1. Cholesterol 24-hydroxylase defect is implicated in memory impairments associated with Alzheimer-like Tau pathology
- Author
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Kristin Michaelsen-Preusse, Sophie Ayciriex, David Blum, Luc Buée, Marie-Claude Potier, Ivan Bièche, Francisco-Jose Fernandez-Gomez, Fathia Djelti, Luce Dauphinot, Jérôme Braudeau, Raphaëlle Caillierez, Nathalie Cartier, Marie-Anne Burlot, Olivier Laprévote, Benoit Gautier, Patrick Dutar, Martin Korte, Mickael Audrain, Brigitte Potier, Nicolas Auzeil, Jennifer Varin, Faculté de Pharmacie de Paris - Université Paris Descartes (UPD5 Pharmacie), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG), Max-Planck-Gesellschaft, Institut des Sciences Analytiques (ISA), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Lyon, Thérapie génique, Génomique et Epigénomique (U 1169), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Zoological Institute, Technische Universität Braunschweig = Technical University of Braunschweig [Braunschweig], Centre de Psychiatrie et Neurosciences (U894), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux (EA 7331), Inserm U986, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Mécanismes adaptatifs : des organismes aux communautés, Muséum national d'Histoire naturelle (MNHN)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Alzheimer & Tauopathies [JPArc], Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 (JPArc), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 (JPArc), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Facultés des sciences pharmaceutiques et biologiques, Laboratoire de Chimie et Toxicologie Analytique et Cellulaire (EA 4463), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service MIRCEN (MIRCEN), Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Université Paris Descartes - Faculté de Pharmacie de Paris ( UPD5 Pharmacie ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), Max Planck Institute for Cell Biology and Genetics, Max-Planck-Institut, Institut des Sciences Analytiques ( ISA ), École normale supérieure - Lyon ( ENS Lyon ) -Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Thérapie génique, Génomique et Epigénomique ( U 1169 ), Université Paris-Saclay-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), Technische Universität Braunschweig [Braunschweig], Centre de Psychiatrie et Neurosciences ( CPN - U894 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies héréditaires du système nerveux ( EA 7331 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Mécanismes adaptatifs : des organismes aux communautés ( MECADEV ), Muséum National d'Histoire Naturelle ( MNHN ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Alzheimer & Tauopathies ( Equipe 1 ), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ) -Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer (JPArc) - U1172 ( JPArc ), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre de recherche Jean-Pierre Aubert-Neurosciences et Cancer, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Lille, Droit et Santé, Institut de Chimie des Substances Naturelles ( ICSN ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Laboratoire de Chimie et Toxicologie Analytique et Cellulaire ( EA 4463 ), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute ( ICM ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Department of Cellular and Systems Neurobiology, Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Service MIRCEN ( MIRCEN ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay, Université Paris Descartes - Faculté de Pharmacie de Paris (UPD5 Pharmacie), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de psychiatrie et neurosciences (U894 / UMS 1266), Alzheimer & Tauopathies (Equipe 1), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 (JPArc), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille, Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 (JPArc), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB)
- Subjects
[SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology ,Hippocampus ,Mice ,chemistry.chemical_compound ,0302 clinical medicine ,Cerebrospinal fluid ,[ SDV.BBM.BC ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM] ,Gliosis ,Phosphorylation ,[ SDV.BIBS ] Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM] ,Genetics (clinical) ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,0303 health sciences ,[SDV.BBM.BS]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Structural Biology [q-bio.BM] ,General Medicine ,[SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM] ,3. Good health ,medicine.anatomical_structure ,Tauopathies ,[ SDV.BBM.GTP ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN] ,[ SDV.NEU.NB ] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology ,Alzheimer's disease ,medicine.symptom ,medicine.medical_specialty ,Amyloid ,Central nervous system ,Mice, Transgenic ,tau Proteins ,Biology ,03 medical and health sciences ,Alzheimer Disease ,[CHIM.ANAL]Chemical Sciences/Analytical chemistry ,Internal medicine ,[SDV.BBM.GTP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN] ,Cholesterol 24-Hydroxylase ,Genetics ,medicine ,Animals ,Humans ,Cholesterol 24-hydroxylase ,[SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM] ,Molecular Biology ,030304 developmental biology ,Memory Disorders ,Cholesterol ,medicine.disease ,Hydroxycholesterols ,Disease Models, Animal ,Endocrinology ,chemistry ,Steroid Hydroxylases ,[ CHIM.ANAL ] Chemical Sciences/Analytical chemistry ,030217 neurology & neurosurgery ,[ SDV.BBM.BS ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM] - Abstract
Alzheimer's disease (AD) is characterized by both amyloid and Tau pathologies. The amyloid component and altered cholesterol metabolism are closely linked, but the relationship between Tau pathology and cholesterol is currently unclear. Brain cholesterol is synthesized in situ and cannot cross the blood-brain barrier: to be exported from the central nervous system into the blood circuit, excess cholesterol must be converted to 24S-hydroxycholesterol by the cholesterol 24-hydroxylase encoded by the CYP46A1 gene. In AD patients, the concentration of 24S-hydroxycholesterol in the plasma and the cerebrospinal fluid are lower than in healthy controls. The THY-Tau22 mouse is a model of AD-like Tau pathology without amyloid pathology. We used this model to investigate the potential association between Tau pathology and CYP46A1 modulation. The amounts of CYP46A1 and 24S-hydroxycholesterol in the hippocampus were lower in THY-Tau22 than control mice. We used an adeno-associated virus (AAV) gene transfer strategy to increase CYP46A1 expression in order to investigate the consequences on THY-Tau22 mouse phenotype. Injection of the AAV-CYP46A1 vector into the hippocampus of THY-Tau22 mice led to CYP46A1 and 24S-hydroxycholesterol content normalization. The cognitive deficits, impaired long-term depression and spine defects that characterize the THY-Tau22 model were completely rescued, whereas Tau hyperphosphorylation and associated gliosis were unaffected. These results argue for a causal link between CYP46A1 protein content and memory impairments that result from Tau pathology. Therefore, CYP46A1 may be a relevant therapeutic target for Tauopathies and especially for AD.
- Published
- 2015