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An indirect consequence of the improved long-term survival seen in patients with breast cancer is the increased risk of hematologic malignant neoplasms. These treatment related complications although rare are very aggressive. This work focuses on the evaluation of the occurrence of different types of hematological malignancies after breast cancer in the context of current care, at the scale of the French population, using the French National Health databases. Overall, 439 704 women diagnosed with incident primary breast cancer between 2006 and 2015 were included in our studies. Results from the first study aiming to estimate the incidence of various types of hematologic malignant neoplasm in breast cancer survivors showed that acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, acute lymphoblastic leukemia and multiple myeloma occur more in breast cancer survivors compared to the general population. The second study aiming to analyze the role of postoperative treatment for breast cancer in the development of subsequent hematological malignancies reveals that breast cancer survivors who received chemotherapy at an early age were most likely to develop acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, and acute lymphoblastic leukemia. Patients who received radiation therapy were at higher risk of developing acute myeloid leukemia and lymphomas. The third study aiming to analyze the risk of these hematologic malignancies associated with the use of granulocyte colony-stimulating factors (G-CSFs) with chemotherapy for breast cancer showed that only the risk of acute lymphoblastic leukemia seems to increase with the use of hematopoietic growth factors. The work carried out within the framework of this thesis, using real-life data in the general population, aims to better inform the therapeutic decision, in particular for patients suffering from the disease at an early stage who have a low risk of recurrence and are treated with curative intent. Since the treatments are constantly evolving it is important to continue to monitor trends in the occurrence of hematological malignancies after cancer in the future.; Les hémopathies malignes induites font partie des complications tardives potentielles d’un traitement initial pour cancer du sein. Ces événements rares mais agressifs, méritent une attention particulière afin de déterminer le risque et les mécanismes impliqués dans leur survenue dans une population de survivantes de cancer de sein en augmentation continuellement. Ce travail porte sur l’évaluation de la survenue des différents types d’hémopathies malignes après un cancer du sein dans le contexte de prise en charge actuel, à l’échelle de la population française, à partir des données du SNDS. Au total, 439 704 femmes ayant eu un cancer du sein incident primaire entre 2006 et 2015 ont été inclues dans nos études. Les résultats de la première étude portant sur l’estimation de l’incidence des différents types d’hémopathies malignes chez les survivantes d’un cancer du sein suggèrent que les leucémies aigues myéloïdes, les syndromes myélodysplasiques, les leucémies aigues lymphoblastiques surviennent plus chez les survivantes d’un cancer du sein par rapport à la population générale. La deuxième étude ayant pour objectif d’estimer le risque de survenue des hémopathies malignes suivant les différentes modalités thérapeutiques révèle que les survivantes d’un cancer du sein ayant reçu de la chimiothérapie à un jeune âge étaient le plus susceptible de développer des leucémies aigues myéloïdes, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aigues lymphoblastiques. Les patientes ayant reçu de la radiothérapie étaient plus à risque de développer des leucémies aigues myéloïdes et des lymphomes. La troisième étude portant sur l’évaluation du risque de ces hémopathies associé à l’utilisation des facteurs de croissances hématopoïétiques chez les femmes traitées par chimiothérapie pour leur cancer du sein, montre que seul le risque de leucémies aigues lymphoblastiques semble augmenter avec l’utilisation les facteurs de croissance hématopoïétique. L’ensemble des travaux réalisés dans le cadre de cette thèse, portant sur des données en vie réelle en population générale permettent de mieux informer la décision thérapeutique, en particulier pour les patientes atteintes de la maladie à un stade précoce qui ont un faible risque de récidive et sont traités avec intention curative. Il est primordial de continuer à surveiller les tendances de survenues des hémopathies malignes après un cancer surtout que les traitements évoluent continuellement.

Reusing healthcare administrative databases for public health research is relevant and opens new perspectives. In pharmacoepidemiology, it allows to study large scale diseases as well as care consumption for a population. Nevertheless, reusing these information systems that were initially designed for accounting purposes and whose interoperability is limited raises new challenges in terms of representation, integration, exploration and analysis. This thesis deals with the joint use of healthcare administrative databases and biomedical knowledge for the study of patient care trajectories. This includes both (1) exploration and identification through queries of relevant care pathways in voluminous flows, and (2) analysis of retained trajectories. Semantic Web technologies and biomedical ontologies from the Linked Data allowed to identify care trajectories containing a drug interaction or a potential contraindication between a prescribed drug and the patient’s state of health. In addition, we have developed the R queryMed package to enable public health researchers to carry out such studies by overcoming the difficulties of using Semantic Web technologies and ontologies. After identifying potentially interesting trajectories, knowledge from biomedical nomenclatures and ontologies has also enriched existing methods of analysing care trajectories to better take into account the complexity of data. This resulted notably in the integration of semantic similarities between medical concepts. Semantic Web technologies have also been used to explore obtained results.; Pour la recherche en santé publique, réutiliser les bases médicoadministratives est pertinent et ouvre de nouvelles perspectives. En pharmacoépidémiologie, ces données permettent d’étudier à grande échelle l’état de santé, les maladies ainsi que la consommation et le recours aux soins d’une population. Le traitement de ces données est cependant limité par des complexités inhérentes à la nature comptable des données. Cette thèse porte sur l’utilisation conjointe de bases de données médicoadministratives et de connaissances biomédicales pour l’étude des trajectoires de soin. Cela recouvre à la fois (1) l’exploration et l’identification des trajectoires de soins pertinentes dans des flux volumineux au moyen de requêtes et (2) l’analyse des trajectoires retenues. Les technologies du Web Sémantique et les ontologies du Web des données ont permis d’explorer efficacement les données médicoadministratives, en identifiant dans des trajectoires de soins des interactions, ou encore des contre-indications. Nous avons également développé le package R queryMed afin de rendre plus accessible les ontologies médicales aux chercheurs en santé publique. Après avoir permis d’identifier les trajectoires intéressantes, les connaissances relatives aux nomenclatures médicales de ces bases de données ont permis d’enrichir des méthodes d’analyse de trajectoires de soins pour mieux prendre en compte leurs complexités. Cela s’est notamment traduit par l’intégration de similarités sémantiques entre concepts médicaux. Les technologies du Web Sémantique ont également été utilisées pour explorer les résultats obtenus.

National audience

National audience

Antidepressants are among the most frequently prescribed medications in industrialized countries, including France. The increasing use of antidepressants in the general population has led to concerns about their adverse effects on health. Recently, important research work has focused on the impact of the prolonged use of antidepressants on cardiometabolic risk. However, the results produced were conflicting, limited and were not based on French population. The general objective of this thesis is therefore to study, based on data from two large French cohorts (E3N and D.E.S.I.R.), the association between the use of antidepressant drugs and cardiometabolic risk, with the ambition to understand the underlying mechanisms. The first study showed antidepressant medication use to be associated with an increased risk of type II diabetes. However, this association was evident only in women with more medical visits in the last twelve months. The results of the second study shows no association between antidepressant medication use and physio-biological markers that characterize diabetes such as fasting plasma glucose, glycated haemoglobin, β-cell function and insulin sensitivity. Finally, the third study showed an increased risk of metabolic syndrome among users of antidepressants, although the effect was apparent in men only. The results of these studies provide evidence supporting the hypothesis of a detection bias to explain the observed association between antidepressants use and diabetes. This work has helped to clarify the association between the use of antidepressants in adults and cardiometabolic risk. The scientific, clinical and public health implications are discussed., Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans les pays industrialisés, incluant la France. L’utilisation croissante de ces médicaments dans la population générale suscite de multiples préoccupations quant à leurs effets indésirables sur la santé des populations. Plusieurs travaux de recherche se sont récemment intéressés à l’impact de l’utilisation prolongée de ces médicaments sur le risque cardiométabolique. Toutefois, les résultats produits sont contradictoires, limitées et ne concernaient pas la population Française. L’objectif général de ce travail de thèse consiste donc à étudier, à partir des données de deux grandes cohortes françaises (E3N et D.E.S.I.R.), l’association entre l’utilisation de médicaments antidépresseurs et le risque cardiométabolique, en essayant d’en comprendre les mécanismes sous-jacents. La première étude a montré que l’utilisation d’antidépresseurs était associée à un risque accru de diabète de type II. Cependant, l’association était évidente uniquement chez les femmes qui avaient plus de consultations médicales au cours des douze derniers mois. Les résultats de la seconde étude n’ont montré aucune association entre l’utilisation d’antidépresseurs et les marqueurs physio-biologiques qui caractérisent le diabète tels que : la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée, la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline. Enfin la troisième étude de ce travail de thèse a mis en évidence un risque accru de syndrome métabolique chez les utilisateurs d’antidépresseurs même si l’effet semblait se potentialiser chez les hommes uniquement. Les résultats de ces études apportent des éléments en faveur de l’hypothèse d’un biais de détection pour expliquer l’association observée entre utilisation d’antidépresseurs et diabète. Ce travail de thèse a permis de clarifier l’association entre l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte et le risque cardiométabolique. Les implications scientifiques, cliniques et de santé publique sont discutées.

Antidepressants are among the most frequently prescribed medications in industrialized countries, including France. The increasing use of antidepressants in the general population has led to concerns about their adverse effects on health. Recently, important research work has focused on the impact of the prolonged use of antidepressants on cardiometabolic risk. However, the results produced were conflicting, limited and were not based on French population. The general objective of this thesis is therefore to study, based on data from two large French cohorts (E3N and D.E.S.I.R.), the association between the use of antidepressant drugs and cardiometabolic risk, with the ambition to understand the underlying mechanisms. The first study showed antidepressant medication use to be associated with an increased risk of type II diabetes. However, this association was evident only in women with more medical visits in the last twelve months. The results of the second study shows no association between antidepressant medication use and physio-biological markers that characterize diabetes such as fasting plasma glucose, glycated haemoglobin, β-cell function and insulin sensitivity. Finally, the third study showed an increased risk of metabolic syndrome among users of antidepressants, although the effect was apparent in men only. The results of these studies provide evidence supporting the hypothesis of a detection bias to explain the observed association between antidepressants use and diabetes. This work has helped to clarify the association between the use of antidepressants in adults and cardiometabolic risk. The scientific, clinical and public health implications are discussed.; Les antidépresseurs figurent parmi les médicaments les plus prescrits dans les pays industrialisés, incluant la France. L’utilisation croissante de ces médicaments dans la population générale suscite de multiples préoccupations quant à leurs effets indésirables sur la santé des populations. Plusieurs travaux de recherche se sont récemment intéressés à l’impact de l’utilisation prolongée de ces médicaments sur le risque cardiométabolique. Toutefois, les résultats produits sont contradictoires, limitées et ne concernaient pas la population Française. L’objectif général de ce travail de thèse consiste donc à étudier, à partir des données de deux grandes cohortes françaises (E3N et D.E.S.I.R.), l’association entre l’utilisation de médicaments antidépresseurs et le risque cardiométabolique, en essayant d’en comprendre les mécanismes sous-jacents. La première étude a montré que l’utilisation d’antidépresseurs était associée à un risque accru de diabète de type II. Cependant, l’association était évidente uniquement chez les femmes qui avaient plus de consultations médicales au cours des douze derniers mois. Les résultats de la seconde étude n’ont montré aucune association entre l’utilisation d’antidépresseurs et les marqueurs physio-biologiques qui caractérisent le diabète tels que : la glycémie à jeun, l’hémoglobine glyquée, la fonction des cellules β et la sensibilité à l’insuline. Enfin la troisième étude de ce travail de thèse a mis en évidence un risque accru de syndrome métabolique chez les utilisateurs d’antidépresseurs même si l’effet semblait se potentialiser chez les hommes uniquement. Les résultats de ces études apportent des éléments en faveur de l’hypothèse d’un biais de détection pour expliquer l’association observée entre utilisation d’antidépresseurs et diabète. Ce travail de thèse a permis de clarifier l’association entre l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte et le risque cardiométabolique. Les implications scientifiques, cliniques et de santé publique sont discutées.

Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy (MHT), indicated for the treatment of troublesome climacteric symptoms, is recognized as carcinogenic to humans. We present the available epidemiologic evidence concerning its link with the risks of breast, ovarian, endometrial and colorectal cancers.While results on cancers other than breast cancer are still imprecise or even contradictory, there is a clear increase in breast cancer risk associated with the use of estrogen-progestagen MHT. Attempts to play down in the public opinion the risk of breast cancer associated with these treatments evoke a better prognosis of tumors induced by MHT, the fact that MHT would only accelerate the presentation of pre-existing breast tumors that would otherwise have appeared latter, or that MHT would be devoid of risks when initiated close to menopause onset. We show that these assertions are not supported by the available epidemiological evidence., Parmi les médicaments reconnus comme cancérogènes pour l'homme figurent les traitements hormonaux de la ménopause (THM) estroprogestatifs, indiqués pour le traitement des troubles gênants du climatère. Nous présentons ici les connaissances épidémiologiques concernant leur lien avec les risques de cancers du sein, de l'ovaire, de l'endomètre, et de cancer colorectal. Si les résultats concernant les localisations autres que le sein sont encore imprécis ou parfois contradictoires, l'augmentation du risque de cancer du sein avec l'utilisation de THM estroprogestatifs est claire. Des tentatives pour minimiser auprès du public le risque de cancer du sein associé à ces traitements évoquent un meilleur pronostic des cancers du sein développés sous THM, le fait que les THM ne feraient qu'accélérer l'apparition de tumeurs préexistantes qui seraient de toute façon survenues plus tard, ou que les THM seraient dénués de risques lorsqu'ils sont instaurés dès la survenue de la ménopause. Nous montrons que ces affirmations ne sont pas étayées par les données épidémiologiques actuelles.