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This essay posits the role that the spaces for architectural production have played in supporting a design ethos that has historically neglected our relationship with the Land, and how its reconceptualization could contribute to a ‘spiritual and cultural’ shift through a placed-based ethical framework. More specifically, the space where design typically takes place is most often described in English as the “studio”, a term that has been adopted by universities and professional offices alike, and is broadly considered the core of architectural education and production around the world. Yet, surprisingly, we rarely question - why a “studio”? What is the nature of a “studio” exactly, and how does this potentially impact how we teach design and, subsequently, what we design? Can an element of the sacred infiltrate the spaces of architectural production in the twenty-first century in an effort to prioritize the flourishing of all life on our planet, and how can Indigenous knowledge guide us along this path? The essay first examines the history of the “studio” and questions its ongoing relevance, as well as recent alternatives. This is followed by a proposition for the concept of a “design lodge” that might best be able to inspire “transformational” change in architectural education by transcending conventional fixations on object-centred design.

Le domaine de la neuro-oncologie a beaucoup progressé dans les dernières décennies grâce à l’avènement de nouvelles technologies ainsi qu’au travail de nombreux groupes de recherches. Néanmoins, certaines pathologies, comme le glioblastome multiforme (GBM), demeurent un défi de taille. Il s’agit de la tumeur cérébrale primaire la plus prévalente et la plus agressive pour laquelle seulement 5% des patients survivent plus de 5 ans. Le traitement actuel consiste en une résection maximale de la tumeur suivie d’un traitement adjuvant de chimiothérapie au témozolomide (TMZ) et de radiothérapie. Ce traitement n’offre malheureusement qu’une amélioration modeste de la survie médiane qui est de 14,6 mois vs. 12,1 mois pour la radiothérapie post-chirurgie seule (Stupp et al., 2005). Cela s’explique en partie par la nature très infiltrante des cellules néoplasiques qui rendent la résection tumorale complète impossible. Par conséquent, une nouvelle approche nommée « GlioTrap » a été conceptualisée et développée dans notre laboratoire. Elle consiste à insérer dans la cavité de résection tumorale un hydrogel (GlioGel) contenant des chimioattractants permettant l’attraction des cellules néoplasiques dispersées ainsi que des agents chimiothérapeutiques et un radioisotope à courte portée (haut LET). L’hypothèse proposée est qu’un traitement multimodal loco-régional permettra d’attirer et d’éliminer les cellules tumorales disséminées en délivrant de fortes doses de chimiothérapie et de radiothérapie tout en minimisant la toxicité aux tissus sains. Les objectifs de ce projet sont : (1) d’évaluer le potentiel des chimioattractants CXCL10 (CXCR3), CCL2 (CCR2), CCL11 (CCR3) et d’une combinaison de ces molécules (3 c.a.) à attirer les cellules tumorales in vitro; (2) d’évaluer l’impact de l’implantation d’un GlioGel chargé de chimioattractants in vivo; et (3) d’évaluer l’efficacité thérapeutique d’un traitement adjuvant localisé au site tumoral composé de chimioattractants, d’agents chimio, The field of neuro-oncology has evolved a lot in recent decades with new technologies and the work of different research groups. Nevertheless, certain pathologies, such as Glioblastoma multiforme (GBM) remain a major challenge. It is the most prevalent and aggressive primary brain tumor where only 5% of patients survive more than 5 years. The current treatment consisted of maximal tumor resection followed by adjuvant therapy with temozolomide (TMZ) and radiotherapy. Unfortunately, this treatment only offers a modest improvement with median survival, which is 14.6 months vs 12.1 months for post-surgical radiotherapy alone (Stupp et al., 2005). This is partly explained by the strong infiltrative nature of neoplastic cells which rarely makes complete resection possible. Therefore, a new approach called “GlioTrap” was conceptualized and developed in our laboratory. It consists of inserting into the tumor resection cavity a hydrogel (GlioGel) containing chemoattractants allowing the attraction of dispersed neoplastic cells as well as antineoplastic agents and a short-range radioisotope (high LET). The hypothesis is that a loco-regional multimodal treatment will make it possible to attract and eliminate disseminated tumors cells by delivered high doses of chemo-radiotherapy while minimizing the toxicity induced to healthy tissues. The objectives of this project are: (1) to assess the potential of CXCL10 (CXCR3), CCL2 (CCR2), CCL11 (CCR3) chemoattractants and a combination of these molecules (3 ca) to attract tumor cells in vitro; (2) to assess the impact of the implantation of a GlioGel loaded with chemoattractant(s) in vivo; and (3) to assess the therapeutic efficacy of adjuvant treatment localized to the tumor site consisting of chemoattractant, chemotherapeutic agents and radiotherapeutics in vivo. For in vitro assays, murine F98 and human U87MG tumor cell lines of GBM were chosen. For the in vivo experiments, the syngeneic model of Fischer-F98 carrying gliom

L’imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd) et de l’IRM fonctionnelle (IRMf) permettent d’explorer la connectivité cérébrale de façon in vivo. Avec l’IRMd, l’architecture du cerveau est inférée en observant la diffusion des molécules d’eau le long des faisceaux de matière blanche. La reconstitution virtuelle de ces fibres est appelée tractographie et représente encore un défi dans ce domaine. Avec l’IRMf, la connectivité fonctionnelle entre deux régions cérébrales est obtenue en examinant la corrélation spatiotemporelle des basses fréquences présentes dans le signal. Effectuer ces analyses sur l’entièreté des voxels du cerveau est très coûteux en termes de temps de calcul et nécessite des connaissances anatomiques précises à chaque individu. Bien qu’il y ait eu d’énormes progrès dans la sophistication des techniques d’imagerie pour traiter les maladies cérébrales, l’infrastructure informatique pour soutenir celles-ci est encore au niveau de l’Âge de pierre, entravant ainsi à leur déploiement en salle d’opération. Il est donc impératif de développer de nouveaux outils informatiques pouvant gérer la complexité de ces données dans un temps efficace. Cette thèse vise à réorienter le paradigme standard d’imagerie cérébrale qui généralise l’information entre individus vers une approche individualisée. Pour ce faire, nous avons 1) quantifié la variabilité présente dans les données d’IRM. Puis, nous avons 2) développé des outils neuro-informatiques permettant d’explorer la connectivité cérébrale au niveau individuel. Ces outils ont permis entre autres 3) d’améliorer la reconstruction virtuelle des radiations optiques, procurant ainsi une information plus complète aux neurochirurgiens. À terme, les méthodes proposées dans ce mémoire fourniront de l’aide aux chirurgiens afin d’améliorer le pronostic d’un patient., Combining diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) and functional MRI (fMRI) permits a unique way of exploring brain connectivity in vivo. With dMRI, information about the structural architecture of the brain can be obtained by probing the diffusion of water molecules in and around the white matter (WM) fiber pathways. The process of virtually reconstructing these pathways is called tractography and still represents a difficult challenge in the field. With fMRI, functional connectivity is derived by examining the spatio-temporal correlations in the low frequency bracket of the blood-oxygen-level dependent (BOLD) signal. However, this process can be computationally expensive and requires anatomical knowledge. This thesis aims at shifting the standard brain imaging paradigm of generalizing information across individuals towards a subject-specific approach. Indeed, valuable information is discarded when assuming constant parameters across subjects. From a neurosurgical perspective, capturing the idiosyncrasies of individuals is paramount and requires a highlyspecialized set of mathematical tools. There have been huge advances in the sophistication of brain imaging techniques to treat brain diseases, but computational infrastructure to support the guidance of such treatment has lagged behind, hindering accessibility to their robust deployment. It is therefore imperative to develop a set of new mathematical and computational tools that can handle the complexity of these data in a time efficient manner. Here, applied cutting edge computational methods to improve scientific visualization of brain imaging data in a subject-specific fashion. Ultimately, the methods proposed here will allow surgeons to make a far more informed decision on patient outcome.

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et agressive chez l’adulte. Son traitement, une exérèse chirurgicale maximale suivi d’un traitement adjuvant (radiothérapie et témozolomide [TMZ]), n’offre qu’un bénéfice modeste de survie médiane (14.6 mois vs. 12.1 mois pour radiothérapie post-chirurgie seule) (STUPP et al., 2005). Le TMZ demeure l’agent de choix pour le traitement du GBM. Malgré sa biodisponibilité approchant 100% suivant son administration per os (PO) (Diez et al., 2009), sa pénétration dans le liquide céphalorachidien n’est que de 20% (Ostermann et al., 2004). Ainsi, il se peut que les limites thérapeutiques du TMZ soient reliées aux barrières hémato-encéphalique (BHE) et hémato-tumorale (BHT). Plusieurs stratégies alternatives tentent de contourner ces barrières comme l’administration intra-artérielle (IA) avec une ouverture osmotique de la BHE (OBHE). Cette technique permet une plus grande distribution d’agent thérapeutique au système nerveux central (SNC). L’utilisation de cette stratégie avec le témozolomide n’a jamais été étudiée à ce jour. Nous avons émis l’hypothèse que son utilisation permettra d’augmenter la concentration de TMZ dans le SNC et que, lorsque combiné avec la radiothérapie, permettra de rehausser son activité anti-tumorale. Les objectifs du projet sont : (1) l’évaluation de la sensibilité des cellules F98 au TMZ in vitro; (2) la caractérisation de la neuropharmacocinétique du TMZ in vivo, selon différents modes d’administration; et (3) l’évaluation de l’effet anti-tumoral du TMZ in vivo, selon différents modes d’administration. Les expérimentations in vivo ont été exécutées dans le modèle syngénique Fischer-F98, porteur de tumeur gliale. L’expérimentation in vitro a démontré une résistance importante des cellules F98 au TMZ. La méthodologie développée a permis de démontrer que l’infusion IA avec et sans OBHE augmente la concentration maximale et l’aire sous la courbe du TMZ dans la tumeur cérébrale et, Glioblastoma (GBM) is the most frequent and aggressive primary brain tumor in adults. Its’ standard treatment, maximal surgical resection followed by an adjuvant treatment (radiotherapy and temozolomide [TMZ]) offers only a modest median survival benefit of 14.6 months (vs. 12.1 months with post-surgery radiotherapy alone) (Stupp et al., 2005). TMZ remains the therapeutic agent of choice for the treatment of GBM. Despite its bioavailability approaching 100% after a per os administration (Diez et al., 2009), its cerebrospinal fluid penetration is only of 20% (Ostermann et al., 2004). Thus, TMZ’s therapeutic limitations could be due to the blood-brain barrier (BBB) and blood-tumor barrier (BTB). Alternative routes of drug delivery attempt to bypass these barriers. For example, intra-arterial (IA) administration with an osmotic blood-brain barrier disruption (OBBBD) allows greater drug distribution to the central nervous system (CNS). Its use with TMZ, with or without radiotherapy, has never been studied. We hypothesized that it will increase TMZ concentration in the CNS and that, when combined to radiotherapy, it will intensify its anti-neoplastic activity. The project was divided in three parts: (1) the evaluation of F98 cells’ in vitro sensitivity to TMZ; (2) the in vivo caracterization of TMZ’s neuropharmacokinetics, following different routes of administration; and (3) the in vivo evaluation of TMZ’s anti-tumoral effect, following different routes of administration. The syngenic glioma Fischer-F98 model was used in all in vivo experiments. Our results showed the F98 cells to be resistant to TMZ in vitro. The methodology developed showed that an IA infusion with and without OBBBD increased TMZ’s peak concentration and area under the curve in the brain tumor and ipsilateral brain parenchyma in the Fischer-F98 rat. All the while limiting systemic exposure. However, no survival benefit was observed with the use of these alternative strategies. More so, TMZ’

En plus d’être associé à une espérance de vie précaire, les gliomes de haut grade (GHG) s’accompagnent de déficits cognitifs ayant le potentiel d’avoir un impact majeur sur la qualité de vie. Il demeure une compréhension limitée de l’étendue et de la nature des déficits cognitifs des patients en début de parcours de soins, de l’effet de la tumeur elle-même sur les fonctions cognitives tout comme de son lien avec la qualité de vie. L’objectif général de la présente étude était d’effectuer une évaluation cognitive de patients atteints de GHG avant tout traitement afin de décrire leur profil cognitif. Plus précisément, on visait à décrire l’étendue et la nature des déficits cognitifs des patients et explorer la relation entre les fonctions cognitives des patients et les caractéristiques tumorales (volume tumoral et de l’atteinte parenchymateuse) et le niveau de qualité de vie. Une seconde partie de l’étude visait à explorer l’utilité du Montreal Cognitive Assessment (MOCA), un test de dépistage, pour détecter des déficits cognitifs chez des patients atteints d’un GHG. Une étude descriptive transversale exploratoire, comportant un échantillon de 14 patients atteints de GHG nouvellement diagnostiqués et recrutés au Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke, a été conduite. Les évaluations cognitives ont été effectuées à l’aide d’une batterie de six tests neuropsychologiques et du MOCA. Les volumes tumoraux provenant des imageries par résonance magnétique ont été obtenus grâce à une méthode volumétrique rigoureuse alors que la qualité de vie a été évaluée à l’aide du Sherbrooke Neuro-oncology Assessment Scale. Les résultats ont démontré que des déficits cognitifs sont bien présents en début de parcours de soins chez ces patients. En ce qui à trait aux caractéristiques tumorales, notre étude n’a pu démontrer de corrélation entre les déficits cognitifs et le volume tumoral, soulevant la possibilité d’une absence de lien entre ces deux variables. L’atteinte parenchymate

Glioblastoma is the most common and aggressive brain cancer in adults. The current standard-of-care treatment includes surgical resection, radiation therapy with concomitant and adjuvant temozolomide (TMZ) chemotherapy. However, the addition of TMZ to radiation therapy only increased the median survival time (MeST) by 2.5 months. This limited improvement is partially attributable to the low accumulation of chemotherapeutic drugs in the brain tumor due to the blood-brain barrier (BBB). Thus, new delivery methods such as intra-arterial, BBB disruption and convection-enhanced delivery (CED) have been proposed to overcome this limitation. Besides, timing tumor irradiation to coincide with the maximal concentration of platinum-DNA adducts could result in improved tumor control. In this study, CED of cisplatin and oxaliplatin, their respective liposomal formulations Lipoplatin™, Lipoxal™, and carboplatin with or without 15 Gy of radiation therapy has been carried out in F98 glioma bearing Fischer rats to assess their toxicity and MeST. The amount of platinum-DNA adducts in the tumor at 4 h and 24 h after CED was measured and irradiation was administered at these two different time periods to test the concomitant effect. In addition, four liposomal carboplatin formulations with different chemo-physical properties were prepared and their toxicity and MeST were also evaluated in this animal model. Among the tested platinum drugs, carboplatin and Lipoxal™ demonstrated a highest maximum-tolerated dose of 25 µg and 30 µg respectively. CED of carboplatin showed the longest MeST of 38.5 days, and increased to 54.0 days with the addition of 15 Gy radiation therapy. However, radiation at 4 h after CED of either oxaliplatin or carboplatin did not show any survival improvement when compared to radiation at 24 h, although the quantity of platinum-DNA adducts at 4 h was higher than at 24 h after CED. In the four liposomal carboplatin formulations, anionic pegylated liposomal, Résumé : Le glioblastome est le cancer primaire du cerveau le plus courant et agressif chez l’adulte. Le traitement standard comprend la résection chirurgicale, la radiothérapie et la chimiothérapie concomitante et adjuvante avec le témozolomide(TMZ). L'addition de TMZ combinée la radiothérapie a augmenté la survie médiane (MeST) de 2,5 mois. Cette faible amélioration est partiellement due à l'accumulation limitée de médicaments chimiothérapeutiques dans la tumeur cérébrale à cause de la barrière hémato-encéphalique (BBB). Ainsi, de nouvelles méthodes comme l’injection intraartérielle, la rupture osmotique de la barrière hémato-encéphalique, la livraison augmentée par convection (CED) ont été suggérées pour surmonter ce problème. En plus, l’optimisation de l’irradiation de la tumeur lorsque le maximum d’adduits platine-ADN est atteint pourrait aboutir à un meilleur contrôle de la tumeur. Dans cette étude, nous avons injecté par CED le cisplatine, l’oxaliplatine, avec leur formulation liposomale Lipoplatin™, Lipoxal™ ainsi que le carboplatine avec ou sans radiation de 15 Gy. La toxicité et le temps de MeST ont été mesurés chez des rats Fischer porteurs du gliome. La quantité d'adduits platine-ADN dans la tumeur a été mesurée 4 h et 24 h après CED. L’irradiation de la tumeur a été effectuée à ces deux temps pour tester l'effet concomitant. En plus, quatre formulations liposomales de carboplatine avec différentes propriétés chimiophysiques ont été préparées et leur toxicité et MeST combiné à la radiation ont également été évalués. Parmi les drogues de platine testées, le carboplatine et Lipoxal™ ont démontré respectivement la dose maximale tolérée la plus élevée, soit 25 µg et 30 µg. La MeST du carboplatine était la plus longue avec 38,5 jours qui a augmenté à 54,0 jours avec l’addition de 15 Gy de radiothérapie. Toutefois, l’irradiation à 4 h après CED effectuée avec l'oxaliplatine et le carboplatine n'a pas amélioré la MeST comparé à l’irradiation à 24 h, bien que la

c-MYC est un facteur de transcription oncogénique dont l’expression est dérégulée dans 78% des gliomes. On observe d’ailleurs une corrélation positive entre sa surexpression et le grade des gliomes. De plus, cette surexpression serait essentielle à la survie des cellules souches tumorales, cellules qui seraient davantage résistantes à la chimiothérapie et à la radiothérapie en plus d’avoir un caractère plus invasif. Il a aussi été démontré que l’inhibition de c-MYC par ARN interférents peut sensibiliser les cellules cancéreuses à l’apoptose et réduire leur prolifération. Sa surexpression relative dans les glioblastomes (GBM) est signe de la malignité et l’espérance de vie des patients atteints par ces tumeurs est réduite chez les patients plus âgés. c-MYC doit s’hétérodimériser avec MAX, son partenaire obligatoire afin de se lier aux promoteurs de ses gènes cibles contenant des EBox (CANNTG) et ainsi activer leur transcription. Cependant, il a été proposé que MAX pourrait homodimériser et agir comme antagoniste en compétitionnant pour les mêmes sites de reconnaissance que l’hétérodimère c-MYC/MAX sur l’ADN. Notre étude vise donc à évaluer l’effet dose-dépendant d’un traitement exogène de MAX*WT, correspondant à une version tronquée du facteur de transcription MAX, sur différentes lignées cellulaires de GBM. Nous avons d’abord étudié les capacités de la protéine à transloquer dans les cellules par microscopie. Ceci a permis de déterminer que le peptide s’internalise rapidement (15 minutes) pour ensuite s’accumuler au niveau nucléaire (24 h, 48 h). Par la suite, des analyses de FACScan ont démonté qu’un traitement de 72 heures provoque une inhibition de la prolifération cellulaire. À l’aide de chambres de Boyden et d’essais de croissance en sphéroïdes dans une matrice de Matrigel(indice supérieur TM]), nous avons observé une diminution importante du caractère invasif des lignées de gliomes malins suite au