) of anti-programmed cell death 1 (anti-PD1) antibodies have not been systematically described.The purpose was to evaluate late-onset AEs in melanoma patients treated with anti-PD1 administered for at least 2 years in a real-life setting.Patients were screened from MelBase, a French multicentric biobank dedicated to the prospective follow up of unresectable stage III or IV melanoma. The study included 119 patients who received anti-PD1 during at least 2 years from January 2013 to November 2019. Median follow up was 41.7 months (range, 25.2-57.5 months). Fifty-three patients received nivolumab and 66 patients received pembrolizumab.AEs occurred in 99 patients (83%) with a median time of 13.3 months (range, 0-53.9 months), including severe AEs (grade 3 or 4) in 30 patients (30%). Late-onset AEs, mostly grades 1 or 2, occurred in 51 (43%) patients and led to 5 (4%) hospitalizations, of which 4 were severe. Factors associated with late-onset AEs in multivariate analysis were early-onset AEs (within the first 2 years of treatment) and treatment duration (P = .02 and P = .03, respectively).Our data demonstrate the possibility of late-onset AEs occurring after 2 years of anti-PD1 therapy. Late-onset AEs appear frequently and were mostly mild or moderate. Early-onset AEs and prolonged anti-PD1 treatment may increase the risk of late-onset AEs.

Resume Objectif Peu d’etudes robustes precisent les indications des techniques de Mohs dans les tumeurs cutanees. L’objectif de ce travail etait d’effectuer une revue de presque 10 ans d’experience, avec une evaluation de l’impact de la diminution des marges sur la reconstruction, permettant de proposer un algorithme de prise en charge a la lumiere de la litterature. Patient et methode Tous les dossiers des patients ayant beneficie d’une technique de Mohs dans notre institution etaient retrospectivement colliges depuis janvier 2011 jusque janvier 2020. La variante de chirurgie micrographique utilisee dans notre centre est la technique Slow-Mohs dite « en gâteau ». Une evaluation de l’impact de la reduction des marges etait faite a la fois sur la surface d’exerese mais aussi sur l’amelioration de la reconstruction. Resultats 548 cas ont ete inclus. Le taux d’exerese complete en 1 temps etait de 71 %. La surface d’exerese d’une tumeur localisee dans les zones peri orbitaires et nasales etait significativement plus souvent diminuee comparees aux autres zones (p = 0,020). L’amelioration de la reconstruction etait jugee significative dans les zones peri orbitaires, nasales, et en regard du tronc et des membres notamment dans le cadre de la prise en charge des dermatofibrosarcomes. Conclusion Cette evaluation souligne l’interet d’evaluer la pertinence clinique d’une reduction des marges en fonction de la localisation tumorale. Notre retour d’experience monocentrique sur presque 10 ans portant sur un grand effectif a permis de guider les indications de techniques de Mohs en lien avec la litterature.

International audience; An improved estimation of the surface currents in the Levantine Basin of the Mediterranean sea is crucial for a wide range of applications, including pollutants transport and nutrients distribution. This estimation remains challenging due to the scarcity or shortcomings of various data types used for this purpose. In this paper, we present an objective validation of a variational assimilation algorithm that blends geostrophic velocities derived from altimetry, wind-induced velocities, and drifter positions, to continuously obtain velocity corrections. The assessment of the validation impact was based on available independent in-situ data (current meters, gliders, and independent drifters) and satellite ocean color images. In all cases, the improvement was shown either qualitatively (position of the eddies) or quantitatively.

La enfermedad de Kaposi (EK) es una enfermedad tumoral de expresion esencialmente cutanea. Existen cuatro formas epidemioclinicas de EK: la forma clasica o mediterranea, la forma endemica, la forma epidemica o ligada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la forma postrasplante de organo. Los mecanismos fisiopatologicos se conocen mejor desde el descubrimiento del virus del herpes humano 8 (VHH-8), el agente infeccioso causal identificado en 1994 en un contexto de pandemia del VIH con una incidencia elevada de la EK. El VHH-8 tiene un tropismo especial por las celulas endoteliales. Las lesiones elementales son maculas que evolucionan a papulas y despues a nodulos rojos, azulados o, a veces, marrones, unicos o multiples de entrada, de contornos netos, redondeados o geograficos, de consistencia firme o blanda, de superficie lisa, queratosicos o ulcerados. Se caracterizan, en el plano histologico, por la asociacion de un infiltrado inflamatorio, celulas endoteliales y celulas fusiformes. En el momento actual, no existe un tratamiento curativo, pero la llegada de las terapias antirretrovirales contra el VIH ha permitido mejorar el pronostico en las formas endemicas. En todos los casos, el tratamiento debe adaptarse a las caracteristicas de los pacientes (poblacion anciana o pediatrica o inmunodeprimida), tener en cuenta las afectaciones, sus repercusiones, sus localizaciones, los medios terapeuticos disponibles y sus posibles efectos secundarios.

Resume Introduction Le melanome myxoide est un variant rare de melanome a ne pas meconnaitre. Nous en decrivons une nouvelle observation metastatique. Observation Une femme de 78 ans consultait pour un nodule rose et ferme de 25 mm evoluant depuis 6 mois sur la jambe gauche. L’analyse de la biopsie revelait des cellules tumorales fusiformes achromiques dissociees par de vastes plages myxoides. Les marquages SOX10, HMB45 et PS100 etaient diffus et d’intensite moderee a forte. Le diagnostic evoque etait un melanome myxoide, d’indice de Breslow 9 mm. Une reprise chirurgicale avec marge de 2 cm etait realisee, confirmant ce diagnostic. Le suivi dermatologique a un an revelait une dissemination metastatique ganglionnaire, pleurale, hepatique et osseuse. Discussion Probablement sous-diagnostiques, peu de cas de melanomes myxoides primitifs ont ete decrits. Cliniquement, la presentation classique de cette entite est celle d’un nodule achromique solitaire predominant aux membres. Son aspect microscopique est peu specifique. Le profil immunohistochimique permet d’orienter vers la nature melanocytaire : les cellules expriment de facon specifique le SOX10, de facon diffuse la proteine S100 et de facon plus inconstante et variable l’HMB45. L’utilisation de plus en plus courante de l’anti-SOX10 est interessante car son expression est nucleaire. Les mastocytes et la secretion de TGF-s contribueraient a la production du stroma myxoide. La prise en charge du melanome myxoide, en l’absence de codification, est comparable a celle des autres types de melanomes. Son pronostic reste debattu, l’implication du TGF-s pouvant suggerer un potentiel agressif de cette tumeur.

Summary Background In the phase 3 COMBI-AD study, patients with resected, stage III melanoma with BRAF V600E or BRAF V600K mutations received adjuvant dabrafenib plus trametinib or placebo. The primary analysis showed that dabrafenib plus trametinib significantly improved relapse-free survival at 3 years. These results led to US Food and Drug Administration approval of dabrafenib plus trametinib as adjuvant treatment for patients with resected stage III melanoma with BRAF V600E or BRAF V600K mutations. Here, we report the patient-reported outcomes from COMBI-AD. Methods COMBI-AD was a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study done at 169 sites in 25 countries. Study participants were aged 18 years or older and had complete resection of stage IIIA (lymph node metastases >1 mm), IIIB, or IIIC cutaneous melanoma as per American Joint Committee on Cancer 7th edition criteria, with BRAF V600E or BRAF V600K mutations, and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1. Patients were randomly assigned (1:1) via an interactive voice response system, stratified by mutation type and disease stage, to receive oral dabrafenib (150 mg twice daily) plus oral trametinib (2 mg once daily) or matching placebos for 12 months. Patients, physicians, and the investigators who analysed the data were masked to treatment allocation. The primary endpoint was relapse-free survival, reported elsewhere. Health-related quality of life, reported here, was a prespecified exploratory endpoint, and was assessed with the European Quality of Life 5-Dimensions 3-Levels (EQ-5D-3L) questionnaire in the intention-to-treat population. We used a mixed-model repeated-measures analysis to assess differences in health-related quality of life between groups. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01682083. The trial is ongoing, but is no longer recruiting participants. Findings Between Jan 31, 2013, and Dec 11, 2014, 870 patients were enrolled and randomly assigned to receive dabrafenib plus trametinib (n=438) or matching placebos (n=432). Data were collected until the data cutoff for analyses of the primary endpoint (June 30, 2017). The median follow-up was 34 months (IQR 28–39) in the dabrafenib plus trametinib group and 33 months (20·5–39) in the placebo group. During the 12-month treatment phase, there were no significant or clinically meaningful changes from baseline between groups in EQ-5D-3L visual analogue scale (EQ-VAS) or utility scores. During treatment, there were no clinically meaningful differences in VAS scores or utility scores in the dabrafenib plus trametinib group between patients who did and did not experience the most common adverse events. During long-term follow-up (range 15–48 months), VAS and utility scores were similar between groups and did not differ from baseline scores. At recurrence, there were significant decreases in VAS scores in both the dabrafenib plus trametinib group (mean change −6·02, SD 20·57; p=0·0032) and the placebo group (−6·84, 20·86; p Interpretation These findings show that dabrafenib plus trametinib did not affect patient-reported outcome scores during or after adjuvant treatment, and suggest that preventing or delaying relapse with adjuvant therapy could be beneficial in this setting. Funding Novartis.

Introduction En raison de l’oncogenese induite par les rayons ultraviolets, la charge mutationnelle tumorale est classiquement elevee dans les melanomes cutanes. Elevee, elle est un biomarqueur predictif de reponse aux anti-PD-1, mais une telle richesse mutationnelle peut au contraire faciliter l’emergence precoce de clones resistants sous therapies ciblees. Nous avons emis l’hypothese que la survie post immunotherapie vs therapies ciblees en 1e intention dans le melanome avance peut varier selon du profil de photo exposition du site de survenue du melanome primitif. Materiel et methodes Dans le cadre de Melbase, biobanque multicentrique francaise dediee au suivi prospectif des melanomes non resecables de stade III/IV, tous les patients atteints d’un melanome cutane primitif connu, ayant recu un traitement systemique de 1e intention par immunotherapie ou therapie ciblee entre 2013 et 2019 ont ete inclus. Les criteres de jugement etaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Resultats Neuf cent soixante treize patients ont recu une monotherapie anti-PD-1 (n = 466), anti-CTLA-4 (n = 143), l’association des deux (n = 118), dabrafenib + trametinib (n = 187) ou vemurafenib + cobimetinib (n = 59). Les caracteristiques des patients au debut du traitement etaient : sexe masculin (62 %), âge median 62 ans, BRAFwt (58 %), stade AJCC IV (84 %), metastases cerebrales (18 %), ECOG 0-1 (84 %) et LDH normaux (52 %). Le suivi median etait de 15,5 mois. Le melanome primitif etait localise en peau chroniquement photo-exposee (G1 : tete cou, n = 175), en peau exposee par intermittence (G2 : tronc, bras, jambes, n = 615), ou en zone non photo-exposee (G3 : paumes, plantes, n = 65). La mediane de SSP etait significativement meilleure pour le groupe G1 sous anti-PD-1 (8,7 mois vs 3,3 et 3,4 mois pour G2 et G3, respectivement) (p = 0,011), tandis que la SSP semblait meilleure pour le groupe G3 sous therapies ciblees (19,2 mois vs 8,1 et 6 mois pour G2 et G1) (p = 0,31), non significativite possiblement liee au faible effectif G3 traite par therapie ciblee (n = 8). La SSP ne differait pas significativement entre groupes sous ipilimumab. De meme, la mediane de SG etait significativement plus elevee pour le groupe G1 post anti PD-1 en 1e ligne (45,6 mois vs 31,6 et 21,4 mois pour G2 et G3) (p = 0,04), par opposition a la mediane de SG observee post therapies ciblees (19,5 mois vs 16,3 et 21,1 mois pour G1, G2 et G3 respectivement). Discussion Notre etude suggere que les anti-PD-1 en premiere intention sont particulierement recommandes en contexte de melanome primitif survenu en zone chroniquement exposee au soleil. En revanche, les patients dont le melanome provient d’une zone non-photo-exposee pourraient beneficier davantage d’une therapie ciblee de 1e intention lorsque cela est possible (presence de mutation BRAF), mais ce resultat reste a confirmer par des recherches ulterieures.

Introduction L’interet de dabrafenib trametinib (dab + tram) en adjuvant chez les patients (pts) ayant un melanome BRAF V600E/K mute de stade III reseque a ete demontre dans l’etude COMBI-AD. Dans COMBI-AD, les effets indesirables (EI) ont conduit a l’arret definitif de dab + tram chez 26 % des pts, principalement en raison de la fievre (9 %). L’objectif de COMBI-APlus ( NCT03551626 ) est d’evaluer un nouvel algorithme de gestion de la fievre pour reduire les grades 3/4 et ses consequences (arret du traitement, hospitalisation). Materiel et methodes COMBI-APlus est un essai ouvert de phase IIIb evaluant un algorithme de gestion de la fievre chez des pts ayant un melanome reseque de stade III BRAF V600E/K-mute traites en adjuvant par dab + tram pendant 12 mois. L’algorithme prevoit l’interruption de dab + tram des apparition d’une temperature ≥ 38 °C et la reprise a la meme dose des disparition des symptomes depuis 24 h. En cas de suspicion de fievre recurrente et en presence d’un syndrome febrile (frissons, raideurs, sueurs nocturnes, symptomes grippaux sans fievre) le traitement peut etre interrompu a la discretion de l’investigateur. Le critere d’evaluation principal est le taux composite de fievre (grades 3/4, hospitalisation ou arret definitif du traitement dus a la fievre) compare aux donnees historiques de COMBI-AD (20 % ; IC95 % : 16,3 %–24,1 %). Les criteres secondaires incluent la survie sans rechute (SSR) et l’innocuite. Resultats Cent soixante-seize pts ont ete inclus en France sur un total de 552 pts avec un suivi median de 18,14 mois. COMBI-APlus a atteint son critere principal d’amelioration significative du taux composite de fievre par rapport au temoin historique COMBI-AD. Il est de 7,4 % (IC95 % : 4,0 %–12,3 %) avec des taux de 4,0 % pour les grades 3/4, de 2,8 % pour les hospitalisations et de 3,4 % pour les arrets definitifs de traitement dus a la fievre. Le taux de SSR estime a 12 mois est de 90,9 % (IC95 % : 85,4 %–94,4 %). Les principaux EI ≥ 20 % sont : fievre (67,0 %), asthenie (48,9 %), cephalees (40,9 %), diarrhee (34,7 %), augmentation de la creatine phosphokinase sanguine (31,8 %), frissons (31,3 %), nausees (26,7 %), arthralgies (25,6 %), fatigue (22,2 %). L’ensemble des EI a conduit a l’arret definitif de dab + tram chez 14,2 % des pts versus 26 % dans COMBI-AD. Discussion Cette analyse suggere que ce nouvel algorithme simplifie de gestion de la fievre est efficace pour reduire le taux composite de fievre (grades 3/4, hospitalisation, arret de traitement) chez les pts recevant dab + tram en adjuvant. Les premiers resultats d’efficacite semblent correspondre a ceux observes dans COMBI-AD. Cet algorithme peut reduire le besoin d’hospitalisation ou de consultation liees a la fievre, ce qui est souhaitable dans le contexte actuel de pandemie du COVID-19. Ainsi plus de pts peuvent rester sous traitement et en tirer un benefice clinique.

Introduction Le keratoacanthome (KA) est une tumeur epitheliale caracterisee par une survenue brutale, une croissance rapide puis une regression spontanee. L’exerese chirurgicale est le traitement de reference. Certaines tumeurs d’evolution « explosive » rendent la resection difficile par leur taille ou leur localisation. Dans ces cas, le recours a la chimiotherapie intra lesionnelle peut etre envisage. Nous n’avons cependant que tres peu de donnees sur le suivi a long terme des patients ayant beneficie de traitement neo-adjuvant. Notre objectif etait d’evaluer l’efficacite a long terme de cette technique en association a la chirurgie. Materiel et methode 34 patients adultes etaient traites au CHU de Lille entre 2009 et 2021 pour des KA uniques, non ou difficilement resecables par injections intra lesionnelles de 5-fluorouracyl (5-FU). Chaque patient presentait un KA confirme a l’histologie. Des injections de 5-FU intra lesionnelles etaient realisees en ambulatoire a raison de 1 a 3 injections espacees de 3 semaines. Une ampoule de 50 mg/mL de 5-FU etait injectee dans la tumeur en plusieurs points cardinaux a chaque visite. Le suivi clinique annuel etait assure par un dermatologue du CHU de Lille ou en cabinet liberal. Resultats Il s’agit d’une etude retrospective monocentrique realisee au CHU de Lille en mai 2021. Quinze hommes et dix-neuf femmes âges de 65 ans en moyenne (34 a 91 ans) etaient inclus. Trente-quatre KA (32 KA de la face et 2 de l’avant-bras) avec un volume moyen de 9,3 cm3 (0,27 a 65 cm3) etaient traites par injections de 5-FU intra lesionnelle. Les patients recevaient en moyenne 2 injections de 5-FU. La reduction tumorale moyenne etait de 91 % (65 a 99,9 %). Seuls 3 echecs etaient constates avec progression du volume tumoral. La douleur au point d’injection etait le seul effet indesirable rapporte. Apres les injections de 5-FU, une exerese du reliquat tumoral avec marges de 5 mm a ete realisee chez trente et un des patients et une radiotherapie a ete realisee chez trois autres patients. Aucune recidive n’a ete observee au cours du suivi, la mediane de suivi etait de 63 mois (1 a 145 mois). Discussion Le KA est une forme particuliere de carcinome epidermoide cutane. Les chimiotherapies intra lesionnelles (5-FU, bleomycine, methotrexate) pour le traitement des KA comme alternative a la chirurgie, ont fait l’objet de quelques series de cas dans la litterature. Dans notre serie, une reduction de plus de 90 % du volume tumoral a ete rapportee pour le 5-FU ce qui a facilite la prise en charge chirurgicale en diminuant nettement la perte de substance et la rancon cicatricielle. Cette technique s’est averee efficace sur le long terme avec une mediane de suivi de plus de cinq ans sans recidive. La chimiotherapie intra-lesionnelle par 5-FU est utile comme traitement neo-adjuvant des KA en complement de la chirurgie et permet un controle carcinologique optimal a long terme.

Introduction La maladie de Paget vulvaire (MPV) est une maladie rare atteignant preferentiellement les femmes post-menopausiques. La chirurgie est le traitement de premiere intention mais presente un taux eleve de recidives (12–61 %). Cela met en lumiere la necessite de traitements alternatifs, non invasifs, notamment chez des patientes âgees et fragiles. La phototherapie dynamique (PDT) s’est montree efficace, avec un taux de reponse complete d’environ 35 % dans la litterature. Cependant, la PDT n’est pas adaptee a l’anatomie vulvaire, et provoque souvent des douleurs importantes en zone genitale. Un dispositif lumineux textile PAGETEX a ete concu pour le traitement des MPV. Ce traitement est quasiment indolore grâce a sa basse irradiance. Son caractere flexible et conformable delivre une illumination homogene sur la surface a traiter. La PDT textile parait donc etre une alternative interessante dans le traitement des MPV du fait de son caractere indolore et de sa conformabilite. Materiel et methodes Une etude prospective monocentrique evaluant le traitement des MPV par PDT a l’aide du dispositif textile PAGETEX est en cours au CHU de Lille ( NCT03713203 ). Le traitement consiste en l’application de Metvixia* en occlusion pendant 30 minutes, suivie dune illumination de 2h30 a une fluence de 12 J/cm2. Les patientes beneficient d’un cycle de deux seances de PDT espacees de 15 jours. Un deuxieme cycle est realise si la reponse n’est pas complete a 3 mois. Le critere de jugement principal repose sur la reponse clinique a 3 mois. Nous rapportons les resultats des 7 premieres patientes. Resultats La moyenne d’âge etait de 78,2 ans. La surface des lesions s’etendait de 8 cm2 a 115 cm2. 71,4 % avaient beneficie de traitements anterieurs (principalement chirurgie et imiquimod). La duree d’evolution etait en moyenne de 9,75 ans. Sur les 7 patientes : 1 presentait une reponse complete a 3 et 6 mois confirmee histologiquement, et 6 patientes presentaient une stabilite de la maladie. La douleur lors de la seance de PDT etait quasiment nulle avec une echelle visuelle analogique (EVA) moyenne de 0,13/10. On notait une tendance nette a l’amelioration de la qualite de vie avec une diminution moyenne du score DLQI (Dermatology Life Quality Index) de 2,5 points, et une diminution des symptomes (prurit, gene). Discussion La PDT textile est une alternative interessante dans le traitement de la MPV grâce a la conformabilite du textile permettant une illumination homogene, l’absence de douleur, et une efficacite qui semble similaire a la PDT conventionnelle. C’est un traitement non invasif et sans sequelle fonctionnelle ou esthetique chez des patientes âgees aux comorbidites frequentes. Elle offre une alternative dans le traitement des MPV recidivantes, non operables, etendues ou de localisation entrainant une chirurgie mutilante (clitoris, uretre).

Background Smoothened (SMO) inhibitors, blocking the sonic hedgehog pathway, have been approved for advanced basal cell carcinoma (aBCC). Safety analyses reveal a high rate of adverse events (AEs) and, most of the time, vismodegib is most commonly stopped when the best overall response is reached. The long-term evolution of aBCC after vismodegib discontinuation is poorly described. The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of the SMO inhibitors (SMOis) available (vismodegib and sonidegib) following rechallenge after complete response (CR) following an initial treatment by vismodegib. Materials and methods This real-life, retrospective, multicenter and descriptive study is based on an extraction from the CARADERM accredited database, including 40 French regional hospitals, of patients requiring BCC systemic treatment. Results Of 303 patients treated with vismodegib, 110 achieved an initial CR. The vast majority of these patients (98.2%) stopped vismodegib, notably due to poorly tolerated AEs. The CARADERM database provided a median follow-up of 21 months (13.5-36.0 months) after CR. Of the 110 patients, 48.1% relapsed after a median relapse-free survival of 24 months (13.0-38.0 months). Among them, 35 patients were retreated by an SMOi and the overall response rate was 65.7% (34.3% of CR and 31.4% of partial response). The median duration of retreatment was 6.0 months (4.0-9.5 months). Conclusion Our real-life study, carried out on patients with complex clinical pictures, shows that after treatment discontinuation, 48.1% of patients achieved CR relapse within an average of 24 months (13.0-38.0 months). It emphasized that even though rechallenge can be considered as a therapeutic option, efficacy seems to decrease, suggesting the development of resistance mechanisms., Highlights • Real-world experience of SMOis in a French national multicenter and retrospective study. • Efficacy and tolerance detailed in rechallenge, with long-term evolution. • Focus on a population with Gorlin syndrome.

Introduction Historiquement le carcinome epidermoide cutane (CEc) est le premier cancer d’origine professionnelle a avoir ete decrit chez les ramoneurs exposes aux suies de combustion. Desormais majoritairement lie aux ultraviolets (UV), il existe cependant certaines localisations comme le vestibule nasal ou l’exposition solaire n’est pas en cause et ou l’origine professionnelle doit etre recherchee. Nous rapportons un cas de CEc du vestibule nasal avec exposition professionnelle aux derives de la houille. Materiel et methodes Un homme de 72 ans consultait pour un nodule cutane de la cavite nasale anterieure evoluant depuis deux mois). Un scanner cervico-facial montrait une tumeur du vestibule de 10 × 5 mm, sans adenopathie cervicale. La biopsie cutanee identifiait un carcinome epidermoide cutane invasif. Le patient, livreur de charbon, rapportait une exposition professionnelle pendant 30 ans aux poussieres issues de briquettes de charbon. Une etude complementaire sur la biopsie ne suggerait pas d’infection a papillomavirus humain (HPV). Un traitement chirurgical de la tumeur a ete realise et une declaration en maladie professionnelle a ete conseillee (tableau 16 bis sur les derives de la houille). Discussion Le carcinome epidermoide de la cavite nasale anterieure est considere comme un cancer cutane car, bien que partageant certaines similitudes avec les cancers des voies aeriennes superieures (sexe-ratio masculin, tabagisme, âge moyen 65 ans, mauvais pronostic), son aspect histologique est proche de celui de l’epiderme. Contrairement a la majorite des CEc, l’exposition aux UV n’est pas en cause dans cette localisation et d’autres facteurs, extra-professionnels (infection HPV) ou professionnels, doivent etre recherches. Parmi les cancerogenes professionnels prouves pour la peau (arsenic, huiles minerales derivees du petrole), l’oncogenicite des derives de la houille est liee aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Le brai de houille, utilise comme liant dans les agglomeres de charbon, pourrait donc etre implique dans le developpement des CEc du vestibule nasal au cours de l’activite de briquetage par l’intermediaire des poussieres volatiles penetrant dans les narines. Conclusion L’identification de l’origine professionnelle des cancers cutanes est essentielle pour permettre au patient une reconnaissance en maladie professionnelle donnant droit a une indemnite proportionnelle aux sequelles. Celle-ci est donc particulierement interessante dans le CEc du vestibule nasal, localisation rare de cancer cutane mais necessitant une chirurgie souvent mutilante.

Introduction L’immunotherapie est utilisee en soins courants dans le traitement du melanome et peut etre a l’origine d’effets indesirables telle qu’une colite auto-immune (CAI). Les CAI partagent des similarites cliniques, histologiques, biologiques et therapeutiques avec les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) tout en s’en distinguant. L’infection a Clostridium difficile (CD) complique classiquement les MICI. Par analogie, le but de ce travail etait d’etudier le lien entre CAI et infection a CD sous immunotherapie pour un melanome. Materiel et methodes Les patients de ce travail ont ete inclus de maniere retrospective a partir de 9 centres hospitaliers francais. L’objectif principal etait d’etudier la frequence d’une CAI parmi les patients presentant une infection a CD sous immunotherapie par anti-PD1 ou anti-CTLA4 pour un melanome. Les objectifs secondaires etaient de decrire les caracteristiques de l’infection a CD. Resultats Un total de 18 patients ont ete analyses. Parmi ces 18 patients, 12 ont eu une CAI et 6 ont eu une infection a CD isolee. Quand la CAI etait associee a une infection a CD, elle pouvait la preceder (n = 8), etre concomitante (n = 3) ou la suivre (n = 1). La majorite des CAI est survenue sous anti-CTLA-4. Le delai de survenue de l’infection a CD par rapport au debut de l’immunotherapie etait variable avec une moyenne de 130 jours (±166). Lorsque l’infection a CD compliquait la CAI, elle survenait dans un delai egalement variable avec une moyenne de 84 jours (±41). Trois infections a CD etaient fulminantes et celles-ci etaient precedees de la prise d’une antibiotherapie. Les caracteristiques endoscopiques et histologiques de l’infection a CD etaient aspecifiques. 9 patients sur 12 ont necessite un traitement immunosuppresseur lorsque l’infection a CD etait associee a une CAI. 3 patients ont ete traites par transplantation de microbiote fecal. 9 patients ont arrete l’immunotherapie pour toxicite digestive. Discussion Sous immunotherapie, l’infection a CD peut etre isolee, compliquer ou declencher une CAI. En effet, la CAI semble etre un facteur de risque de developper une infection a CD et l’infection a CD semble pouvoir declencher une poussee de CAI. Les caracteristiques de l’infection a CD dans les CAI sont proches de celles dans les populations de MICI : severite de l’infection a CD, patients peu exposes a une antibiotherapie avant la survenue de l’infection a CD et traitement necessitant majoritairement l’association d’un immunosuppresseur et d’une antibiotherapie. En conclusion, l’infection a CD, potentiellement grave, doit toujours depistee lors d’une diarrhee sous immunotherapie car elle peut etre isolee mais semble egalement pouvoir compliquer ou declencher une CAI.

Introduction Depuis 2018, les patients atteints d’un melanome de stade III reseque sont eligibles a un traitement adjuvant. En cas de mutation BRAFV600, l’immunotherapie (IT) par anti-PD1 ou la therapie ciblee (TC) par dabrafenib + trametinib peuvent etre prescrites. En l’absence de mutation BRAFV600, seule l’immunotherapie peut etre proposee. L’objectif de ce travail etait d’evaluer les opinions et les pratiques de prescription du traitement adjuvant, notamment sur les points les moins consensuels : le choix IT versus TC chez les patients mutes BRAFV600, la realisation d’un curage en cas de ganglion sentinelle (GS) positif, les propositions pour les stades IIIA selon la classification AJCC 8, la conduite a tenir chez les sujets âges, la dimension economique. Materiel et methodes Nous avons realise en mai 2021 un sondage en ligne parmi les membres du Groupe de Cancerologie Cutanee (GCC). Resultats Trente huit membres du GCC ont repondu a l’enquete, prescripteurs d’environ 140 initiations de traitements adjuvants par mois. En cas de melanome mute BRAF, 58 % des prescripteurs privilegient l’IT en traitement adjuvant. De plus, pour les stades IIIB a IIID, 65 a 72 % des medecins interroges choisiraient l’IT plutot que la TC pour eux-memes. En cas de GS positif, un curage n’est plus jamais propose par 50 % des prescripteurs et de facon exceptionnelle par 40 %. Concernant le stade IIIA avec GS Discussion Dans les situations de choix therapeutique (melanomes mutes BRAF), l’IT est privilegiee par rapport a la TC par une majorite de prescripteurs. Les opinions sont partagees sur les modulations de prescription en lien avec le grand âge. Le cout des traitements, bien qu’il soit connu des prescripteurs, guide finalement peu la decision therapeutique. Le caractere declaratif constitue une limite generale a l’analyse des pratiques effectives (mais pas vis-a-vis des opinions). Ces resultats mettent en evidence les problematiques ayant emerge depuis l’introduction du traitement adjuvant dans le melanome et soulignent l’interet d’une reflexion collective sur ces thematiques.

Introduction Les lymphomes cutanes primitifs sont un groupe heterogene de lymphomes T cutanes (LTC) et de lymphomes B cutanes (LBC). Nous avons peu dinformations sur les caracteristiques des patients atteints de ces maladies et leurs stades initiaux. Malgre plusieurs publications nationales europeennes il existe peu de donnees sur ĺevolution de leur epidemiologie au cours du temps. Le but de cette etude etait de comparer ĺepidemiologie, les caracteristiques et la demographie des patients atteints dun lymphome cutane primitif au cours des quinze dernieres annees et dinvestiguer d’eventuels changements. Materiel et methodes Nous avons inclus les patients ayant eu un diagnostic de lymphome cutane primitif selon les criteres de ĺEORTC-OMS entre 2005 et 2019. Les patients ont ete tries en 3 groupes definis par leur periode d’inclusion (2005–2009, 2010–2014 et 2015–2019) pour les comparer. Resultats Le nombre total de patients inclus a augmente annuellement. Ĺincidence calculee des lymphomes cutanes primitifs etait de 1,06/100 000 habitants en France, ce qui est plus eleve que ce qui a ete decrit dans la litterature. La majorite des lymphomes cutanes etaient plus frequents chez les hommes a un âge moyen de 60 ans. La frequence relative des LTC etait stable, la proportion du mycosis fongoide classique avait diminue et la proportion des autres variants etait croissante (par exemple le mycosis fongoide folliculotrope). Des tendances similaires ont ete observees pour les lymphomes B cutanes, la frequence relative des lymphomes B de la zone marginale etait croissante. Discussion Les changements de frequence des lymphomes cutanes peuvent etre expliques par ĺemergence de nouveaux criteres diagnostiques et des definitions plus precises de ces maladies dans la nouvelle classification. Cest la premiere etude a demontrer des changements de ĺepidemiologie des lymphomes cutanes primitifs au cours du temps.

Introduction Les anti-PD-1 (programmed cell death 1) et les anti-PDL-1 (programmed cell death ligand 1) ont revolutionne la prise en charge de nombreux cancers. Une soixantaine de pemphigoides bulleuses (PB) associees a un traitement par anti-PD-1/PDL-1 ont ete decrites dans la litterature, mais leurs caracteristiques restent mal connues. Nous avons decide de collecter les cas francais et d’en decrire les caracteristiques. Materiel et methodes Etude retrospective multicentrique nationale, incluant tous les patients traites par un anti-PD-1/PD-L1, avec une PB survenant pendant le traitement, de 2014 a 2019. Les donnees demographiques, cliniques et biologiques etaient collectees grâce a un questionnaire envoye a tous les membres du Groupe Bulle et du Groupe de cancerologie cutanee. Resultats Au total, 85 cas ont ete observes dans 34 services de dermatologie en France. Il s’agissait principalement d’hommes (80 %). L’âge moyen etait de 73 ans (50–93). Les 2 principaux anti-PD-1 etaient le nivolumab (65 %) et le pembrolizumab (27 %) et les principaux cancers primitifs un melanome (52 %) et un cancer bronchopulmonaire (27 %). Le delai median d’apparition de la PB etait de 6 mois. Au diagnostic, 9 % des patients ne presentaient aucune bulle, 49 % moins de 10 nouvelles bulles par jour, 30 % entre 10 et 50, 6 % entre 50 et 100 et 6 % plus de 100. Une atteinte muqueuse survenait chez 38 % des patients. Seuls 3 patients (4 %) presentaient des troubles cognitifs. L’analyse histopathologique montrait une bulle sous-epidermique dans 81 % des cas, avec un infiltrat a eosinophiles dans 82 % des cas. L’immunofluorescence directe etait positive dans 80 % des cas. Les anticorps anti-BP180 et anti-BP230 etaient positifs dans respectivement 61 % et 13 % des cas. Une hypereosinophilie superieure a 0,5 G/L etait presente chez 43,5 % des patients. La majorite des patients etait traitee en premiere ligne par des dermocorticoides tres forts (84 %), avec une evolution favorable chez 65 % d’entre eux. Concernant les 44 patients atteints d’un melanome, la meilleure reponse tumorale etait : une remission complete pour 41 % des patients et une remission partielle pour 29 %. Discussion Il s’agit de la plus grande cohorte de PB associee a un traitement par anti-PD-1/PDL-1. Cette etude permet de definir le phenotype particulier de ces PB. En effet, elles surviennent majoritairement chez les hommes, plus tot que dans la PB classique, et chez des patients sans trouble cognitif. Elles sont plus souvent pauci bulleuses et avec plus frequemment une atteinte muqueuse. Parmi les patients dont l’immunotherapie a ete poursuivie et un traitement par dermocorticoides tres forts utilise, la PB a ete controlee dans 74 % des cas. Conclusion Une pemphigoide bulleuse doit etre evoquee devant un prurit resistant ou une eruption bulleuse survenant au decours d’un traitement par antiPD-1/PDL-1, et ce traitement ne doit pas etre systematiquement stoppe.

Introduction L’obesite est un facteur de risque de nombreux cancers et peut conferer un pronostic plus pejoratif. Ces donnees restent debattues en ce qui concerne le melanome. Le concept du « paradoxe de l’obesite » a recemment emerge et plusieurs etudes, dont celle de McQuade JL et al., qui avancent qu’un IMC eleve serait associe a un taux de survie superieur chez les patients traites par immunotherapie et therapie ciblee pour un melanome metastatique. Nous avons etudie l’association entre l’IMC et la survie sans progression (SSP) ainsi que la survie globale (SG) chez les patients atteints de melanome metastatique sous traitement systemique. Materiel et methodes Cette etude retrospective a ete menee a partir de la cohorte prospective francaise MelBase. Les patients atteints de melanome metastatique traites en premiere ligne par immunotherapie, therapie ciblee et chimiotherapie etaient inclus. L’IMC etait defini selon les criteres de l’OMS. Les patients maigres (IMC Resultats Un total de 1214 patients ont ete inclus. La majorite etait traitee par immunotherapie, puis par therapie ciblee. Les patients obeses representaient 22 % de la cohorte. La mediane de suivi etait de 13,5 mois. Les patients en surpoids ou obeses ne presentaient pas de beneficie de SSP (p = 0,88) ni de SG (p = 0,25) par rapport aux patients avec un IMC normal. L’analyse univariee et multivariee, stratifiees sur l’âge, le sexe, et certains parametres pronostiques (LDH, nombre de metastases) ne trouvaient par de difference de survie pour les patients en surpoids ou obeses. Discussion Il s’agit de la seconde plus grande cohorte sur le sujet, qui, a l’inverse de celle publiee par Mc Quade et al., ne trouve pas d’association ni positive ni negative entre IMC et SSP/SG chez les patients traites pour un melanome metastatique, quel que soit le traitement. Parce que l’IMC ne reflete pas dans son integralite la composition corporelle (pas de distinction entre masse maigre/masse grasse), il s’agit d’une approche inadaptee, comme l’atteste d’ailleurs l’heterogeneite des resultats et l’absence de reproductibilite entre les etudes. Nous mettons en garde sur l’utilisation de l’IMC comme marqueur predictif de la survie chez les patients traites pour un melanome metastatique.

Introduction Le carcinome epidermoide cutanee (CEC) represente la seconde tumeur cutanee la plus frequente avec une evolution metastatique dans 5 % des cas. A ce jour, la prise en charge du CEC localement avance ou metastatique repose soit sur une chimiotherapie a base de sels de platines plus ou moins combinee a une therapie ciblee anti-EGFR soit sur une immunotherapie par anti-PD1. Bien que les anti-PD1 offrent des taux de reponses plus eleves, celles-ci restent inconstantes pouvant mener a des impasses therapeutiques. L’association anti-EGFR/anti-PD1 a montre recemment des resultats encourageants dans un essai de phase II sur le CE ORL par une possible synergie avec des reponses prolongees que nous illustrons a nouveau dans ce cas clinique. Observations Un homme de 65 ans presentait un CEC sus-claviculaire droit traite par chirurgie et radiotherapie adjuvante fin 2016. Un an plus tard, l’evolution etait emaillee d’une recidive locale et ganglionnaire cervicale. Une 1re ligne par carboplatine/cetuximab etait initiee avec evolution defavorable apres 5 cures motivant l’introduction d’une 2e ligne par pembrolizumab en juin 2018. En juillet 2018, une progression etait constatee, confirmee en septembre 2018 avec une majoration de l’impotence fonctionnelle et l’apparition de nevralgies intenses suite a un envahissement du plexus brachial. Il etait alors initie une association cetuximab (J1)/pembrolizumab (J7)/3 semaines. Des decembre 2018, une reponse partielle etait observee associee a une franche amelioration clinique. En juin 2019, la TEP ne montrait pas de signe d’activite metabolique suggerant une reponse complete. A un an, sur le dernier bilan de mai 2020, la reponse complete persistait. Discussion Nous rapportons l’observation d’un patient avec CEC metastatique presentant une reponse complete et durable sous association anti-EGFR/anti-PD1 apres echec successif de ces derniers suggerant une possible synergie. Outre l’inhibition du recepteur EGFR et des voies de signalisation en aval, des donnees precliniques ont suggere que les anti-EGFR sont capables de stimuler la reaction immunitaire anti-tumorale via l’activation des cellules NK et le recrutement et l’activation des cellules T cytotoxiques. Cependant cette stimulation active des processus de retrocontrole negatif via notamment l’augmentation d’expression des molecules PD-1, PD-L1 et CTLA-4. Ainsi en bloquant la voie PD-1/PD-L1 ou CTLA-4, la synergie observee pourrait s’expliquer par une levee de ces retro-controles negatifs. Par ailleurs, en enrichissant le micro-environnement tumoral d’effecteurs cytotoxiques, les anti-EGFR offrent un terrain propice a l’efficacite de l’immunotherapie. Conclusion Par un probable effet synergique sur le systeme immunitaire, la combinaison anti-EGFR/anti-PD1 pourrait etre une option therapeutique prometteuse dans le CEC localement avance ou metastatique.

Introduction Poursuivre l’immunotherapie dans la prise en charge d’un melanome metastatique en derniere ligne lorsqu’il progresse, si la tolerance est bonne, constitue une reelle alternative. La prise en charge palliative de ces patients par les equipes specialisees en est plus complete. Materiel et methodes L’objectif est d’interroger le vecu des patients atteints d’un melanome metastase en progression et des soignants dans la mise en œuvre d’une prise en charge palliative specialisee associee a la poursuite de l’immunotherapie et a l’arret des examens complementaires d’evaluation. Deux etudes se repondent : une etude qualitative par focus groupe explorant les reflexions des soignants de dermatologie et de soins palliatifs (SP) sur leurs pratiques professionnelles dans une demarche palliative precoce ; et une etude qualitative par entretien individuel explorant le vecu des patients sous immunotherapie atteints d’un melanome metastase en progression. Resultats Ces deux etudes mettent en scene un dialogue ethique entre patients et soignants de dermatologie et de SP, autour du « bien faire » dans l’incertitude d’une demarche palliative precoce. Les dermatologues exprimaient vouloir systematiser les prises en charge, habituellement garant de la qualite et de l’equite des soins oncologiques. Pour les soignants de SP, l’individualisation des prises en charge est au contraire au cœur de leur construction du soin. Dans le travail commun, les attentes et les besoins de chacun sont multiples. Les SP sont attendus par les dermatologues dans une fonction de relais, d’expert, de soutien ou de tiers souvent dans l’objectif de faire cheminer le patient. L’accompagnement global est plutot vecu de facon positive par les patients, bien que les SP soient lies pour eux a des representations negatives. La precocite des rencontres permet aux soignants de SP de deconstruire ces dernieres pour y integrer l’espoir des dermatologues dans la realite incertaine de la maladie. Les patients relatent ainsi une comprehension intellectuelle de l’impossibilite de guerir, de l’objectif de confort du traitement tout en gardant l’espoir de ralentir la progression du cancer s’integrant dans une demarche de combat pour la vie. Discussion Les patients qui poursuivent l’immunotherapie connaissent leur fin de vie proche et affirment dans le meme temps leur volonte de vivre. Les soignants sont confrontes a cette ambivalence qu’ils essayent d’apaiser en collaborant avec les SP. La reflexion ethique sur cette collaboration apporte de nombreuses pistes d’humanisation dans cette demarche de soin.

Introduction L’utilisation des inhibiteurs du checkpoint immunitaire (ICI) n’est pas associee a un risque infectieux. Cependant, le recours a certains immunosuppresseurs (IS) comme pour le traitement d’effets indesirables immuno-induits (IrAE), peut mener a l’apparition d’infections graves ou de l’immunodeprime (ID), pouvant mimer l’IrAE initial. Nous rapportons 10 cas de patients atteints de melanome, traites par ICI, ayant presentes une infection grave. Materiel et methodes Il s’agit d’une etude retrospective, monocentrique avec inclusion de patients ayant presente un episode infectieux grave ou de l’ID lors d’un traitement par ICI pour melanome stade III a IV. Le recueil a ete realise sur une periode allant de 2011 a 2019. Ont ete exclus les infections pour lesquelles une etiologie autre que liee a l’IS etait retrouvee. Resultats Douze episodes infectieux graves ont ete rapportes chez 10 patients (1 a 2 infections par patient), comprenant : 5 maladies a CMV (4 colites, 1 pneumonie), 2 colites a C. difficile, 1 pneumocystose, 1 endocardite infectieuse, 1 aspergillose, 1 choc septique sur abces anal et 1 zona grave ( figure 1 ). Au total, 14 IrAE (1 a 2 IrAE par patient) de grade 3 a 4 sont survenus : 8 colites, 2 thrombopenies, 2 hepatites, 1 nephrite, 1 pancreatite. Tous ont beneficie d’un traitement par corticosteroides (Cs). Deux patients ont beneficie de bolus de Cs et 2 patients d’un traitement par anti-TNFα. Le delai median d’apparition de l’IrAE etait de 10,5 semaines [3–22]. Les premiers symptomes infectieux survenaient dans un delai median de 6 semaines apres l’introduction des IS [1–13]. Chez 2 patients, les symptomes de l’IrAE et de l’infection etaient identiques et se chevauchaient dans le temps (colite). Le diagnostic infectieux etait pose dans un delai median de 10 jours [2–30] apres le debut des symptomes. Aucun deces n’est survenu des suites d’une infection. Discussion Les infections graves ou de l’ID sous ICI restent rare et principalement dues a l’administration d’IS pour des IrAE. La symptomatologie de ces infections peut parfois chevaucher ou ressembler a la symptomatologie d’IrAE (colite, pneumopathie) rendant leur diagnostic difficile. Cette similitude clinique doit faire eliminer le diagnostic infectieux avant le recours aux IS. Leur delai d’apparition vis-a-vis de l’IS semble egalement precoce (6 semaines). Par ailleurs, l’apparition d’une nouvelle symptomatologie ou la persistance de celle de l’IrAE initial doivent faire eliminer une complication infectieuse avant toute escalade d’IS. Ces observations ont mene a la mise en place de mesures specifiques dans notre centre pour les patients relevant d’un traitement par ICI avec la realisation systematique d’un bilan infectieux lors de la mise sous IS, une formation medicale chaque semestre et la redaction/diffusion d’un livret d’aide a la prise en charge.

Introduction Les carcinomes baso-cellulaires (CBC) sont la premiere cause de cancers cutanes, traites dans la majorite des cas par chirurgie. Dans certains cas de CBC avances, les traitements locaux ne sont pas realisables. Les inhibiteurs de la voie Sonic Hedgehog (SHH) sont souvent proposes en deuxieme ligne chez ces patients. L’etude ERIVANCE objective avec cette strategie therapeutique une reponse chez 48,5 % des CBC metastatiques et 60,3 % des CBC localement avances. Cependant en cas d’echappement il n’existe pas de prise en charge validee. L’essai AcSe Nivolumab etudie l’efficacite et la tolerance du nivolumab dans des cancers rares resistants aux therapies standards et sans autre option envisageable. Dans le cadre de ce programme, 2 cohortes ont ete mises en place : une cohorte de CBC resistants aux inhibiteurs de la voie SHH, et une de carcinomes annexiels metastatiques. Nous presentons les resultats preliminaires des 29 patients de la cohorte des CBC avances. Materiel et methodes Il s’agit d’une etude multicentrique prospective. Les patients recevaient du nivolumab 240 mg tous les 14 jours, pendant 24 mois ou jusqu’a progression tumorale. Le critere de jugement principal (CJP) etait le taux de reponse objective a 12 semaines selon les criteres RECIST 1.1. Nous presentons les resultats preliminaires a 12 semaines de la cohorte CBC avances. Resultats L’âge moyen des patients inclus etait de 72 ans ; ils etaient principalement de sexe masculin. Ils recevaient en moyenne 19 cycles, avec une duree moyenne de traitement de 248 jours. Concernant l’evaluation a 12 semaines, sur les 29 patients, 6 etaient en cours d’evaluation. Parmi les 23 patients evaluables, 1 etait en reponse complete (3,4 %), 6 presentaient une reponse partielle (20 %), 8 etaient en progression (27,6 %) et 9 avaient une stabilite de leur maladie (31 %). Quarante sept evenements indesirables (EI) etaient rapportes, dont 4 diabetes induits, 3 pneumopathies, et 3 syndromes coronariens aigus. Dix EI etaient consideres comme relies au traitement (38,4 %). Neuf EI avaient entraine l’arret du traitement. Discussion Le nivolumab est un anti PD1 largement utilise dans le cadre des melanomes metastatiques. Dans la litterature, l’incidence des CBC est significativement diminuee chez les patients traites par anti PD1 pour melanome metastatique. Plusieurs cas cliniques ont montre l’interet des anti-PD1 dans la prise en charge des CBC avances en echec des inhibiteurs de la voie SHH. Un communique de presse de mai 2020 rapporte, au sein d’une cohorte de 84 patients avec CBC avance, une reponse objective prolongee chez 29 % des CBC localement avances et 21 % des CBC metastatiques avec le cemiplimab, un anti PD1 utilise dans le traitement des carcinomes epidermoides avances. En cas d’echec des inhibiteurs de la voie SHH, les antis PD1 semblent etre une solution therapeutique innovante dans la prise en charge des CBC avances, avec un controle de la maladie dans presque 70 % des cas.

BACKGROUND: A phase 2 trial suggested increased overall survival and increased incidence of treatment-related grade 3-4 adverse events with ipilimumab 10 mg/kg compared with ipilimumab 3 mg/kg in patients with advanced melanoma. We report a phase 3 trial comparing the benefit-risk profile of ipilimumab 10 mg/kg versus 3 mg/kg.METHODS: This randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial was done in 87 centres in 21 countries worldwide. Patients with untreated or previously treated unresectable stage III or IV melanoma, without previous treatment with BRAF inhibitors or immune checkpoint inhibitors, were randomly assigned (1:1) with an interactive voice response system by the permuted block method using block size 4 to ipilimumab 10 mg/kg or 3 mg/kg, administered by intravenous infusion for 90 min every 3 weeks for four doses. Patients were stratified by metastasis stage, previous treatment for metastatic melanoma, and Eastern Cooperative Oncology Group performance status. The patients, investigators, and site staff were masked to treatment assignment. The primary endpoint was overall survival in the intention-to-treat population and safety was assessed in all patients who received at least one dose of study treatment. This study is completed and was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01515189.FINDINGS: Between Feb 29, and July 9, 2012, 727 patients were enrolled and randomly assigned to ipilimumab 10 mg/kg (365 patients; 364 treated) or ipilimumab 3 mg/kg (362 patients; all treated). Median follow-up was 14·5 months (IQR 4·6-42·3) for the ipilimumab 10 mg/kg group and 11·2 months (4·9-29·4) for the ipilimumab 3 mg/kg group. Median overall survival was 15·7 months (95% CI 11·6-17·8) for ipilimumab 10 mg/kg compared with 11·5 months (9·9-13·3) for ipilimumab 3 mg/kg (hazard ratio 0·84, 95% CI 0·70-0·99; p=0·04). The most common grade 3-4 treatment-related adverse events were diarrhoea (37 [10%] of 364 patients in the 10 mg/kg group vs 21 [6%] of 362 patients in the 3 mg/kg group), colitis (19 [5%] vs nine [2%]), increased alanine aminotransferase (12 [3%] vs two [1%]), and hypophysitis (ten [3%] vs seven [2%]). Treatment-related serious adverse events were reported in 133 (37%) patients in the 10 mg/kg group and 66 (18%) patients in the 3 mg/kg group; four (1%) versus two (INTERPRETATION: In patients with advanced melanoma, ipilimumab 10 mg/kg resulted in significantly longer overall survival than did ipilimumab 3 mg/kg, but with increased treatment-related adverse events. Although the treatment landscape for advanced melanoma has changed since this study was initiated, the clinical use of ipilimumab in refractory patients with unmet medical needs could warrant further assessment.FUNDING: Bristol-Myers Squibb.

Introduction Le lymphome B centrofolliculaire cutane primitif (LBCFCP) est un lymphome primitivement cutane indolent d’excellent pronostic. Dans les formes localisees, le traitement repose sur la radiotherapie ; dans les formes etendues ou recidivantes, sur le rituximab. Nous rapportons un cas de reaction locale au rituximab chez une patiente traitee pour un LBCFCP. Observation Il s’agit d’une femme de 77 ans presentant un LBCFCP de la joue droite. La radiotherapie (30 Gy) etait initialement efficace mais la patiente rechutait 4 mois plus tard. Devant la rapidite de la recidive, un traitement par rituximab etait propose. Une premiere injection de rituximab etait realisee, precedee d’une premedication classique. La perfusion etait initiee a un debit de 50 mg/h, augmente a 100 mg/h devant la bonne tolerance. Trente minutes apres le debut du traitement, la patiente presentait une reaction erythemateuse et œdemateuse de la joue droite, strictement localisee sur les lesions initiales, avec sensation de chaleur locale. Il n’y avait pas d’eruption sur le reste du corps. Elle etait apyretique et stable hemodynamiquement. La perfusion etait suspendue, permettant une regression de la reaction en 1 heure. Le rituximab etait repris le lendemain : la tolerance etait excellente, et le debit etait majore jusqu’a 400 mg/h. Trois autres perfusions ont ete realisees, sans recidive de la reaction, et avec une bonne reponse clinique. Discussion Le rituximab est connu pour provoquer parfois un syndrome de relargage cytokinique lors de la premiere injection, se manifestant par des symptomes generaux aspecifiques. Les reactions locales sont connues mais moins decrites : 7 cas de reaction localisee au rituximab ont ete rapportes au cours du traitement d’un lymphome cutane, dont 6 chez des patients atteints de LBCFCP. Tous ces patients presentaient dans les minutes suivant la premiere perfusion une reaction erythemateuse et œdemateuse, pseudo-urticarienne, sans atteinte systemique. Dans tous les cas, cette reaction s’amendait a l’arret de la perfusion, et ne recidivait pas. Tous les patients concernes ont obtenu une reponse complete persistante, laissant a penser que la reaction peut etre predictive d’une bonne reponse au traitement. Dans certains cas, elle avait aussi permis de reveler des lesions infra-cliniques. L’explication avancee est celle d’un relargage cytokinique localise lie a la lyse d’un nombre important de lymphocytes B tumoraux. D’autres auteurs suggerent que le complexe CD20-Ac antiCD20 puisse favoriser le recrutement de mastocytes et de polynucleaires. Le lymphocyte B dans sa differenciation folliculaire presente une sensibilite accrue au rituximab qui pourrait expliquer que cette reaction survienne preferentiellement dans les LBCFCP. Conclusion Nous rapportons un cas de reaction localisee au rituximab chez une patiente traitee pour un LBCFCP. Bien que rare, ce type de reaction doit etre connue car elle est sans gravite et ne contre-indique pas la poursuite du rituximab.

Introduction Les immunotherapies permettent une reactivation immunitaire antitumorale. La majeure partie de leurs effets indesirables (EI) sont lies a la suractivation immunitaire. Nous rapportons une combinaison d’EI digestifs associee a une reactivation du cytomegalovirus (CMV). Observations Un patient de 73 ans presentait un melanome SSM du deltoide droit, avec atteinte metastatique ganglionnaire axillaire et sous-claviere droite, traite par exerese, curage axillaire droit puis devant une recidive ganglionnaire, inclusion dans un protocole associant radiotherapie et nivolumab. Quatre mois apres le debut du traitement, bien que la reevaluation montrait une reponse partielle, il signalait des vomissements avec intolerance alimentaire (−13 kg en 1 mois). Il presentait des epigastralgies apyretiques isolees. La biologie montrait une elevation de la CRP, une lipasemie augmentee (1200 UI/L) et un bilan hepatique normal. Le scanner montrait une pancreatite aigue Balthazar C. Devant l’apparition d’une cytolyse a 8 N et une cholestase icterique (PAL 818 UI/L, bilirubine 58 mg/L) l’hypothese d’une origine lithiasique etait eliminee par echographie et bili-IRM normales. La FOGD montrait une pangastrite severe avec ulcerations, predominant en antral, avec stenose infranchissable. Les biopsies concluaient a une ulceration gastrique avec bourgeon charnu et infection a CMV. Devant ce tableau associant pancreatite œdemateuse, pangastrite ulceree severe et hepatite cytolytique et cholestatique, une origine immuno-allergique liee au nivolumab etait evoquee. La corticotherapie a 1 mg/kg/j intraveineuse permettait une amelioration lente biologique. Devant la persistance de vomissements, une reprise des explorations montrait une PCR sanguine positive a CMV. Un traitement de la gastrite a CMV par ganciclovir a 5 mg/kg/12 h pendant 7 jours etait initie associe a une majoration de la corticotherapie. L’evolution clinique etait rapidement favorable. Le diagnostic d’hepatite a CMV n’etait pas retenu devant l’evolution clinique et biologique peu evocatrice. A ce jour, le patient est en remission complete. Discussion Les atteintes digestives sous immunotherapie sont frequentes. L’originalite de ce cas repose sur la severite et la multiplicite des atteintes digestives associees a des signes de gastrite a CMV laissant suspecter une reactivation virale liee a l’immunotherapie ou a la corticotherapie. Notons que 2 cas dans la litterature ont rapporte une reactivation du CMV au cours d’un traitement par immunotherapie : un cas de colite auto-immune associee a une hepatite a CMV et un cas de colite induite par l’immunotherapie resistante a un traitement par infliximab et reactivation du CMV. Cette combinaison d’EI severes induits par l’immunotherapie associee a une gastrite a CMV sous nivolumab nous rappelle que les reactivations virales ne doivent pas etre negligees dans la prise en charge des irAEs.

Introduction Les donnees sur les facteurs pronostiques des traitements du melanome par anti-PD-1 sont limitees, en particulier en vie reelle ou les pts avec metastases cerebrales (MC) sont frequents. Materiel et methodes Nous avons etudie une cohorte ambispective, multicentrique de pts atteints de melanome au stade avance ayant initie le traitement par pembrolizumab entre mai 2014 et septembre 2015 (CCTIRS, n°15.640, base de donnees gelee le 15/01/2019). Les patients ont ete classes selon les 7e et 8e editions de l’AJCC. La survie globale (OS) et sans progression (PFS) ont ete analysees par la methode Kaplan-Meier, et modelisees avec une regression multivariee de Cox pour calculer les rapports de risque (HR) et les intervalles de confiance a 95 % (IC 95 %). Les sous-groupes de risque ont ete identifies a l’aide d’analyses CART (classification et arbre de regression), et le seuil de significativite a ete fixe a p Resultats Dans cette cohorte de 687 pts (ratio homme/femme : 1,15), la PFS et l’OS medianes etaient respectivement de 3,2 mois (IC 95 % [2,9–3,6]) et de 14,5 mois (IC 95 % [12.0–17,7]). L’OS a 2 et 3 ans etait de 38,0 % et de 31,5 %. Le taux de reponse complete et/ou partielle etait de 34,4 %. En utilisant la 7e edition de l’AJCC, les facteurs independants, statistiquement significatifs et predictifs d’une diminution de l’OS etaient le score ECOG > 1, un taux eleve de LDH, la presence de MC, et ceux predictifs d’une PFS diminuee etaient le score ECOG > 1, un taux eleve de LDH, et le statut non naif (precedemment traites pour le melanome avance). Avec la 8e edition de l’AJCC, les facteurs associes a une diminution de l’OS et de la PFS etaient les suivants : ECOG > 1, statut non naif et sous-stratification de l’AJCC. Les patients avec ECOG de 0 a 1 et M1a(0) ou M1b(0) de la 8e edition de l’AJCC presentaient une OS plus elevee a 1 et 2 ans (de 74 % et de 56 %, respectivement). Discussion Nos resultats confirment ceux obtenus precedemment chez des patients avec un melanome BRAF-mute traites par des inhibiteurs de BRAF + MEK, selon lesquels un taux eleve de LDH et un ECOG > 1 sont associes a une OS plus courte. Des analyses CART effectuees sur la population de l’etude seront presentees. Conclusion Dans cette importante etude de cohorte issue de la pratique courante, les analyses CART ont souligne l’importance du score ECOG comme principal outil pronostique. De plus, il a ete observe que la presence de MC avait egalement une valeur pronostique independante. Lorsque la 8e edition de l’AJCC a ete utilisee, seuls le statut ECOG, le statut non naif et la sous-stratification de l’AJCC etaient pronostiques. Nous remercions les investigateurs du reseau RIC-Mel et leur equipe.

Background IPI has shown durable overall survival (OS) in patients (pts) with MEL in clinical trials, but robust RW evidence is lacking. We present long-term RW outcomes from the IMAGE study (NCT01511913) in which pts received IPI and non-IPI therapies. Methods IMAGE was a large, multinational, prospective, observational study that enrolled adult pts with MEL treated with IPI or non-IPI from June 2012 to March 2015 and included > 3 years of follow-up. Adjusted OS curves were based on multivariate Cox regression models by adjusting for covariate effects. Progression-free survival (PFS) was analyzed using Kaplan-Meier methods. Patients self-administered the EORTC QLQ-C30, a validated, cancer-specific, health-related quality of life (QoL) questionnaire. Results Of 1356 pts, 1094 (81%) received IPI and 262 (19%) received non-IPI as index therapy. In all pts, median age was 64 years, 60% were male, 78% were from the EU, median time on study was 6 months, and 78% were pretreated (received ≥ 2 lines of therapy). In the IPI cohort, 780 pts (71%) remained on IPI and 314 (29%) switched to non-IPI. In the non-IPI cohort, 205 pts (78%) remained on non-IPI and 57 (22%) switched to IPI. Among 1151 pts who received IPI, 26% reported grade ≥ 3 treatment-related adverse events (AEs); most AEs occurred during year 1. The 3-year OS rates were 28% in the IPI and 25% in the non-IPI cohorts. In pretreated pts, OS rates were 25% in the IPI and 23% in the non-IPI cohorts. However, in treatment-naive pts, the OS rate in the IPI cohort was 40% compared with 33% in the non-IPI cohort, although the small sample size limits interpretation. Median PFS was 3 months in both the IPI and non-IPI cohorts. Completion rates for EORTC QLQ-C30 Global Health Status (GHS) score were 58%–80%. No major differences were observed in changes from baseline for EORTC QLQ-C30 GHS scores between the IPI and non-IPI cohorts, with similar trends of initial worsening and subsequent improvement. Conclusions Long-term, RW outcomes from IMAGE were consistent with those from IPI clinical trials. OS analysis across treatment-naive and pretreated pts suggested a beneficial role of IPI early in the disease with no detrimental impact on QoL. Clinical trial identification NCT01511913. Editorial acknowledgement Kakoli Parai, PhD, and Andrea Lockett at StemScientific, an Ashfield Company, funded by Bristol-Myers Squibb. Legal entity responsible for the study Bristol-Myers Squibb. Funding Bristol-Myers Squibb. Disclosure S. Dalle: Advisory / Consultancy, Research grant / Funding (self): Bristol-Myers Squibb; Research grant / Funding (self): Merck, Sharp & Dohme. L. Mortier: Advisory / Consultancy, Research grant / Funding (self), Travel / Accommodation / Expenses: Bristol-Myers Squibb; Advisory / Consultancy, Research grant / Funding (self), Travel / Accommodation / Expenses: Roche; Advisory / Consultancy, Research grant / Funding (self), Travel / Accommodation / Expenses: GlaxoSmithKline; Advisory / Consultancy, Research grant / Funding (self), Travel / Accommodation / Expenses: Novartis; Advisory / Consultancy, Research grant / Funding (self), Travel / Accommodation / Expenses: LEO Pharma; Advisory / Consultancy, Research grant / Funding (self), Travel / Accommodation / Expenses: Merck, Sharp & Dohme. P. Corrie: Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Bristol-Myers Squibb; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Novartis; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Merck, Sharp & Dohme; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Pierre Fabre; Advisory / Consultancy: Incyte. R. Board: Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Merck, Sharp & Dohme; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Bristol-Myers Squibb; Honoraria (self), Advisory / Consultancy: Pierre Fabre. A.M. Arance: Travel / Accommodation / Expenses: Bristol-Myers Squibb; Travel / Accommodation / Expenses: Merck, Sharp & Dohme; Travel / Accommodation / Expenses: Roche; Travel / Accommodation / Expenses: Novartis; Travel / Accommodation / Expenses: Merck. F. Meiss: Honoraria (self), Non-remunerated activity/ies: Bristol-Myers Squibb. P. Terheyden: Research grant / Funding (self): Bristol-Myers Squibb. R. Gutzmer: Research grant / Funding (institution): Bristol-Myers Squibb. J. Brokaw: Full / Part-time employment: Bristol-Myers Squibb. T.K. Le: Full / Part-time employment: Bristol-Myers Squibb. J. Scotto: Shareholder / Stockholder / Stock options, Full / Part-time employment: Bristol-Myers Squibb. J. Lord-Bessen: Full / Part-time employment: Bristol-Myers Squibb. A. Moshyk: Shareholder / Stockholder / Stock options, Full / Part-time employment: Bristol-Myers Squibb. S. Kotapati: Shareholder / Stockholder / Stock options, Full / Part-time employment: Bristol-Myers Squibb. M.R. Middleton: Advisory / Consultancy: Amgen, GlaxoSmithKline, Novartis, Roche; Research grant / Funding (institution): AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Novartis, Roche. All other authors have declared no conflicts of interest.

Introduction Le carcinome trichoblastique (CT) est une tumeur annexielle maligne a differenciation piliaire, d’aspect clinique trompeur, Les CT presentent une agressivite locale et un risque de metastases. Au stade metastatique, il n’existe pas de consensus therapeutique pour la prise en charge de ces tumeurs. L’essai AcSe Nivolumab etudie l’efficacite et la tolerance du nivolumab dans des cancers rares resistants aux therapies standards et sans autre option envisageable. Dans le cadre de ce programme, deux cohortes ont ete mises en place : une cohorte pour carcinomes baso-cellulaires resistants aux inhibiteurs de la voie Sonic Hedgehog (SHH) et une cohorte pour les carcinomes annexiels metastatiques (20 malades). Nous presentons les resultats preliminaires du sous-type CT (10 malades) de la cohorte carcinomes annexiels. Materiel et methodes Il s’agit d’une etude multicentrique prospective. Les patients recevaient du nivolumab 240 mg tous les 14 jours, pendant 24 mois ou jusqu’a progression tumorale. Le critere de jugement principal (CJP) etait le taux de reponse objective a 12 semaines selon les criteres RECIST 1.1 (calcule a partir d’une relecture centralisee). Nous presentons les resultats preliminaires a 12 semaines du sous-type CT (10 malades). Resultats L’âge moyen des patients inclus etait de 57,5 ans, majoritairement de sexe masculin. Cinq patients (50 %) avaient anterieurement recu d’autres lignes therapeutiques (notamment du vismodegib). Le nombre median de cures de nivolumab etait de 16 avec une duree mediane de traitement de 277 jours. Sur les 10 patients concernes, on notait 2 arrets prematures pour cause de deces. Sur les 7 patients evaluables a 12 semaines, 1 presentait une reponse partielle, 1 etait en progression et 5 patients avaient une stabilite de leur maladie. Quatorze evenements indesirables (EI) etaient rapportes (encephalopathie, hyperthyroidie, choc septique, hemorragie tumorale…). Ils etaient consideres comme relies au traitement dans 3 cas, parmi eux, un seul cas d’EI etait de grade 3 (17 %). Discussion Les CT sont rares et il n’existe pas de consensus pour leur prise en charge au stade metastatique. Notre etude preliminaire rapporte un controle de la maladie chez 6 des 7 patients evaluables a ce-jour. Ces resultats sont prometteurs dans ces tumeurs rares a potentiel agressif. Parmi les autres alternatives therapeutiques, les inhibiteurs de la voie SHH sont rapportes dans la litterature, mais l’exploration d’autres strategies reste necessaire notamment en cas d’echec de ceux-ci. Conclusion Les anti-PD1 semblent etre un nouvel espoir chez des patients atteints de CT au-dela de toute ressource therapeutique. Cependant, les resultats demandent a etre confirme par d’autres etudes.