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The modern abundance of energy-rich foods combined with a shift to more sedentary lifestyles has led to a thermodynamic imbalance in which excessive caloric intake and reduced energy expenditure account for the prevalence of obesity. In particular, exposure to lipid-rich diet is thought to promote metabolic alteration in peripheral tissue associated with obesity-related diseases. The regulation of energy balance depends on the ability of the brain to provide an adaptive response to change in circulating factors of hunger and satiety. The hypothalamus is particularly regarded as key integrative structure but, aside from hypothalamic-mediated homeostatic control, feeding behavior is also modulated by sensory inputs, such as tastes and odors, as well as by affective or emotional states. The reinforcing and motivational aspects of food are closely tied to the release of the neurotransmitter dopamine by the mesolimbic system, which is stimulated by calorie-dense foods as well as by most other objects of desire. Therefore feeding behavior is regulated by homeostatic as well as non-homeostatic inputs from the hypothalamus and the mesolimbic region. Interestingly, these structures expresses several enzymes involved in the processing of triglyceride and fatty acid and the recent literature provide growing evidence that fatty acid metabolism within discrete brain regions can function as sensor of nutrient availability directly control the hedonic and the homeostatic aspect of feeding.

In both developed and emerging countries, sedentary life style and over exposition to high energy dense foods has led to a thermodynamic imbalance and consequently obesity. Despite genetic predisposition, obesity often involves a behavioral component in which, similar to drugs of abuse, compulsive consumption of palatable food rich in lipids and sugar drives energy intake far beyond metabolic demands. Food intake is modulated by sensory inputs, such as tastes and odours, as well as by affective or emotional states. The mesolimbic pathway is well established as a main actor of the rewarding aspect of feeding. Particularly, the hedonic and motivational aspects of food are closely tied to the release of the neurotransmitter dopamine (DA) in striatal structure such as the Nucleus Accumbens (Nacc). In both rodent and humans several studies shows an attenuated activity of dopaminergic signal associated with obesity and there is evidence that consumption of palatable food per se leads to DA signalling alterations. Furthermore impaired cognition in obese mice is improved by selectively lowering triglycerides (TG) and intracerebroventricular administration of TG induces by itself acquisition impairment in several cognitive paradigms in normal body weight mice. Together, these observations raise the possibility that nutritional lipids, particularly TG, directly affect cognitive and reward processes by modulating the mesolimbic pathway and might contribute to the downward spiral of compulsive consumption of palatable and obesity. This review is an attempt to capture recent evolution in the field that might point toward a direct action of nutritional lipid in the mesolimbic pathway.

Introduction Le diabète de type 2 est rapidement amélioré par la chirurgie bariatrique. Nous avons étudié la masse et la fonctionnalité du pancréas endocrine après l'entéro-gastro-anastomose (EGA) chez la souris Ob. Matériels et Méthodes Des souris mâles Ob/ob ont été opérées soit d'une EGA (Ob-EGA) soit d'une chirurgie contrôle (groupe Ob-Sham) et comparés à un groupe de souris Ob traitées par leptine (Ob-Leptine). Pour chaque groupe sont obtenus avant et 30 jours après les paramètres suivants : prise alimentaire, poids et composition corporelle, tolérance orale au glucose (sécrétion de l'insuline, du C peptide et du GLP-1), tolérance à l'insuline (ITT), flore caecale (analyse 16S). Au sacrifice, les pancréas sont prélevés pour une étude immunohistochimique. Résultats Trente jours après l'intervention, l'EGA n'induisait pas de changement de prise alimentaire ni de poids corporel par rapport aux Ob-sham. Malgré la persistance de cette obésité, la glycémie basale et la tolérance au glucose étaient significativement diminuées dans le groupe Ob-EGA par rapport aux Ob-Sham (glycémie basale : 1,25 ± 0,15 g/L vs 2,06 +/0,29 g/L, p < 0,05 ; AUC glucose : 232 ± 14 vs 396 ± 96, p < 0,05 respectivement). Cette amélioration de l'homéostasie glucidique était en rapport avec une amélioration de l'insulino-sécrétion et contrastait avec l'absence d'augmentation du GLP-1 circulant durant la charge en glucose et l'absence d'amélioration significative de la sensibilité à l'insuline durant l'ITT. Seule une amélioration très partielle de la tolérance au glucose était constatée dans le groupe Ob-Leptine malgré une réduction significative de la prise alimentaire et du poids corporel. Enfin, la flore caecale ne différait pas entre les groupes Ob-EGA et Ob-sham. En post-opératoire, la masse des cellules bêta pancréatiques était deux fois plus élevée dans le groupe Ob-EGA que dans le groupe Ob-sham. Discussions Notre étude montre que chez la souris Ob, la disparition du diabète après EGA est liée à l'amélioration de la fonctionnalité du pancréas endocrine par des mécanismes spécifiques non reproduits par le traitement par leptine. Cet effet est indépendant du poids, de la prise alimentaire, de la flore ceacale et de la sécrétion de GLP-1. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Il est connu que le système endocannabinoïde (ECS) joue un rôle dans le contrôle de la prise alimentaire et de la régulation de la dépense énergétique en modulant notamment la thermogenèse au niveau du tissu adipeux brun (BAT). De même, la lipoprotéine lipase (LPL) est l'enzyme clé de l'hydrolyse des triglycérides (TG) des chylomicrons et des VLDL. Elle est exprimée dans le cerveau et possède un rôle crucial au niveau du système nerveux central dans le contrôle du métabolisme énergétique : une délétion neuronale conduit à la mise en place d'une obésité, une modification de l'activité physique et des dépenses énergétiques. Nous avons donc décidé d'étudier le lien entre une délétion hypothalamique en LPL et une modulation de l'ECS. Matériels et Méthodes Nous avons injecté dans le VMH de souris LPL lox/lox (et leur contrôles WT) un AAV codant pour la protéine de fusion Cre-GFP, afin d'obtenir une délétion localisée de LPL. Nous avons mesuré la prise alimentaire, l'évolution du poids, de la composition corporelle et des dépenses énergétiques par calorimétrie indirecte. Les tests et prélèvements ont été réalisés à 10 jours (avant mise en place du phénotype obèse) ou 12 semaines post-injection (obésité massive). Résultats Les souris LPL VMH-/- ont un poids significativement augmenté 15 J après injection comparées aux contrôles, sans hyperphagie. L'obésité est massive à 12 semaines, et associée à la résistance à l'insuline. Elles présentent dès 10 jours post-injection une baisse significative de l'activité locomotrice, ainsi qu'un début d'insulino-résistance. L'analyse de l'expression des gènes montre que l'ECS est down-régulé chez des animaux obèses, au niveau aussi bien de l'hypothalamus que de l'hippocampe. De même, la thermogenèse basale au niveau du BAT est modifiée chez des animaux LPL VMH -/- et ceux-ci ne montrent pas de chute de température corporelle lors d'une exposition au froid. Conclusions La diminution en LPL hypothalamique pourrait être à l'origine d'une modulation de l'ECS, expliquant ainsi la mise en place d'une obésité sans hyperphagie et une modification de la thermogenèse du BAT. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction La lipoprotéine lipase (LPL) est l’enzyme clé de l’hydrolyse des triglycérides (TG) des chylomicrons et des VLDL, permettant en périphérie le stockage des TG dans le tissu adipeux. Elle joue un rôle crucial au niveau du système nerveux (SN) central dans le contrôle du métabolisme énergétique: une délétion neuronale conduit à la mise en place d’une obésité et une modification de l’activité physique et des dépenses énergétiques. Nous avons étudié la délétion spécifique dans l’hypothalamus ventro-médian (VMH), zone de contrôle de la prise alimentaire et du métabolisme énergétique via le SN autonome. Matériels et méthodes Nous avons injecté dans le VMH de souris LPL lox/lox (et leur contrôles WT) un AAV codant pour la protéine de fusion Cre-GFP, afin d’obtenir une délétion localisée de LPL. Nous avons mesuré la prise alimentaire, l’évolution du poids et la composition corporelle ainsi que les dépenses énergétiques par calorimétrie indirecte. Les tests et prélèvements ont été réalisés à 10 jours (avant mise en place du phénotype obèse) ou 12 semaines post-injection (obésité massive). Résultats Les souris LPL VMH-/- ont un poids significativement augmenté 15 jours après injection comparées aux contrôles, sans hyperphagie. L’obésité est massive à 12 semaines, et associée à la résistance à l’insuline. Elles présentent dès 10 jours post-injection une baisse significative de l’activité locomotrice, un quotient respiratoire nocturne diminué lors d’une mise à jeun et une reprise alimentaire supérieure aux WT ainsi qu’un début d’insulinorésistance. L’analyse de l’expression des gènes montre une modulation précoce de l’expression des enzymes du métabolisme des céramides et du transporteur FATP1. Conclusion Une diminution de l’activité LPL hypothalamique conduit à une obésité sans hyperphagie via en partie la modulation de l’activité physique. Des modifications fines de l’activité nerveuse hypothalamique (potentiellement dues à des variations intracellulaires quantitatives ou qualitatives en céramides) pourraient expliquer ce phénotype. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Les maladies de l’obésité, comme le diabète, sont associés à l’accumulation de tissu adipeux dans la région intra-abdominale. Les mécanismes moléculaires et cellulaires qui influencent l’obésité viscérale sont mal compris. Il y a un intérêt croissant dans la capacité des macrophages des tissus adipeux à contrôler l’inflammation vers une réponse pathologique favorisant le développement du diabète. Interferon regulatory factor 5 (IRF5) est décrit comme un important régulateur de la polarisation des macrophages vers un phénotype pathologique (pro-inflammatoire). Son rôle est bien connu dans les pathologies auto-immunes comme l’arthrite rhumatoïde ou le lupus. Cependant, les fonctions immuno-métaboliques de IRF5 sont encore méconnues. Nous émettons l’hypothèse que l’altération de l’activité de IRF5 va limiter la pathogénicité de l’obésité viscéral et le développement du diabète. Matériels et méthodes Étude in vivo : Afin de décrire le rôle de IRF5 dans l’obésité viscérale et le développement de l’insulinorésistance. Nous avons utilisé deux modèles murins présentant une invalidation de IRF5 dans toutes les cellules (KO Total) et spécifiquement dans les cellules myéloïdes (macrophages). Les souris ont été soumises à un régime standard et riche en graisse (60 % de gras) pendant 12 semaines. Les souris ont été ensuite caractérisées sur le plan métabolique, immunitaire et moléculaire. Étude humaine : Afin de transposer nos observations sur nos modèles murins, nous avons analysé l’expression de IRF5 dans le tissu adipeux viscéral de sujets minces ( n = 15), en surpoids ( n = 15), obèse ( n = 14) et super obèses ( n = 36). Nous avons pu ensuite déterminer les relations entre l’expression de IRF5 avec les paramètres anthropométriques et métaboliques de ces différents groupes de sujets. Résultats Dans cette étude nous démontrons que l’invalidation de IRF5 limite l’accumulation du tissu adipeux intra-abdominal et favorise l’accumulation dans les régions plus superficielles comme la région inguinale. Cette modification a pour effet de protéger les souris contre l’insulino-resistance et l’intolérance au glucose. De manière surprenante, le tissu adipeux intra-abdominal des souris invalidées pour IRF5 est caractérisé par une augmentation de nombre de macrophages et par l’accumulation des dépôts de collagène. Le changement de polarisation des macrophages entraîne un remodelage adaptatif du tissu adipeux qui permet de le maintenir dans un état sain. Les fonctions pathologiques de IRF5 ont également été observées dans nos populations humaines où l’expression de IRF5 est fortement associée à l’obésité viscérale et à l’insulinorésistance périphérique. Discussion Nos résultats démontrent pour la première fois une fonction métabolique délétère de IRF5 dans le l’obésité viscérale et le développement du diabète. IRF5 pourrait être utilisé à des fins thérapeutiques (inhibition de son activité) et à des fins diagnostics permettant une meilleure stratification du statut inflammatoire des patients diabétiques et proposer un traitement plus adaptés (immunothérapie). Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (fina [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Dans le cadre du consortium européen « Health and the Understanding of Metabolism, Aging and Nutrition (HUMAN) », des animaux génétiquement modifiés sont développés pour accepter une greffe d’hépatocytes humains (FRG-hum). Matériels et méthodes Les souris FRG-hum et leurs contrôles C57Bl6 ( n = 6 mâles et femelles, 9 mois) ont été caractérisés au niveau métabolique par les mesures de: prise alimentaire, quotient respiratoire (QR = VCO2/VO2), dépense énergétique globale, activité spontanée et par des tests de tolérance au glucose oral, à l’insuline et au pyruvate lors d’un régime standard puis riche en graisse et sucre (HFHS). Résultats Les souris FRG-hum démontrent une modification de la préférence des substrats métaboliques vers un bilan plus oxydatif (QR = 0,75 vs 0,9, p < 0,001) sans modification de la prise alimentaire et de la dépense énergétique globale. Les souris FRG-hum présentent une résistance au régime HFHS qui entraîne une faible prise de poids (7 % vs 25 %, p < 0,05). De plus, sous régime standard les souris FRG-hum présentent une sensibilité à l’insuline accrue (AUC = – 2 536 vs – 1 127, p < 0,01) associé à une néoglucogenèse hépatique faible (AUC = – 262 vs 1 122, p < 0,01). De manière surprenante l’exposition au régime HFHS se traduit par une amélioration des paramètres glycémiques chez la souris FRG-hum (AUC = 220 vs 405, p < 0,05). L’analyse des lipoprotéines circulantes confirme une « humanisation » du profil lipidique des souris FRG-hum avec l’apparition de LDL/IDL. Conclusion Nous émettons l’hypothèse que ce profil lipoprotéique pourrait conduire à une meilleure oxydation des lipides par le muscle et donc expliquer le profil de type oxydatif révélé par le QR ainsi que l’amélioration du profil glycémique sur régime HFHS. Nos résultats suggèrent que la plasticité métabolique du foie peut conférer une meilleure sensibilité à l’insuline dans d’autres tissus cibles comme le muscle. Ce modèle permettra d’étudier la contribution de polymorphismes génétiques portés par les hépatocytes humains et identifiées par GWAS dans le développement de l’obésité et du diabète. Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: La physiologie de l’obésité est complexe et encore mal connue. Caractériser de nouvelles adipokines constitue un enjeu majeur dans la compréhension des mécanismes conduisant à cette pathologie. Nos résultats récents montrent que NOV est une nouvelle molécule produite par le tissu adipeux dont les concentrations plasmatiques chez l’homme sont corrélées à l’IMC et à la masse grasse, et diminuent après chirurgie bariatrique (Pakradouni et al, 2013). NOV est une protéine matricielle multifonctionnelle impliquée dans la cicatrisation, les pathologies fibrotiques, les processus inflammatoires et les cancers, mais son rôle dans le tissu adipeux et l’homéostasie énergétique n’est pas connu. Notre objectif a été d’explorer : in vitro les effets de NOV sur le profil inflammatoire et sécrétoire des adipocytes et in vivo dans des souris NOV -/-, l’impact de l’absence de ce gène sur le métabolisme glucido-lipique. Matériels et méthodes: Les effets de NOV in vitro ont été étudiés sur la lignée 3T3-L1 et in vivo sur des souris mâles NOV -/- et +/+ soumises à un régime normal ou hyper-lipidique. Résultats: In vitro l’expression de NOV est régulée dans les adipocytes matures par le TNF-alpha et l’insuline. Surtout, NOV augmente significativement l’expression de plusieurs molécules pro-inflammatoires (IL6, CCL2 et CCL5) connues pour jouer un rôle dans la résistance à l’insuline et à l’inflammation associées à l’obésité. In vivo les premiers résultats montrent que l’absence de NOV retentit favorablement sur la prise de poids, le développement du tissu adipeux et sur la tolérance au glucose des souris soumises à un régime hyperlipidique. D’autres résultats de ses effets sur le métabolisme énergétique seront discutés. Conclusion: L’ensemble de ces données suggère pour la première fois que NOV pourrait constituer une nouvelle adipokine jouant un rôle dans l’insulino-resistance et dans l’inflammation au cours de l’obésité. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: L’hippocampe participe au contrôle de la prise alimentaire, du poids corporel et des dépenses énergétiques. De plus, il est le site majeur d’activité et d’expression de la lipoprotéine lipase (LPL), responsable de l’hydrolyse des triglycérides en acides gras libres. Nous formons l’hypothèse que l’activité LPL hippocampique, via une modulation du lipid sensing cérébral, pourrait jouer un rôle dans le contrôle de la balance énergétique. Matériels et méthodes: Des souris Lpl lox/lox ont été croisées avec des souris exprimant la Cre recombinase sous promoteur CamK2α; (expression majoritaire dans la couche CA1 de l’hippocampe), l’absence de recombinaison au niveau des organes périphériques tels que le pancréas a été vérifiée. La prise alimentaire, le poids, la composition corporelle et les dépenses énergétiques ont été caractérisées chez la descendance. L’homéostasie glucidique a été explorée par des tests de tolérance au glucose oral (OGTT) associés à la mesure de la sécrétion d’insuline, et des tests de tolérance à l’insuline (ITT). Résultats: Les souris hétérozygotes pour la délétion du gène Lpl présentent une diminution significative de l’activité LPL hippocampique et développent un surpoids transitoire sans hyperphagie, associé à une augmentation de masse grasse et à une diminution des dépenses énergétiques, par rapport aux contrôles. Ces souris sont également intolérantes au glucose et présentent un défaut de sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Elles sont en revanche plus sensibles à l’insuline. Les souris homozygotes ne présentent quant à elles pas de phénotype ni de diminution de l’activité LPL hippocampique. Conclusion: La délétion hétérozygote du gène Lpl sous promoteur Camk2α; induit une intolérance au glucose associée à un défaut de sécrétion d’insuline. Ces résultats sont en faveur d’un rôle de l’activité LPL hippocampique dans la régulation nerveuse de l’homéostasie glucidique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: L’intégration de signaux périphériques de faim et de satiété au niveau du système nerveux central permet de développer une réponse adaptée aux modifications de la disponibilité en nutriments. Les neurones oréxigènes à Neuropeptide Y et agouti-related protein (NPY/AgRP) et les neurones anoréxigènes à pro-opiomélanocortine (POMC) sont considérés comme de « premier ordre » dans ce processus. Nous disposons d’un modèle animal dans lequel les neurones NPY/AgRP peuvent être sélectivement éliminés au stade périnatal et le but de cette étude est de caractériser plus avant l’implication de ces neurones dans la régulation de la balance énergétique. Matériels et méthodes: Résultats: Les animaux déficients en neurones NPY/AgRP sont légèrement hypophagiques sur un régime standard et ne sont plus sensibles à l’action oréxigène de la ghréline. Cependant ces animaux développent paradoxalement une obésité massive. De plus sous régime riche en graisses, les souris contrôles développent une intolérance au glucose accompagnée d’une hyperglycémie à jeun, alors que les animaux dépourvus en neurones NPY/AgRP semblent résistants à l’action diabésitogène du régime. L’analyse des paramètres métaboliques et de l’activité locomotrice indique une activité nocturne diminuée mais une consommation d’O2 et une dépense énergétique plus élevée que les contrôles au stade symptomatique comme asymptomatique. Cette obésité n’est pas due à une augmentation de la prise alimentaire ni à une diminution de l’efficacité métabolique et semble paradoxalement associée à une relative protection contre les effets diabésitogènes d’un régime hyperlipidique. Cette obésité est associée à une augmentation de la production et de l’export hépatique des lipides ainsi qu’à un métabolisme accru des lipides. Enfin la perte des neurones NPY/AgRP se traduit par une hyperinsulinémie précoce et nous démontrons qu’une intervention sur le tonus sympathique permet de résorber ce phénotype. Conclusion: Ces résultats suggèrent que la perte des neurones NPY/AgRP conduit à une obésité qui peut s’expliquer par une modification de la balance autonome et de la partition des flux énergétiques en périphérie, indépendamment de la prise alimentaire. Cette étude indique que les circuits centraux impliqués dans le développement de l’obésité d’une part, et du diabète d’autre part, pourraient être distincts et confère aux neurones NPY/AgRP un rôle clé dans la régulation fine de la partition des flux énergétiques en périphérie. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Le syndrome métabolique (Smet) est caractérisé par des facteurs de risque comme l’obésité abdominale ou la résistance à l’insuline… Plusieurs études suggèrent que les lipides nutritionnels seraient détectés par le système nerveux central (SNC) et participeraient au contrôle de la production de glucose et du comportement alimentaire. Une quantité excessive de lipides plasmatiques (observée chez les individus obèses) pourrait induire une dérégulation de la détection des lipides par le cerveau et entraîner une dysfonction du contrôle nerveux de l’homéostasie énergétique (métabolisme du glucose, activité locomotrice, dépense énergétique, comportement alimentaire…) aboutissant au développement du SMet. Le but du travail est de comprendre l’implication de la détection des lipides par le cerveau dans la régulation de l’homéostasie énergétique afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du Smet. Matériels et méthodes: Le laboratoire a developpé un modèle de perfusion intracarotidienne de lipides en direction du SNC permettant d’induire une surcharge lipidique spécifiquement au niveau du cerveau. Résultats: Nous montrons que la détection des lipides par le cerveau entraîne une diminution de la l’activité locomotrice et de la dépense énergétique de manière indépendante. De plus, la perfusion de lipides vers le cerveau modifie le comportement de préférence alimentaire mesuré lorsque les souris sont mises en présence de nourriture standard et palatable. Conclusion: Ainsi, les lipides nutritionnels, uniquement via une action sur le SNC, participent au contrôle de l’homéostasie énergétique et du comportement alimentaire. Le système dopaminergique est impliqué dans le contrôle de l’activité locomotrice et le comportement de préférence alimentaire, ces résultats suggèrent donc que l’action centrale des lipides puisse impliquer une modulation du système dopaminergique. Sachant que l’ensemble des paramètres métaboliques étudiés est affecté dans le SMet, cette étude permet de recentrer le cerveau dans la compréhension de ce syndrome, qui pose aujourd’hui un problème majeur de santé publique. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: La carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1) représente le site majeur de contrôle de l’oxydation des acides gras à chaîne longue (AGCL) du fait de sa capacité à être inhibée par le malonyl-CoA, premier intermédiaire de la lipogenèse. Dans le foie d’animaux obèses ou diabétiques, l’existence d’une lipogenèse accrue conduit à une augmentation du malonyl-CoA qui entraîne une diminution de l’oxydation mitochondriale des AGCL. Matériels et méthodes: Nous avons développé un nouveau modèle de souris transgéniques (Tg-CPT1mt) exprimant spécifiquement dans le foie (promoteur de la transthyrétine) une CPT1 insensible au malonyl-CoA (CPT1mt). Résultats: L’expression homozygote de la CPT1mt entraîne une létalité embryonnaire. Chez les souris hétérozygotes à l’état nourri, l’expression de la CPT1mt entraîne une diminution de la sensibilité de la CPT1 hépatique vis-à-vis du malonyl-CoA similaire à celle observée après un jeûne chez des souris témoins (WT). À l’âge de 3 mois, les souris Tg-CPT1mt présentent à l’état nourri des concentrations circulantes de triglycérides et d’acides gras libres significativement plus faibles que chez les souris WT. Chez les souris Tg-CPT1mt âgées de 10 mois, seule la triglycéridémie est diminuée et ceci s’accompagne d’une diminution du poids corporel. Quel que soit leur âge, les souris Tg-CPT1mt ont à l’état nourri une diminution du poids des tissus adipeux (épididymaire, viscéral et sous cutané) et du contenu hépatique en glycogène. De plus, la glycémie des souris Tg-CPT1mt est plus faible à l’état nourri comme à l’état à jeun. Seules les souris Tg-CPT1mt âgées de 10 mois ont une tolérance au glucose et une sensibilité à l’insuline améliorées. Chez ces souris, des expériences de clamp euglycémique-hyperinsulinémique suggèrent que la diminution de la glycémie observée ne résulte pas d’une diminution de la production hépatique de glucose, mais d’une amélioration de l’utilisation basale de glucose. Conclusion: Ces résultats suggèrent que les souris Tg-CPT1mt présentent un phénotype évolutif et constituent un modèle pertinent pour l’étude des conséquences d’une augmentation de l’oxydation des AGCL dans le foie sur l’obésité, l’insulinorésistance et la stéatose hépatique. [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: L’insulinorésistance est une composante majeure du diabète de type 2 et se caractérise notamment par des altérations du métabolisme hépatique du glucose. En effet, chez des rongeurs obèses, l’insulinorésistance entraîne une activation de la néoglucogénèse hépatique contribuant ainsi à l’hyperglycémie chronique de ces animaux. Récemment, l’activation de la voie du stress du réticulum endoplasmique (ER stress) a été décrite dans le foie des rongeurs obèses insulino-résistants (souris ob/ob souris sous régime gras). In vitro, il a été montré que l’activation de la voie du ER stress inhibait la voie de signalisation insulinique dans les hépatocytes. Nous avons émis l’hypothèse que l’activation de la voie ER stress pourrait jouer un rôle important dans l’insulinorésistance hépatique observée chez les rongeurs obèses. Matériels et méthodes: Dans ce travail, nous avons inhibé la voie du stress du réticulum endoplasmique in vivo dans le foie de la souris ob/ob en surexprimant la protéine chaperone BiP/GRP78 à l’aide d’un adénovirus. Nous avons analysé les conséquences de cette inhibition sur la voie de signalisation insulinique et la sensibilité à l’insuline de ces animaux. Résultats: Nous retrouvons une forte induction des marqueurs du stress du réticulum endoplasmique dans le foie des souris ob/ob par rapport aux souris ob/+. La surexpression hépatique de la protéine BiP/GRP78 chez ces animaux entraîne une forte diminution de ces marqueurs. L’inhibition de la voie ER stress s’accompagne d’une restauration de la voie de signalisation insulinique PI3 kinase dépendante ainsi que d’une amélioration des paramètres métaboliques de ces animaux. Nous avons évalué la sensibilité à l’insuline en utilisant la technique du clamp euglycémique hyperinsulinémique couplée à la perfusion de glucose tritié. Les souris ob/ob surexprimant BiP/GRP78 dans le foie présentent une augmentation de la sensibilité hépatique à l’insuline sans modification majeure de la sensibilité périphérique. Conclusion: Nos résultats montrent l’implication de la voie du stress du réticulum endoplasmique dans l’insulinorésistance hépatique observée chez la souris ob/ob. Une inhibition pharmacologique de la voie ER stress pourrait donc être un moyen efficace pour améliorer la sensibilité à l’insuline dans des modèles d’insulinorésistance. [Copyright &y& Elsevier]

Background The hypothalamus plays a key role in central nutrient sensing and glucose homeostasis. Due to its position next to the third ventricle, intracerebroventricular (ICV) injections or osmotic minipumps are widely applied techniques in studying effects of hormones and other molecules on the hypothalamus and glucose metabolism. New methods The intracarotid catheter technique in which a catheter is placed in the carotid artery, pointing towards the brain, provides a physiological route to centrally infuse blood-borne molecules in an undisturbed animal. To measure effects of central interventions on peripheral glucose metabolism, endogenous glucose production (EGP) and insulin sensitivity can be measured using a stable isotope technique. To combine both techniques, it is necessary to combine different catheters. We here describe a novel cannulation technique for the carotid artery, enabling stress-free infusions towards the brain and blood sampling from the carotid artery concomitantly, and infuse a stable isotope via the jugular vein. Results We showed accurate EGP measurements when intracarotically infusing saline towards the brain. The stress-hormone corticosterone, as well as energy expenditure, did not alter upon central infusion. Comparison existing method(s) ICV infusions bypass the blood-brain-barrier (BBB) and are thus a less physiological approach when studying central effects of blood-borne factors. Furthermore, ICV injections can elicit a stress response which can interfere with outcomes of glucose metabolism. We described a stress-free, physiological method to study effects of central infusions on peripheral parameters. Conclusions This technique provides new opportunities for studying central effects of, for instance, hormones and nutrients, on glucose metabolism. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction et but de l’étude La lipoprotéine lipase (LPL) est l’enzyme responsable de l’hydrolyse des triglycérides contenus dans les chylomicrons et les VLDL, et son rôle dans le stockage des réserves énergétiques sous forme de TG dans le tissu adipeux, après hydrolyse des lipoprotéines circulantes, est bien caractérisé. Plusieurs études récentes ont montré que la LPL jouait également un rôle crucial au niveau du système nerveux central dans le contrôle du métabolisme énergétique : les souris déficientes en LPL au niveau neuronal développent une obésité après une période d’hyperphagie (Wang, Astarita et al. 2011) ; de même nous avons montré que la délétion de la LPL au niveau de l’hippocampe conduisait à l’obésité associée à une diminution de l’activité physique et des dépenses énergétiques (Picard, Rouch et al. 2014). Dans la présente étude nous avons exploré les effets d’une diminution de l’activité LPL spécifiquement au niveau de l’hypothalamus ventro-médian, zone connue pour contrôler la prise alimentaire et le métabolisme énergétique via notamment le système nerveux autonome. Matériel et méthodes Nous avons utilisé des souris LPL lox/lox (et leur contrôles WT) injectées dans le VMH d’un AAV codant pour la protéine de fusion Cre-GFP, ainsi dans la zone infectée par le virus le gène de la LPL est recombiné ce qui conduit à une diminution de l’activité LPL. La prise alimentaire, prise de poids et composition corporelle ont été mesurées, de même que les dépenses énergétiques par calorimétrie indirecte. Les tests et les prélèvements d’organes ont été effectués à 12 semaines post-injection, et à 10 jours dans une autre série afin d’étudier l’expression des gènes au moment de la mise en place du phénotype. Résultats et Analyse statistique Les souris LPL VMH-/- ont un poids corporel significativement augmenté à 15 jours post-injection, par rapport aux WT, accompagné d’une augmentation de la masse grasse ; à 12 semaines les souris sont massivement obèses : 42,78 ± 2,1 g contre 28,83 ± 0,4 g (p < 0,05). Il n’y a pas d’hyperphagie mais une diminution significative de l’activité locomotrice (1 539 ±122 beam breaks/hr contre 3035 ± 792 chez les contrôles, p < 0,05) et des dépenses énergétiques, laquelle n’est pas consécutive à l’obésité puisqu’elle apparait dès 10 jours post-injection. Les souris LPL VMH-/- présentent un quotient respiratoire nocturne diminué lors d’une mise à jeûn, et une reprise alimentaire supérieure aux WT (resp. 1,79 ± 0,1 g et 1,26 ± 0,12 g consommés pendant 5h, p < 0,05). L’analyse de l’expression des gènes dans l’hypothalamus montre une up-régulation des enzymes de la synthèse des céra-mides, associée à l’augmentation de l’expression des facteurs de transcription SREBP1c et CHREB. Conclusion Une diminution de l’activité LPL restreinte à l’hypothalamus conduit à une obésité sans hyperphagie, ce qui met en lumière le rôle central de la LPL dans le contrôle de l’homéosta-sie énergétique, via la modulation de l’activité physique. Des modulations fines de l’activité nerveuse hypothalamique (potentiellement dues à l’augmentation intracellulaire des céramides, ou d [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction et but de l’étude Les mutations homozygotes du gène HFE conduisent à l’hémochromatose, caractérisée par une surcharge en fer. Chez les sportifs de haut niveau, la fréquence d’apparition de mutation hétérozygote du gène est quasiment doublée comparée à la population témoin. Cette mutation favoriserait la performance. Notre objectif est d’estimer les différences phénoty-piques, métaboliques et comportementales entre des souris knockout (KO) et sauvage ou wild type (WT) pour le gène HFE. Matériel et méthodes Dix souris KO et 12 souris WT SV129, mâles, âgées de 6 mois, ont été analysées en cages calorimétriques pour ces paramètres : dépense énergétique (DE), consommation d’O2 (VO2), ratio de l’échange respiratoire (RER = VCO2/VO2), la prise alimentaire et l’activité locomotrice. L’enregistrement de ces paramètres s’est fait en trois reprises sur une durée de 24 h : avant, juste après et 60 h après l’exercice. Les animaux ont été soumis à deux protocoles d’exercice le même jour : un test incrémental (+ 1 cm. s −1 toutes les 15 sec) puis un test à charge sous maximale (75 % Vmax). Leur poids et leur composition corporelle ont été suivis. Résultats et Analyse statistique Les souris KO sont plus grosses (30,25 ± 1,57 vs 27,49 ± 2,60 g ; p < 0,01) et plus grandes (10,00 ± 0,08 vs 9,62 ± 0,31 cm ; p < 0,05) que les WT. Rapportée à la masse corporelle, elles ont plus de masse maigre (74,55 ± 2,78 vs 70,58 ± 2,86 %; p < 0,01) et moins de masse grasse (12,92 ± 3,03 vs 16,92 ± 3,37 %; p < 0,01) que les WT. La prise alimentaire des souris KO est supérieure à celle des WT la nuit 60 h après l’exercice (155,87 ± 17,83 vs 132,74 ± 17,25 g. kg −1 ; p < 0,05). Il n’y pas d’autres différences entre les deux groupes avant ou après l’exercice. Il n’y a pas de différence entre les deux groupes au repos comme à l’exercice. En réponse à l’exercice, le RER des souris WT est augmenté le jour qui suit l’exercice (respectivement 0,91 ± 0,08 vs 0,88 ± 0,06 avant et juste après l’exercice; p < 0,0001) alors que celui des souris KO est diminué la nuit qui suit l’exercice (1,03 ± 0,03 vs 1,00 ± 0,07; p < 0,0001). La DE des souris KO (21,4 ± 2,2 vs 22,4 ± 2,7 kcal. kg −1 .h −1 ) et des souris WT (22,3 ± 2,7 vs 24,1 ± 2,9 kcal. kg −1 .h −1 ) est augmentée le jour qui suit l’exercice (p < 0,0001). Le jour, 60 h après l’exercice, la DE des souris WT retourne à des valeurs similaires à celles d’avant l’exercice alors que celle des KO reste élevée (22,2 ± 2,4 kcal. kg −1 . −1 ). La DE des souris KO est diminuée la nuit qui suit l’exercice (24,6 ± 2,5 vs 23,9 ± 3,0 kcal. kg −1 .h −1 p = 0,02). Conclusion Leur plus grande taille et leur proportion de masse maigre augmentée pourraient conférer aux souris KO ( Hfe -/- ) una- vantagesélectifpourlaperformance. Une plus grande disponibilité en glucose chez les souris KO ( Hfe -/- ) pourrait expliquer leur meilleure performance sur le test incrémental. De plus, le RER post-exercice diminué chez les KO suggèrerait une augmentation des capacités de récupération. Leurs tissus devraient être bientôt analysés afin d’explorer les mécanismes impliqués dans la régulation de la dépense énergétique en fonction de la surcharge en fer. [ABSTRACT FROM AUTHOR]