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This review focuses on genes that control β-cell targeting in autoimmune, type 1-dependent, diabetes ( T1D) and on insulin as the major autoantigen recognized by T lymphocytes throughout the disease process. T1D associates with multiple gene variants. Beyond genes that predispose to general failure of immune tolerance to self, loci identified by the analysis of crosses between non-obese diabetic ( NOD) and conventional mouse strains harbour genes that control β-cell targeting or the deviation of autoimmunity towards other tissues. We report here the role of genes encoding co-activation molecules involved in the activation of T lymphocytes, ICOS and ICOS ligand ( B7RP1). NOD mice which are deficient in either of these two molecules are protected from diabetes, but instead develop a neuromuscular autoimmune disease. We also report the characterization in humans of T lymphocytes that are specific for major β-cell autoantigens, especially insulin. This opens the way towards new bioassays in the diagnosis of autoimmunity and towards autoantigen-specific immunotherapy in T1D. In order to develop a new preclinical model of T1D that would allow testing insulin epitopes to induce immune tolerance in vivo, we developed a mouse that is deficient in endogenous major histocompatibility complex class I and class II genes and deficient for the two murine insulin genes and that express human class I, class II and insulin genes. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: Il n’y a pas de paramètre satisfaisant pour évaluer la masse bêta résiduelle dans le diabète de type 1 (DT1). Notre hypothèse est que la réactivité de lymphocytes T auto-immuns est proportionnelle à la masse bêta résiduelle et peut donc en offrir une estimation sensible. Patients et méthodes: ImMaDiab est une étude multicentrique, prospective, de 100 patients DT1 (50 adultes, 50 enfants), nouvellement diagnostiqués. Tous les 6 mois pendant 18 mois, ces patients sont évalués pour leurs réactivités T contre des antigènes bêta et pour leur sécrétion résiduelle de peptide C après repas standardisé (dosage sérique et urinaire). Résultats: 56 patients (16 enfants, 40 adultes) ont déjà été inclus, durée médiane de suivi : 6 mois (0–11).94 % avaient des biomarqueurs d’auto-immunité (44 % anticorps et cellules T ; 44 % anticorps seuls ; 6 % T seules). Le pic de sécrétion du peptide C après repas test à 10 semaines du diagnostic était <1nmol/l chez 86 %. À 6 mois, les biomarqueurs T restaient détectables chez 80 % des patients. En parallèle, 78 % des patients avaient un déclin de leur fonction bêta. La corrélation entre l’aire sous courbe (AUC) du peptide C sérique et la quantité totale de peptide C urinaire excrétée était linéaire (r2 =0,8 ; p<10e-4). Conclusion: L’étude ImMaDiab donne des premières informations sur l’évolution de la réactivité T et de la sécrétion insulinique après le diagnostic de DT1 et pourrait offrir des biomarqueurs simplifiés (T ou peptide C urinaire) pour estimer la masse bêta résiduelle. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction: L’infiltration des îlots de Langerhans par les lymphocytes durant le développement du diabète de type 1 conduit à la destruction des cellules bêta. Les lymphocytes sont connus pour relâcher des cytokines pro-inflammatoires, mais aussi des microvésicules dont le contenu (ARNm, microRNAs et protéines) est transféré sous forme active à d’autres types cellulaires. Puisque les lymphocytes et les cellules bêta sont en étroite proximité durant le développement de l’insulite, nous avons émis l’hypothèse que le transfert de certains micro-RNAs des lymphocytes T aux cellules bêta contribuerait au dysfonctionnement des cellules insulinosécrétrices durant le développement du diabète de type 1. Matériels et méthodes: Les microvésicules ont été isolées par ultra-centrifugation à partir du milieu de culture de cellules T (Jurkat ou cellules T de souris NOD). Après analyse de leur contenu, ces microvésicules ont été utilisées pour l’étude du transfert des microRNAs des cellules T aux cellules bêta (MIN6 ou cellules bêta primaires). Résultats: Nous avons observé que l’expression de 4 microRNAs associés aux cellules T, miR-142.3p, miR-142.5p, miR-150 et miR-155, était augmentée dans les îlots pancréatiques de souris NOD durant la progression de l’insulite. Ces microRNAs sont relâchés dans les microvésicules des cellules T et peuvent être transférés aux cellules bêta. L’incubation de cellules bêta en présence des microvésicules des cellules T a conduit à une augmentation de la mort cellulaire et à une diminution des fonctions sécrétoires des cellules insulinosécrétrices. Afin de corréler ces effets fonctionnels au transfert des microRNAs, nous avons déterminé l’effet de la surexpression de miR-142.3p et miR-142.5p dans les cellules bêta. La surexpression de miR-142.3p et miR-142.5p a induit, respectivement, une diminution des fonctions sécrétoires et une élévation de l’apoptose. Conclusion: Les résultats obtenus soutiennent l’hypothèse que le transfert de microRNAs des cellules T aux cellules bêta conduit au dysfonctionnement des cellules insulinosécrétrices dans le contexte du diabète de type 1 [Copyright &y& Elsevier]

Introduction: Lors d’un diabète de type I, les cellules β pancréatiques sont les cibles d’une réaction auto-immunitaire. Suite à l’infiltration de macrophages et lymphocytes T dans les îlots pancréatiques, les cellules β sont exposées de façon prolongée à des cytokines pro-inflammatoires. Ces cytokines provoquent un dysfonctionnement des cellule β, en diminuant leur contenu et leur sécrétion d’insuline et en les sensibilisant à l’apoptose. Ici, nous avons étudié l’implication dans ces phénomènes physiopathologiques des microARNs, une famille de petits ARN non-codants qui régulent l’expression génique en inhibant la traduction de nombreux ARNs messagers. Matériels et méthodes: Nous avons identifié à l’aide de micropuces les microARNs dont l’expression est modifiée dans des îlots pancréatiques de souris NOD, un modèle de souris développant spontanément un diabète de type I. Les microARNs induits ont été surexprimés individuellement dans les cellules MIN6 et des cellules β primaires afin de tester leur rôle dans la synthèse et sécrétion d’insuline et leur effet sur la mort par apoptose. Résultats: Nous avons trouvé que l’expression des membres de la famille miR-29 (miR-29a/b/c), faisant partie des plus abondants microARNs de la cellule β, augmente avec la mise en place de l’insulite pré-diabétique. Nous avons également démontré que ces trois microARNs ont un impacte négatif sur la sécrétion d’insuline ainsi qu’un effet néfaste sur la survie des cellules β. Une diminution de l’expression de Onecut2, impliqué dans l’exocytose, ou encore du niveau de phospho-AKT, essentiel pour la survie, dans les cellules transfectées avec miR-29a/b/c pourrait expliquer l’incidence sur les fonctions de la cellule β. Conclusion: Nos résultats démontrent que des changements dans l’expression de certains microARNs observés durant l’établissement du diabète de type I chez la souris NOD, sont responsables de dysfonctionnements au niveau de la cellule β. Par conséquent, les microARNs pourraient avoir une part importante à jouer lors du développement de la maladie. [Copyright &y& Elsevier]