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Autoimmune pancreatitis is a rare disease characterized by inflammation of the pancreatic parenchyma, irregular narrowing of the pancreatic duct, periductal lymphoplasmacytic infiltration and fibrosis at histological examination, the presence of autoantibodies and hypergammaglobulinemia, as well as the possible association of cholangitis and other autoimmune diseases. There is a favorable response to steroid therapy. We report the case of a patient with autoimmune pancreatitis with bile duct involvement and peripheral eosinophilia, requiring long-term immunosuppressant treatment. The diagnosis of a diffuse form of AIP was made without direct histological evidence and based on indirect imaging, clinical and laboratory findings in an autoimmune context. The histological and imaging studies of bile duct involvement and the favourable response to steroids were additional arguments.

Objectives The goals of this study were to assess the diagnostic accuracy of shear wave elastography (SWE) using the results of histopathological analysis as a standard of reference and compare the results of SWE and those of transient elastography (TE) to the degree of fibrosis as evaluated by histomorphometry. Patients and methods Adult patients who were scheduled to undergo liver biopsy were prospectively enrolled in the study. The diagnostic performances of SWE were assessed using AUROC curve analysis according to fibrosis thresholds defined by ≥ F2 (significant fibrosis), ≥ F3 (advanced fibrosis) and F4 (cirrhosis). Additional analyses using the Obuchowski measures for pairwise comparisons of fibrosis stages were performed. In a subgroup of 55 patients, the relationships between stiffness as measured using SWE and TE and the percentage of fibrosis were compared using Spearman's rank coefficient. Results Among the initially enrolled 170 patients, 148/170 (87%) had successful SWE acquisition and formed the study population. SWE sensitivity and specificity were respectively 85.1% and 82.7% (≥ F2), 88.9% and 90.3% (≥ F3), 93.3% and 98.3% (F4). The AUROC curves of SWE along with their 95% confidence intervals (CI) were respectively 0.904 (95%CI: 0.845–0.946) for fibrosis ≥ F2; 0.958 (95%CI: 0.912–0.984) for fibrosis ≥ F3 and 0.988 (95%CI: 0.955–0.999) for fibrosis = F4. The global Obuchowski measure was 0.953 ± 0.007. In the subgroup study, a significant correlation was found between the percentage of fibrosis and stiffness as assessed by SWE ( r = 0.77; 95%CI: 0.63–0.86; P r = 0.65; 95%CI: 0.47–0.78; P Conclusion SWE is accurate to assess liver fibrosis in patients with chronic liver disease.

Morphological sciences have recently experienced a significant technological breakthrough that offers new opportunities for cell and tissue imaging in situ but also raises new challenges to pathologists, who must adapt to a rapidly evolving environment. New partners, such as cell and molecular biologists, have provided pathologists with highly powerful tools for cell and subcellular imaging. They include: (a) the adaptation of techniques derived from molecular biology and cytogenetics, (b) the development of new microscopic tools, such as confocal microscopy, and (c) the emergence of new preparative techniques, such as microdissection or tissue arrays. However, recent technological progresses in various fields, from endoscopy to genomics, also raise new challenges to pathologists. Pathologists must therefore be prepared to redefine their area of expertise: this will be achieved through a continuous collaboration with all the partners involved in cell and tissue imaging and analysis but also by emphasising the importance of the informations provided by cell and tissue imaging in situ.

Summary. After liver transplantation (LT) for hepatitis C virus (HCV)-related cirrhosis, recurrence of HCV infection is universal. The efficacy of antiviral therapy in this indication is usually reduced because of its poor tolerability. We present herein the results of plasma measurement of ribavirin levels in transplanted patients when using increasing dosage of ribavirin, in comparison with a control cohort of nontransplanted patients. Seventeen control patients (nine women and eight men, median age 51.5 years) were compared with 12 liver transplant patients (2 women and 10 men, median age 55 years). In 76% of patients, HCV infection was genotype 1. All patients were treated by a combination of ribavirin and pegylated-interferon α-2b. A total of 54 blood samples were taken (1.8 per patient) for ribavirin level measurement. A virological response was obtained in 8/17 patients in the control group and in 6/12 LT patients. Ribavirin dose was lower in the LT group (8.79 vs 12.98 mg/kg/day), but plasma levels were the same in both groups (2.23 vs 2.43 mg/L for LT and non-LT groups, respectively). This was probably related to impaired renal function in the LT group (serum creatinine: 112.6 vs 73.6 μmol/L). No discontinuation of ribavirin therapy was observed and haemoglobin level was the same in both groups (109.5 g/L in LT patients vs 119.5 g/L in the control group). These results strongly support the interest in plasma measurement of ribavirin concentration during antiviral therapy in LT patients. Ribavirin dosage might be adapted without compromising its efficacy.

Background The majority of patients with hepatocellular carcinoma are not eligible for surgical radical treatment (resection or liver transplantation) and lipiodol chemoembolisation is an efficient alternative procedure in this indication. Aims To identify prognostic factors in patients treated with lipiodol chemoembolisation. Patients and methods During 10 years, 89 consecutive patients with unresectable hepatocellular carcinoma underwent lipiodol chemoembolisation as a single treatment. There were 80 males and 9 females, with a median age of 65 years. Treatment consisted of one to six courses of hepatic intra-arterial lipiodol with doxorubicine and gelatin sponge. Results The median survival was 13 months with a 13.6% survival rate at 4 years. Univariate analysis showed that serum levels of albumin, bilirubin, alkaline phosphatase and alpha-fetoprotein, Child's class, tumour type, tumour size and intensity of lipiodol capture after the first course of lipiodol chemoembolisation were significant prognostic factors of survival. In the multivariate analysis, four parameters remained associated with a significantly better outcome: Child's class A, largest lesion Conclusions While lipiodol chemoembolisation is associated with good results only in some patients, in the absence of lipiodol capture, it should be ruled out.

Introduction La recidive de l’hepatite C apres transplantation hepatique est presque universelle et de pronostic severe en raison d’une evolution cirrhogene rapide. De plus, au moins 50 % des patients ayant une recidive de l’hepatite C apres transplantation hepatique sont non repondeurs a un traitement antiviral. L’objectif de cette etude etait d’evaluer, dans cette situation, l’interet d’un traitement antiviral prolonge, au-dela de 48 semaines. Patients et Methodes Soixante-dix patients (72 % de genotype 1), avec un suivi histologique d’au moins un an, ont ete inclus dans cette etude observationnelle et retrospective. La duree et la tolerance du traitement, la survenue d’une reponse biologique, virologique ou histologique etaient evaluees. Resultats Trente-deux patients (sur 70) etaient non repondeur apres 48 semaines de traitement (duree mediane de traitement de 16 mois, range : 1-62) : le traitement antiviral etait maintenu chez 26 patients pendant plus de 12 mois, et chez 21 patients pendant plus de 18 mois. Six (10 %) patients ont recu de la filgastrim pour une leucopenie, et 21 (30 %) de l’erythropoeitine ou une transfusion de culot globulaire (avant 1998) pour une anemie severe. Quinze patients ont du arreter le traitement en raison de la survenue d’effets secondaires (n = 7), d’un rejet aigu (n = 5) ou de l’apparition d’une contre-indication (2 lymphomes et un infarctus du myocarde). Les taux de reponse virologique (RV) et de RV prolongee etaient respectivement de 37 % et 24,3 %, apres 48 semaines de traitement, et de 48,5 % et 35,7 %, a la date de point. La RV etait significativement associee a une reponse biologique et histologique (decroissance ou stabilisation de la fibrose chez 85 % des patients avec RV contre 33 % des patients sans RV, p Conclusion Nos resultats montrent la faisabilite et l’efficacite d’un traitement antiviral prolonge chez les non repondeurs avec recurrence de l’hepatite C sur le greffon, a la fois pour obtenir parfois une reponse virologique tardive, mais surtout pour eviter une aggravation de la fibrose.

Introduction La survenue de metastases hepatiques est un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de tumeurs endocrines digestives. Cependant, il existe tres peu d’informations sur les determinants de la croissance et de la progression tumorale dans les lesions metastatiques elles-memes. L’objectif de notre travail etait de determiner l’interet pronostique de la mesure de la densite vasculaire, utilisee comme reflet du processus angiogenique, dans les metastases endocrines hepatiques. Patients et Methodes Le groupe d’etude etait compose de 50 patients. La tumeur endocrine primitive siegeait dans l’intestin dans 24 cas et dans le pancreas dans 26 cas. Le nombre de metastases etudiees variait de 1 a 16 par patient. 153 metastases ont ete analysees. La densite vasculaire a ete mesuree apres immunodetection du CD34 et exprimee par mm 2 dans chaque metastase et dans la tumeur primitive correspondante. Les donnees cliniques et histopathologiques ont ete recueillies. Resultats La densite vasculaire dans les lesions endocrines metastatiques variait de 101 a 1 035 vaisseaux/mm 2 (moyenne ± SD : 324,1 ± 141,3) ; elle etait comparable pour les lesions d’origine pancreatique ou intestinale. Sa variation entre les metastases presentes chez le meme patient etait faible : la densite vasculaire la plus elevee n’etait superieure a 1,5 fois la densite la plus faible que chez 14 patients. Il n’existait pas de correlation entre la densite vasculaire des lesions metastatiques et celle de la tumeur primitive correspondante. La densite vasculaire etait inversement correlee a la taille de la lesion et a son index de proliferation. La densite vasculaire moyenne des lesions de taille > 2 cm etait statistiquement plus faible que celle des lesions de petite taille (239 ± 105 versus 360 ± 140, p 2 % (268 ± 115 versus 361 ± 145, p 2 avait une duree de survie significativement plus courte (logrank test, p = 0,005), quelle que soit la localisation de la tumeur primitive. Conclusion La densite vasculaire des metastases endocrines hepatiques evolue de maniere independante de celle de la tumeur primitive correspondante et pourrait constituer un facteur histopronostique chez les patients atteints de carcinomes endocrines gastroenteropancreatiques metastatiques.

Introduction Dans les tumeurs endocrines digestives sporadiques, des mutations d’oncogenes ou de genes suppresseurs de tumeurs sont rarement observees. D’autres mecanismes moleculaires, notamment epigenetiques, doivent donc etre recherches. L’objectif de notre travail etait d’analyser les profils de methylation de plusieurs genes cibles dans une serie de tumeurs endocrines digestives et de les comparer en fonction de leur site d’origine. Patients et Methodes 53 tumeurs endocrines digestives sporadiques ont ete analysees : 32 de siege pancreatique (13 tumeurs bien differenciees, 19 carcinomes bien differencies) et 21 de siege ileal (tous des carcinomes bien differencies). Le statut de 13 genes et loci a ete evalue par la methode MSP (Methylation Specific PCR, apres traitement de l’ADN au metabisulfite de Na) appliquee a des echantillons tissulaires congeles. Resultats Les deux genes les plus frequemment hypermethyles dans les tumeurs examinees etaient HIC (hypermethylated in cancer) et RASSFA1, dans respectivement 94,3 et 73,5 % des cas, sans difference significative en fonction du site de la tumeur primitive ; ces deux genes sont connus pour etre frequemment hypermethyles dans de nombreux types de tumeurs. Quatre genes impliques dans la carcinogenese colique etaient frequemment hypermethyles dans les tumeurs examinees : APC (36 %), DCC (36 %), UNC5H3 (23 %), et ECAD, codant pour la E-cadherine (21 %). Trois de ces genes, DCC, UNC5H3 et ECAD, etaient alteres de maniere significativement plus frequente dans les tumeurs ileales que dans les tumeurs pancreatiques (respectivement, 71 vs 15 %, 57 vs 3 %, et 38 vs 6 %, chi2 test, p Conclusion Les tumeurs endocrines digestives sporadiques presentent des profils de methylation differents en fonction de leur localisation, ileale ou pancreatique. Nos resultats suggerent que plusieurs genes deja connus pour etre impliques dans la carcinogenese epitheliale intestinale, comme DCC et UNC5H3, pourraient jouer un role dans la tumorigenese endocrine ileale.

Introduction L’architecture vasculaire et les processus angiogeniques des GIST sont mal connus. Ces donnees sont pourtant indispensables pour evaluer l’interet de l’etude de la vascularisation tumorale pour le suivi de la reponse therapeutique. L’objectif de notre travail etait de decrire l’architecture vasculaire dans une large serie de GIST gastriques et de la correler avec les donnees histopronostiques. Materiels et Methodes Etude retrospective multicentrique incluant toutes les GIST gastriques operees entre 1995 et 2007 dans 2 sites avec relecture centralisee anatomopathologique et recueil des donnees cliniques (âge, sexe, metastases), histologiques (type histologique, taille, grade, index mitotique, index Ki67) et moleculaires. L’architecture vasculaire etait etudiee apres immunomarquage par le marqueur endothelial CD31. Resultats 98 cas de GIST gastriques ont ete inclus. Deux types differents d’architecture vasculaire ont ete observes. Dans le 1 er type (P1), de volumineux vaisseaux isoles etaient disposes au centre des faisceaux de cellules tumorales et etaient accompagnes par une quantite variable de capillaires de petit calibre au contact direct des cellules tumorales. Dans le 2 eme type (P2), de volumineux pedicules vasculaires, comportant des arteres et des veines de moyen et grand calibre, souvent dystrophiques, etaient disperses dans un stroma abondant, separant les nodules de cellules tumorales ; la densite de microvaisseaux au contact des cellules tumorales etait variable. Le type P1 etait observe chez 30 patients (15 hommes, 15 femmes, âge moyen 62,9 ans) ; 2 patients avaient des metastases hepatiques ; 19 cas ont fait l’objet d’une etude moleculaire (KIT exon 11 : 14 cas, exon 18 : 2 cas, 3 cas sans mutation). Le type P2 etait present chez 68 patients (26 hommes, 42 femmes, âge moyen 64,7 ans) ; 3 patients presentaient des metastases hepatiques ou peritoneales. 46 cas ont fait l’objet d’une etude moleculaire (KIT exon 11 : 32 cas, exon 13 : 1 cas, PDGFRA exon 14 : 1 cas, exon 18 : 6 cas, 6 cas sans mutation). Le type P2 etait associe a une taille tumorale moyenne plus elevee que le type P1 (5,6 νs 4,4 cm) (p Conclusion Les GIST gastriques presentent 2 profils differents d’architecture vasculaire : (a) un type caracterise par une microcirculation bien developpee centree par des vaisseaux volumineux au centre des faisceaux ou des nodules tumoraux ; (b) un 2 eme type marque par la presence de volumineux pedicules vasculaires au sein du stroma, a distance des cellules tumorales et par une microcirculation moins abondante. Le 2 eme type est surtout associe a des tumeurs volumineuses avec d’importants remaniements fibreux et œdemateux. Nos donnees suggerent que les mecanismes angiogeniques associes aux GIST gastriques pourraient etre fonction du stade d’evolution de la lesion.

Introduction Les cellules endocrines gastroenteropancreatiques ont la particularite d’exprimer de maniere constitutive le VEGF. La conservation de cette propriete par les cellules tumorales qui en derivent joue probablement un role important dans la formation du stroma hypervasculaire caracteristique des tumeurs endocrines digestives. L’objectif de notre travail etait de determiner les effets in vitro des analogues de la somatostatine et de la rapamycine sur la secretion de VEGF par les cellules endocrines tumorales, afin d’evaluer leur eventuel potentiel anti-angiogenique. Materiels et Methodes Trois lignees de cellules endocrines tumorales d’origine murine ont ete utilisees : STC-1, d’origine intestinale, secretant de la somatostatine et INSR3 et INSR9, d’origine pancreatique, secretant des taux variables d’insuline. Les effets de trois agents pharmacologiques : octreotide 107 M, rapamycine 11 nM et LY294002 (inhibiteur de PI3kinase) 5 et 15 μM ont ete evalues apres 24 et 48 heures de culture sans serum de veau fœtal. La secretion de VEGF a ete mesuree par ELISA dans le milieu de culture ; les taux d’ARNm du VEGF ont ete evalues par le systeme Quantikine (RD a 15 μM, il entrainait a 48 heures une diminution significative des concentrations de VEGF dans le milieu de culture (respectivement, 51 ± 4 % pour STC-1, 44 ± 6 % pour INSR3 et 23 ± 4 % pour INSR9). Conclusion In vitro, la secretion de VEGF par les cellules endocrines tumorales peut etre diminuee de maniere significative par l’octreotide et par les inhibiteurs de mTOR et de PI3kinase. Ces molecules ont donc un effet anti-angiogenique potentiel, qui pourrait contribuer a expliquer leurs effets therapeutiques.

Introduction L’inhibition de la proteine mTOR par les analogues de la rapamycine presente un interet grandissant pour le traitement des tumeurs neuroendocrines digestives metastatiques. Cependant, peu d’etudes precliniques ont ete realisees a ce jour pour preciser les mecanismes moleculaires impliques. L’objectif de notre etude a donc ete d’analyser les effets de la rapamycine dans la lignee cellulaire endocrine intestinale STC-1 in vitro , mais egalement in vivo , a l’aide de modeles animaux de tumorigenese endocrine recemment mis au point au laboratoire. Materiels et Methodes In vitro , les effets de la rapamycine ont ete evalues sur la proliferation des cellules STC-1 et sur le niveau d’expression des molecules de la voie de signalisation PI3K/mTOR (Akt, p70-S6K). In vivo , les cellules STC-1 ont ete injectees par voie intrasplenique et le developpement des tumeurs primaires et des nodules secondaires intra-hepatiques a ete analyse chez des souris recevant, ou non, une injection quotidienne de rapamycine (1,5 mg/kg). Resultats La rapamycine exerce un effet anti-proliferatif sur les cellules STC-1. Cet effet s’accompagne de l’inhibition de l’expression de la proteine p70-S6K phosphorylee, effecteur de mTOR. L’utilisation conjointe de rapamycine et de LY294002, inhibiteur de la PI3kinase, permet une inhibition complete de la phosphorylation de Akt. In vivo , les animaux traites a la rapamycine presentent un developpement tumoral intra-splenique et intra-hepatique significativement reduit, la surface tumorale calculee est diminuee d’un facteur 6. Cet effet antitumoral est observe meme lorsque l’administration de rapamycine debute apres l’implantation des cellules tumorales dans le foie. Conclusion Cette etude confirme dans un modele animal de tumorigenese endocrine l’interet de l’utilisation des inhibiteurs de la proteine mTOR dans le traitement des tumeurs endocrines digestives. Notre modele montre en effet l’efficacite de la rapamycine a ralentir le developpement de nodules hepatiques presents avant le debut du traitement. Par ailleurs, les resultats obtenus in vitro soulignent l’interet d’une combinaison d’inhibiteurs agissant en amont et en aval de la proteine Akt. Cette combinaison devra etre testee in vivo avec pour objectif d’ameliorer la reponse aux analogues de la rapamycine.

Introduction Les carcinomes endocrines differencies (CED) constituent un groupe heterogene de tumeurs pour lesquelles aucune chimiotherapie de seconde ligne n’est actuellement validee. De nombreuses etudes de phase II n’ont rapporte qu’une efficacite limitee de la plupart des drogues actuellement disponibles en monotherapie, y compris l’oxaliplatine. Peu de donnees sont cependant disponibles sur l’utilisation de ces drogues en association. Nous rapportons ici l’experience de notre centre avec l’association gemcitabine-oxaliplatine. Patients et Methodes Entre Juin 2004 et Avril 2008, 20 patients d’âge median 56 ans (32-72) ont ete traites par gemcitabine 1 000 mg/m2 et oxaliplatine 100 mg/m2 toutes les 2 semaines. Les sites primitifs etaient : intestin grele (5), pancreas (5), poumons/bronche (4), thymus (2), ovaire (1), vesicule biliaire (1), rectum (1), inconnu (1). Tous les patients presentaient une progression documentee lors de l’initiation du traitement par GEMOX. Seuls 2 patients etaient non-pretraites, le nombre median de chimiotherapies prealables etait de 2 (0-4), 15 patients avaient recu un autre type de traitement medical (analogues de la somatstatine n = 12, interferon n = 10, inhibiteur de mTOR n = 1), 6 patients avaient beneficie d’une chimioembolisation et 3 d’un traitement par radionucleides. Deux patients etaient greffes hepatiques. La reponse tumorale etait evaluee tous les 2 mois selon les criteres RECIST et la toxicite cotee selon les criteres NCI-CTC. Resultats Quatre patients (20 %) ont eu une reponse partielle, 12 patients une stabilisation de la maladie et 4 patients ont d’emble progresse. La mediane de survie sans progression a ete de 7,0 mois et la mediane de survie globale de 23,4 mois. Au total 136 cycles de GEMOX ont ete administres, 13 cycles (10 %) ont du etre decales pour thrombopenie (6), asthenie (4), toxicite digestive (2) et infection (1). Aucun patient n’a du etre hospitalise pour neutropenie febrile. Cinq patients lourdement pre-traites ont recu leur chimiotherapie a dose reduite (50 %) et 2 patients supplementaires ont eu une reduction de dose pour thrombopenie recidivante. Le traitement par GEMOX a du etre interrompu chez 10 patients pour toxicite, dont 6 pour neuropathie de grade II, et pour progression chez 6 patients. Conclusion L’association gemcitabine-oxaliplatine montre une activite anti-tumorale interessante dans les CED avec un profil de tolerance acceptable. Les donnees d’efficacite de cette association paraissent comparables a celles obtenues avec les therapeutiques ciblees (medicaments antiangiogeniques et inhibiteurs de mTOR) en seconde ligne.

Introduction Les tumeurs endocrines digestives (TED) sont des tumeurs rares, d’evolution difficile a predire mais dont le caractere agressif est indique par le fait que 50 % sont d’emblee associees a des metastases au moment du diagnostic. A ce jour, les marqueurs pronostiques et les cibles therapeutiques efficaces font defaut dans la prise en charge de ces tumeurs. Dans ce contexte, l’objectif de notre travail est d’evaluer l’implication potentielle des recepteurs de chimiokines dans la progression des TED. Le role de certains de ces recepteurs dans la progression de plusieurs types de cancers a en effet ete montre et l’existence d’inhibiteurs pharmacologiques en fait des cibles therapeutiques potentielles. Nous avons donc determine le profil d’expression de ces recepteurs dans les TED humaines et evalue leur fonction au cours de la tumorigenese endocrine. Materiels et Methodes Les niveaux d’expression de l’ensemble des recepteurs de chimiokines ont ete analyses par RT-PCR quantitative a partir d’echantillons cryopreserves de 12 TED (pancreas : 6 ; intestin grele : 6). L’expression de certains recepteurs a ete verifiee par immunohistochimie. La presence des recepteurs d’interet a egalement ete confirmee dans les lignees cellulaires tumorales endocrines digestives BON et QGP1. Leur fonctionnalite a ete evaluee in vitro a travers des tests de migration, d’adhesion et de tumorigenicite en reponse a leur ligand specifique et les effets in vitro d’inhibiteurs pharmacologiques ont ete testes. Resultats L’analyse des recepteurs de chimiokines par qRT-PCR a revele que les TED exprimaient un large panel de recepteurs, a des niveaux tres variables. Dans toutes les tumeurs testees, les ARNm de CXCR7 et CXCR4 etaient les plus exprimes. L’expression des proteines correspondantes a ete confirmee par immunohistochimie. La presence de CXCL12, le ligand commun a ces deux recepteurs, a ete detectee dans le tissu tumoral, suggerant la possibilite d’une interaction fonctionnelle ligand/recepteur(s). Les lignees endocrines humaines BON et QGP1 presentaient un profil d’expression comparable a celui observe dans les tumeurs, avec une forte expression de CXCR4 et CXCR7. Les tests fonctionnels indiquaient que ces cellules migraient en reponse a CXCL12 de maniere CXCR4-dependante, CXCR7-independante. D’autres processus associes au caractere invasif des tumeurs etaient egalement stimules par CXCL12 comme l’interaction des cellules avec du matrigel et le developpement de colonies en agar mou. L’effet des inhibiteurs de CXCR4 et CXCR7 a revele une implication differentielle de ces recepteurs dans ces processus. Conclusion Nos donnees indiquent que deux recepteurs de chimiokines, CXCR7 et CXCR4, sont exprimes conjointement et a un niveau important dans les TED humaines. L’interaction de ces recepteurs avec leur ligand commun, CXCL12, est susceptible de moduler les proprietes invasives des cellules et par consequent d’influencer la progression des TED. L’existence d’inhibiteurs de ces recepteurs en fait des cibles therapeutiques potentielles.