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SRSF1 (also known as ASF/SF2) is a non-small nuclear ribonucleoprotein (non-snRNP) that belongs to the arginine/serine (R/S) domain family. It recognizes and binds to mRNA, regulating both constitutive and alternative splicing. The complete loss of this proto-oncogene in mice is embryonically lethal. Through international data sharing, we identified 17 individuals (10 females and 7 males) with a neurodevelopmental disorder (NDD) with heterozygous germline SRSF1 variants, mostly de novo, including three frameshift variants, three nonsense variants, seven missense variants, and two microdeletions within region 17q22 encompassing SRSF1. Only in one family, the de novo origin could not be established. All individuals featured a recurrent phenotype including developmental delay and intellectual disability (DD/ID), hypotonia, neurobehavioral problems, with variable skeletal (66.7%) and cardiac (46%) anomalies. To investigate the functional consequences of SRSF1 variants, we performed in silico structural modeling, developed an in vivo splicing assay in Drosophila, and carried out episignature analysis in blood-derived DNA from affected individuals. We found that all loss-of-function and 5 out of 7 missense variants were pathogenic, leading to a loss of SRSF1 splicing activity in Drosophila, correlating with a detectable and specific DNA methylation episignature. In addition, our orthogonal in silico, in vivo, and epigenetics analyses enabled the separation of clearly pathogenic missense variants from those with uncertain significance. Overall, these results indicated that haploinsufficiency of SRSF1 is responsible for a syndromic NDD with ID due to a partial loss of SRSF1-mediated splicing activity.

Hypomelanosis of Ito (HI) is a skin marker of somatic mosaicism. Mosaic MTOR pathogenic variants have been reported in HI with brain overgrowth. We sought to delineate further the pigmentary skin phenotype and clinical spectrum of neurodevelopmental manifestations of MTOR-related HI. From two cohorts totaling 71 patients with pigmentary mosaicism, we identified 14 patients with Blaschko-linear and one with flag-like pigmentation abnormalities, psychomotor impairment or seizures, and a postzygotic MTOR variant in skin. Patient records, including brain magnetic resonance image (MRI) were reviewed. Immunostaining (n = 3) for melanocyte markers and ultrastructural studies (n = 2) were performed on skin biopsies. MTOR variants were present in skin, but absent from blood in half of cases. In a patient (p.[Glu2419Lys] variant), phosphorylation of p70S6K was constitutively increased. In hypopigmented skin of two patients, we found a decrease in stage 4 melanosomes in melanocytes and keratinocytes. Most patients (80%) had macrocephaly or (hemi)megalencephaly on MRI. MTOR-related HI is a recognizable neurocutaneous phenotype of patterned dyspigmentation, epilepsy, intellectual deficiency, and brain overgrowth, and a distinct subtype of hypomelanosis related to somatic mosaicism. Hypopigmentation may be due to a defect in melanogenesis, through mTORC1 activation, similar to hypochromic patches in tuberous sclerosis complex.

Next-generation sequencing has revealed the major impact of de novo variants (DNVs) in developmental disorders (DD) such as intellectual disability, autism, and epilepsy. However, a substantial fraction of these predicted pathogenic DNVs remains challenging to distinguish from background DNVs, notably the missense variants acting via nonhaploinsufficient mechanisms on specific amino acid residues. We hypothesized that the detection of the same missense variation in at least two unrelated individuals presenting with a similar phenotype could be a powerful approach to reveal novel pathogenic variants. We looked for variations independently present in both our database of >1200 solo exomes and in denovo-db, a large, publicly available collection of de novo variants identified in patients with DD. This approach identified 30 variants with strong evidence of pathogenicity, including variants already classified as pathogenic or probably pathogenic by our team, and also several new variants of interest in known OMIM genes or in novel genes. We identified FEM1B and GNAI2 as good candidate genes for syndromic intellectual disability and confirmed the implication of ACTL6B in a neurodevelopmental disorder. Annotation of local variants with denovo-db can highlight missense variants with high potential for pathogenicity, both facilitating the time-consuming reanalysis process and allowing novel DD gene discoveries.

Introduction The arrival of high-throughput sequencing (HTS) has led to a sweeping change in the diagnosis of developmental abnormalities (DA) with or without intellectual deficiency (ID). With the prospect of deploying these new technologies, two questions have been raised: the representations of HTS among geneticists and the costs incurred due to these analyses. Methods Geneticists attending a clinical genetics seminar were invited to complete a questionnaire. The statistical analysis was essentially descriptive and an analysis of costs was undertaken. Results Of those responding to the questionnaire, 48% had already prescribed exome analysis and 25% had already had the occasion to disclose the results of such analyses. Ninety-six percent were aware that whole-exome sequencing (WES) had certain limits and 74% expressed misgivings concerning its use in medical practice. In parallel, the evaluation of costs showed that WES was less expensive than conventional procedures. Discussion The survey revealed that geneticists had already come to terms with HTS as early as 2015. Among the major concerns expressed were the complexity of interpreting these tests and the many ethical implications. Geneticists seemed to be aware of the advantages but also the limits of these new technologies. The cost analysis raises questions about the place of HTS and in particular WES in the diagnostic work-up: should it be used early to obtain an etiological diagnosis rather than as the last resort? Conclusion It is essential for future generations of doctors and for the families concerned to learn about the concepts of HTS, which is set to become a major feature of new genomic medicine.

International audience; PurposeBased on prenatal suspicion of the combination of radioulnar or radiohumeral synostosis and a peculiar shape of the skull suggestive of craniosynostosis, we report on six patients from four unrelated consanguineous families in whom Antley-Bixler syndrome was suspected during the prenatal period without mutation in genes known to be associated with the syndrome.MethodsMolecular diagnosis involved whole-exome and gene-panel sequencing.Results:All sequenced patients showed a unique homozygous mutation of c.667G>A, p.Gly223Ser (NM_012200) in the beta-1,3-glucuronyltransferase 3 (B3GAT3) gene known to be involved in linkeropathy syndrome. Linkeropathies correspond to a recently identified group of heterogeneous genetic syndromes along a spectrum of skeletal and connective tissue disorders. These patients featured mainly craniosynostosis, midface hypoplasia, bilateral radioulnar synostosis, multiple neonatal fractures, dislocated joints, joint contracture, long fingers, foot deformity, and cardiovascular abnormalities. All died before 1 year of age.ConclusionWe identified a novel B3GAT3-related disorder with craniosynostosis and bone fragility, due to a unique homozygous mutation in B3GAT3. This syndrome should be considered in the prenatal period in light of the severe outcome and as an alternative diagnosis to Antley-Bixler or Shprintzen-Goldberg syndrome.

Considering that some Inherited Metabolic Disorders (IMDs) can be diagnosed in patients with no distinctive clinical features of IMDs, we aimed to evaluate the power of exome sequencing (ES) to diagnose IMDs within a cohort of 547 patients with unspecific developmental disorders (DD). IMDs were diagnosed in 12% of individuals with causative diagnosis (177/547). There are clear benefits of using ES in DD to diagnose IMD, particularly in cases where biochemical studies are unavailable. Synopsis Exome sequencing and diagnostic rate of Inherited Metabolic Disorders in individuals with developmental disorders.

International audience

Introduction La determination de l’etiologie genetique des anomalies de la pigmentation cutanee en mosaique est un enjeu a double titre: d’une part, elle necessite des methodes adaptees a la detection de variations genetiques a faible taux et confinees au tissu atteint, et d’autre part elle est un element d’orientation determinant pour la prise en charge des patients (mise en evidence d’une cible therapeutique, etablissement de la strategie de surveillance, conseil genetique). Le sequencage d’exome (ES) est en 2019 la methode de reference pour la detection des mutations ponctuelles post-zygotiques (mSNV), mais la detection d’anomalies chromosomiques en mosaique (mCNV) repose habituellement sur la CGH-array ou le caryotype, difficilement realisables en routine a partir d’une biopsie de peau sans culture. Nous avons developpe une strategie utilisant les donnees d’ES permettant la detection des mSNV et des mCNV, afin d’eviter la multiplication des prelevements invasifs et des examens couteux, et d’ameliorer le rendement diagnostic et la prise en charge de ces patients. Materiel et methodes Au sein de notre cohorte de 128 patients avec anomalie pigmentaire, nous avons analyse par ES 56 patients, pour lesquels les explorations chromosomiques (caryotypes sur sang ou sur fibroblastes cultives, ou CGH-array) etaient demeurees negatives. A l’aide d’un algorithme mis au point au sein de l’equipe, nous avons recherche systematiquement, sur les donnees d’ES en trio (peau + sang des parents), les mutations ponctuelles en mosaique, les variations de nombre de copie chromosomique, les disomies et les triploidies. Resultats Nous avons detecte des mCNV chez 17 patients (30 % de la cohorte: 5 trisomies, 6 tetrasomies, 2 monosomies et 4 triploidies), et des mSNV chez 12 (21 %, dans 6 genes differents). Parmi ces patients, l’identification de la cause genetique permet d’envisager une adaptation therapeutique pour 28 %, de mettre en evidence un risque familial de recurrence pour 25 %, ou d’hypofertilite pour 75 % (mutation presumee letale a l’etat constitutionnel). Des variations entrainant egalement un risque tumoral eleve, necessitant une surveillance adaptee, ont ete identifiees chez 2 patients. Conclusion Nous avons confirme par une methode originale et sensible la frequence des remaniements chromosomiques en mosaique associes aux anomalies de la pigmentation cutanee. Nous apportons la preuve de concept que l’ES a visee diagnostique permet la detection des mSNV et mCNV en un seul examen, a partir d’un seul prelevement, ameliorant significativement le rendement diagnostique. Face a l’errance diagnostique qui affecte souvent ces patients porteurs de maladies rares et complexes, la generalisation de cette approche devrait permettre l’amelioration de leur prise en charge.

Introduction Diverses mutations activatrices oncogeniques somatiques ont ete rapportees dans les tumeurs vasculaires cutanees congenitales (TVCC) - hemangiomes congenitaux (HC) a involution rapide (RICH), partielle (PICH) et non-involutifs (NICH), granulomes pyogeniques, angiomes en touffe (AT), hemangioendotheliomes kaposiformes (HK) - concernant les genes GNAQ, GNA11, GNA14, BRAF, HRAS, KRAS, NRAS. Nous avons entrepris de preciser le profil genetique de ces TVCC et de rechercher une correlation avec la presentation clinique. Materiel et methodes Sequencage haut debit cible GNAQ, GNA11, GNA14 (11 tumeurs) et sequencage d’exome en profondeur a 200X (7/11 tumeurs) sur tissu frais ou congele de TVCC (NICH = 7, RICH = 1, AT/HK = 1, non determine (nodule sur angiome plan) = 1). Les donnees ont ete analysees par un pipeline dedie a la detection de mosaiques permettant d’identifier des variants minoritaires avec un seuil de 1 %. Une recherche de clonalite par etude de l’inactivation de l’X a ete effectuee chez les filles. Resultats Nous avons identifie une meme mutation recurrente de GNA11 (n = 5) ou GNAQ (n = 2), concernant exclusivement l’acide amine Gln209 dans 5 des NICH, 1 AT/HK, et 1 TVCC non determinee, mais pas dans le RICH. Aucun autre gene candidat n’a pu etre implique de facon recurrente par sequencage d’exome. La fraction allelique etait toujours faible, comprise entre 2 % et 6 % ; aucune deviation de l’inactivation de l’X n’a ete mise en evidence. Discussion Les mutations Gln209 dans GNAQ ou GNA11 identifiees ici sont plus fortement activatrices que les mutations Arg183 habituellement trouvees dans les angiomes plans. L’absence d’autre mutation dans le reste de l’exome suggere leur role pathogene (mutation driver). Elles sont aussi trouvees dans les melanomes, mais rarement dans les angiomes plans. Elles sont principalement presentes dans les NICH, mais leur presence ici dans un AT/HK et un nodule proliferatif congenital sur angiome plan, situation rare, suggere une meme origine genetique et permettrait d’integrer ces tumeurs parfois histologiquement differentes dans un spectre nosologique commun. Ces mutations demeurent cependant minoritaires au sein du tissu vasculaire : elles pourraient concerner une population de cellules souches qui entraineraient la proliferation de cellules endotheliales adjacentes non mutees par un mecanisme indirect. Conclusion Nous avons confirme l’implication des proteines G heterotrimerique dans la genetique des hemangiomes congenitaux, et n’avons pas mis en evidence d’autre mutation par sequencage d’exome. Ceci suggere l’utilisation possible d’inhibiteurs de la voie RAS MAPK dans les formes non involutives spontanement.

IF 2.004 (2017); International audience; With the development of next generation sequencing, beyond identifying the cause of manifestations that justified prescription of the test, other information with potential interest for patients and their families, defined as secondary findings (SF), can be provided once patients have given informed consent, in particular when therapeutic and preventive options are available. The disclosure of such findings has caused much debate. The aim of this work was to summarize all opinion-based studies focusing on SF, so as to shed light on the concerns that this question generate. A review of the literature was performed, focusing on all PubMed articles reporting qualitative, quantitative or mixed studies that interviewed healthcare providers, participants, or society regarding this subject. The methodology was carefully analysed, in particular whether or not studies made the distinction between actionable and non-actionable SF, in a clinical or research context. From 2010 to 2016, 39 articles were compiled. A total of 14,868 people were interviewed (1259 participants, 6104 healthcare providers, 7505 representatives of society). When actionable and non-actionable SF were distinguished (20 articles), 92% of respondents were keen to have results regarding actionable SF (participants: 88%, healthcare providers: 86%, society: 97%), against 70% (participants: 83%, healthcare providers: 62%, society: 73%) for non-actionable SF. These percentages were slightly lower in the specific situation of children probands. For respondents, the notion of the «patient's choice» is crucial. For healthcare providers, the importance of defining policies for SF among diagnostic lab, learning societies and/or countries is outlined, in particular regarding the content and extension of the list of actionable genes to propose, the modalities of information, and the access to information about adult-onset diseases in minors. However, the existing literature should be taken with caution, since most articles lack a clear definition of SF and actionability, and referred to hypothetical scenarios with limited information to respondents. Studies conducted by multidisciplinary teams involving patients with access to results are sadly lacking, in particular in the medium term after the results have been given. Such studies would feed the debate and make it possible to measure the impact of such findings and their benefit-risk ratio.

International audience; Self-renewal and differentiation of pluripotent murine embryonic stem cells (ESCs) is regulated by extrinsic signaling pathways. It is less clear whether cellular metabolism instructs developmental progression. In an unbiased genome-wide CRISPR/Cas9 screen, we identified components of a conserved amino-acid-sensing pathway as critical drivers of ESC differentiation. Functional analysis revealed that lysosome activity, the Ragulator protein complex, and the tumor-suppressor protein Folliculin enable the Rag GTPases C and D to bind and seclude the bHLH transcription factor Tfe3 in the cytoplasm. In contrast, ectopic nuclear Tfe3 represses specific developmental and metabolic transcriptional programs that are associated with peri-implantation development. We show differentiation-specific and non-canonical regulation of Rag GTPase in ESCs and, importantly, identify point mutations in a Tfe3 domain required for cytoplasmic inactivation as potentially causal for a human developmental disorder. Our work reveals an instructive and biomedically relevant role of metabolic signaling in licensing embryonic cell fate transitions.

Introduction Le syndrome de Bean (SB), ou Blue rubber bleb nevus syndrome, se caracterise par l’association de malformations veineuses cutanees et gastro-intestinales. L’etude genetique de ce syndrome sporadique a permis d’identifier des mutations somatiques du gene TEK codant pour le recepteur TIE2 de l’angiopoietine. Nous rapportons le cas d’une patiente atteinte de ce syndrome, mais avec identification de mutations sensiblement differentes. Observation Une femme de 55 ans, sans antecedents familiaux notables, avait depuis l’enfance de multiples formations cutanees bleutees, indolores, molles et depressibles « en tetines », a predominance palmoplantaire et axillaire, de croissance progressive. A l’occasion de rectorragies incoercibles, le diagnostic de SB etait evoque. Une videocapsule du grele montrait des malformations veineuses des parois du grele et une IRM de vastes formations veineuses profondes responsables en particulier d’une laterodeviation pharyngee. L’analyse genetique d’une biopsie cutanee d’une malformation superficielle mettait en evidence la mutation R849W du gene TEK dans le cadre d’un tandem avec R918H. Ces mutations etaient absentes des cellules sanguines. Discussion La presentation clinique developpee par notre patiente etait typique d’un SB. Sur le plan genetique, l’equipe de Miikka Vikkula a identifie des mutations du gene TEK chez 15 des 17 participants atteints de ce syndrome en 2016. Elles interviennent sur des portions de genes (exons 17, 23) qui codent pour le domaine intracellulaire du recepteur TIE2 de l’angiopoietine et ont des effets deleteres sur sa fonction in vitro. Les mutations les plus frequentes sont de type « double (cis) » (meme allele du meme gene) et la combinaison predominante est T1105N-T1106P. Elles sont toutes somatiques, non heritees. Cependant, la mutation R849W identifiee chez notre patiente est classiquement mise en evidence sous forme germinale dans une entite proche, les malformations veineuses mucocutanees (VMCM), laquelle se distingue du SB par la rarete des manifestations digestives et par la presence d’antecedents familiaux. Cette mutation germinale a ete decrite associee a une mutation somatique de TIE2 chez un patient atteint de VMCM, mais pas a notre connaissance sous la forme d’une mutation somatique en combinaison avec R918H lors d’un SB ( Fig. 1 et 2 ). Conclusion L’etude de patients atteints de malformations veineuses uni ou multifocales, hereditaires ou non, a permis de mettre en evidence des mutations du gene TEK chez la plupart d’entre eux. La mutation R849W, habituellement germinale chez des patients atteints de VMCM, etait dans notre observation associee a un phenotype de syndrome de Bean ; ceci suggere que des entites classiques considerees comme bien differentes cliniquement pourraient appartenir a un meme continuum genetique.

SummaryLoss-of-function mutations affecting one or both copies of the Ten-Eleven-translocation (TET)2 gene have been described in various human myeloid malignancies. We report that inactivation of Tet2 in mouse perturbs both early and late steps of hematopoiesis including myeloid and lymphoid differentiation in a cell-autonomous manner, endows the cells with competitive advantage, and eventually leads to the development of malignancies. We subsequently observed TET2 mutations in human lymphoid disorders. TET2 mutations could be detected in immature progenitors endowed with myeloid colony-forming potential. Our results show that the mutations present in lymphoid tumor cells may occur at both early and later steps of lymphoid development and indicate that impairment of TET2 function or/and expression predisposes to the development of hematological malignancies.

IF 6.448 (2017); International audience

IF 6.448 (2017); International audience

Introduction Les taches mongoliques, correspondant a une melanocytose dermique, sont frequentes a la naissance mais generalement transitoires. Elles peuvent parfois persister isolement ou en association a des angiomes plans dans les phacomatoses pigmento-vasculaires (types cesioflammea et cesiomarmorata), affections ou nous avons identifie des mutations en mosaique de deux genes de proteines G. Materiel et methodes Huit patients atteints de divers types de phacomatose pigmento-vasculaire et trois presentant une melanocytose dermique persistante etendue ont ete etudies par sequencage cible des genes GNAQ et GNA11 sur ADN de biopsie de peau pigmentee, d’angiome plan, de sang, ou dans un cas de tissu oculaire. Tous les patients presentaient a la fois des taches mongoliques ou des taches cafe-au-lait et des angiomes plans, des naevus anemiques ou une cutis marmorata. Certains d’entre eux avaient des manifestations associees neurologiques (epilepsie), oculaires (melanocytose, glaucome) ou une hypertrophie localisee. Afin de confirmer le role pathogene des mutations GNA11 identifiees, elles ont ete transfectees dans des cellules HEK293 T pour etudier la phosphorylation des proteines des voies effectrices d’aval, et dans des embryons de poissons-zebres sous controle du promoteur melanocytaire mitfa pour determiner leur phenotype pigmentaire adulte. Resultats Des mutations GNA11 ont ete identifiees chez 4 patients (PPV cesioflammea et cesiomarmorata) toutes sur le codon 183, et des mutations GNAQ chez 4 patients (PPV cesioflammea avec angiome plan etendu fronto-facial et a distance, et melanocytose dermique etendue), sur les codons 183 et 209. Elles etaient trouvees a un taux variable dans les biopsies cutanees, et absentes dans le sang, confirmant leur survenue post-zygotique. Dans les cellules HEK293 T, la transfection des mutations GNA11R183C et GNA11Q209L augmentaient a des degres differents la phosphorylation des proteines JNK et p38. Les poissons-zebres transfectes avec GNA11R183C developpaient systematiquement une pigmentation melanique dermique. Discussion Des mutations GNAQ identiques ont initialement rapportees dans le syndrome de Sturge-Weber. Des mutations GNA11 n’ont precedemment ete rapportees que dans des melanomes uveaux et des naevus bleus, beaucoup plus frequemment sur le codon 209 que sur le codon 183. Ces mutations ne sont pas trouvees dans le sang ni dans la peau normale, la mosaique etant limitee aux regions atteintes. La mutation survient probablement dans une cellule progenitrice se differenciant ensuite en lignees vasculaire et melanocytaire. Conclusion Nos resultats etendent le spectre des dermatoses vasculaires ou pigmentaires liees a des mutations en mosaique de proteines G, au meme titre que le syndrome de Sturge-Weber (GNAQ) ou de McCune-Albright (GNAS).

Introduction L’hypomelanose d’Ito (HI) est definie par une hypopigmentation suivant les lignes de Blaschko, isolee ou associee a des manifestations principalement neurologiques. Nous rapportons ici une anomalie genetique en mosaique commune chez des patients atteints d’HI avec megalencephalie. Materiel et methodes Cinq enfants (3 filles, 2 garcons), sans antecedents familiaux, ayant des troubles pigmentaires et une megalencephalie ont ete etudies. Quatre avaient une hypopigmentation blaschko-lineaire, et un avait une meche blanche avec hypochromie scapulaire en quadrant et heterochromie irienne. Tous avaient une macrocrânie precoce (PC > 3 DS) et un retard des acquisitions. La patiente princeps (P1) et 3 autres patients avaient une epilepsie severe. L’IRM cerebrale montrait une megalencephalie diffuse ou unilaterale, sans anomalie de la gyration ni dysplasie corticale. Chez P1, un sequencage d’exome a haut debit a la recherche de variants de novo a ete effectue sur ADN de biopsie cutanee, et compare a l’ADN sanguin des parents. Chez les 4 autres patients, un sequencage cible sur ADN cutane a directement ete effectue. Resultats Le sequencage d’exome a identifie chez P1 une mutation activatrice du gene mTOR sur la peau, absente du sang et de l’ADN parental, representant 29 % des alleles. Chacun des 4 autres patients etait porteur d’une mutation mTOR differente sur ADN cutane, indetectable ou a un taux tres faible dans le sang, confirmant leur nature post-zygotique. L’etude de la voie mTOR sur fibroblastes cutanes de P1 apres depletion en acides amines a montre qu’elle etait constitutivement activee avec phosphorylation de la S6-kinase et Akt. De ce fait un traitement par everolimus, inhibiteur specifique de mTOR, a ete instaure mais interrompu en l’absence d’amelioration de l’epilepsie ou des fonctions cognitives. Discussion Meme si des anomalies chromosomiques en mosaique avaient ete rapportees dans l’HI, aucune anomalie genetique recurrente n’avait jusqu’ici ete identifiee. Les mutations de mTOR etaient ici en mosaique, ne touchant qu’une fraction des cellules. Leur role causal direct dans l’hypopigmentation est probable, l’activation de mTOR entrainant une diminution de la melanogenese par repression de MITF et des proteines qu’il active. Ce mecanisme rapproche l’HI de l’hypochromie de la sclerose tubereuse, due a une inactivation de TSC1 et TSC2, proteines inhibitrices de mTOR. Les troubles neurologiques qui resultent probablement aussi de l’activation de mTOR sont theoriquement accessibles aux analogues de la rapamycine malgre l’echec de l’everolimus chez notre patiente. Conclusion L’hypomelanose d’Ito avec megalencephalie constitue une nouvelle affection en mosaique touchant la voie de signalisation PI3K-Akt-mTOR. Nos resultats illustrent l’interet de l’individualisation de phenotypes homogenes d’affections en mosaique et du sequencage a haut debit.

Introduction GNAQ et GNA11 sont des genes homologues codant des sous-unites alpha des proteines G heterotrimeriques. Des mutations activatrices en mosaique de GNAQ ont ete impliquees dans le syndrome de Sturge-Weber (SSW). Plus recemment, nous avons identifie des mutations de GNA11 dans des melanocytoses dermiques etendues (MDE) et de GNAQ et GNA11 dans la phacomatose pigmento-vasculaire (PPV). Il existe donc une grande variabilite d’expression du phenotype lie a ces mutations, qui reste inexpliquee et dont le spectre clinique est encore mal decrit. Materiel et methodes Nous avons effectue un sequencage haut debit en profondeur (500 X a 2000X) de GNAQ et GNA11 sur 87 biopsies de peau atteinte dans deux cohortes (France et Royaume-Uni) totalisant 48 patients (comprenant 11 patients deja publies) avec 5 types d’atteinte : SSW (n = 8), syndrome de Klippel-Trenaunay, avec coexistence d’un angiome plan et d’une hypertrophie d’un membre (SKT, n = 2), PPV (n = 17), malformation capillaire mixte isolee, c’est-a-dire angiome plan avec naevus anemique (MCM, n = 5), angiome plan isole (API, n = 8), MDE (n = 2). Resultats Des mutations GNAQ ou GNA11 en mosaique ont ete identifiees chez 26 patients (54 %). Des mutations GNAQ ont ete identifiees dans le SSW (6/8), le SKT (1/2), la PPV (5/17), les MDE (2/8) et les API (3/8). Elles etaient absentes dans les MCM. Des mutations GNA11 ont ete identifiees dans le SSW (1/8), la PPV (5/17), les MCM (3/5). Elles etaient absentes dans les API, les MDE et le SKT. Discussion Nous avons rapporte les premieres mutations GNAQ dans le syndrome de Klippel-Trenaunay, et de GNA11 dans le syndrome de Sturge-Weber et les MCM. Malgre le faible effectif des sujets etudies, nos resultats suggerent que certains phenotypes peuvent etre dus indifferemment a GNAQ ou GNA11 (SSW et PPV), alors que certains pourraient etre plus specifiques de l’un ou de l’autre : GNA11 pour les MCM, GNAQ pour le SKT et les angiomes plans isoles. Le phenotype pigmentaire constitutionnel pourrait expliquer les differences de frequence d’atteinte pigmentaire, puisque dans la cohorte britannique les MDE et les PPV etaient plus frequentes chez les patients ayant declare une ethnie non caucasienne. La presence d’un naevus anemique associe a un angiome plan (MCM) orienterait vers la responsabilite de GNA11. Conclusion Nous avons precise le spectre phenotypique des mutations GNAQ et GNA11 qui est partiellement chevauchant.