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Los pacientes con epilepsia son bien conocidos por tener un mayor riesgo de muerte súbita inesperada. El riesgo de muerte súbita inesperada en pacientes con epilepsia (SUDEP) varía de 0,35 a 2,3 por cada 1000 personas por año en las poblaciones de base comunitaria, a 6,3 a 9,3 en los candidatos a cirugía para la epilepsia. Los mecanismos agónicos precisos que desencadenan SUDEP son desconocidos, aunque la evidencia reciente del estudio de unidades de monitoreo de Epilepsia (MORTEMUS) apunta al colapso combinado respiratorio y cardiovascular que conduce al fatal evento. Los signos adversos del sistema nervioso autónomo son prominentes durante las convulsiones. Arritmias cardíacas (bradicardia, asistolia, taquiarritmias) en aproximadamente el 72% de los pacientes con epilepsia, hipotensión post ictal, sensibilidad barorrefleja alterada (que puede comprometer el flujo sanguíneo cerebral), incremento del tono simpático, expresado como aumento de la sudoración y disminución de la variabilidad inter-ictal del ritmo cardíaco nocturno (HRV) son comunes. La alteración severa de la respiración se ve típicamente en las convulsiones clónicas tónicas generalizadas (GTCS). Las características del electroencefalograma (EEG), incluida la supresión generalizada post-ictal en el EEG (PGES), sugieren un alto riesgo de SUDEP, se correlacionan fuertemente con un aumento de la sudoración y una disminución de la HRV y pueden ir acompañadas de hipotensión profunda. Los mecanismos neuronales subyacentes a estos patrones necesitan ser definidos. La epilepsia es un trastorno cortical prototípico, donde la mayoría de los síntomas se producen por la activación o inhibición de regiones específicas en la corteza. Las descargas epileptiformes que involucran un área específica en el cerebro pueden inducir síntomas relacionados con la funcionalidad de ese área. De manera similar, la estimulación eléctrica del cerebro se puede usar para mapear funciones cerebrales. Aunque varios estudios que usan est, Patients with epilepsy are well known to be at increased risk of sudden unexpected death. The risk of Sudden Unexpected Death in Epilepsy Patients (SUDEP) ranges from 0.35 to 2.3 per 1000 people per year in community-based populations, to 6.3 to 9.3 in epilepsy surgery candidates. SUDEP's precise agonal mechanisms are unknown, although recent evidence from the Mortality in Epilepsy Monitoring Units Study (MORTEMUS) points to combined respiratory and cardiovascular collapse driving the fatal event. Adverse autonomic nervous system signs are prominent during seizures. Cardiac arrhythmias (bradycardia, asystole, tachyarrhythmias) in approximately 72% of epilepsy patients, post-ictal hypotension, impaired baroreflex sensitivity (potentially compromising cerebral blood flow), enhanced sympathetic outflow, expressed as increased sweating and decreased inter-ictal nocturnal heart rate variability (HRV) are common. Severe alteration of breathing is typically seen in generalized tonic clonic seizures (GTCS). Electroencephalogram (EEG) characteristics, including post-ictal generalized EEG suppression (PGES), are suggestive of high SUDEP-risk, strongly correlate with increased sweating and decreased HRV, and may be accompanied by profound hypotension. Neural mechanisms underlying these patterns need to be defined. Epilepsy is a prototypic cortical disorder, where most of the symptoms are produced by the activation or inhibition of specific regions in the cortex. Epileptiform discharges involving a specific area in the brain may induce symptoms related with that area's functionality. In a similar manner, electrical brain stimulation can be used to map brain functions. Although several studies using brain electrical stimulation have suggested the possible role of cortical structures in respiration and autonomic control, reports from some investigators have indicated mixed findings, such that there is no consensus on the precise areas of cortex concerned. We aimed to identify cor

Introducción: La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente. En los últimos años ha crecido el interés por síntomas no motores o parcialmente motores, de dudosa respuesta al tratamiento dopaminérgico y que condicionan la calidad de vida de los pacientes más que los síntomas motores. La disfagia orofaríngea o dificultad para formar y propulsar el bolo alimenticio desde la boca hasta el estómago, es muy prevalente en las enfermedades neurodegenerativas y es la principal causa de muerte relacionada con la enfermedad entre los pacientes con EP. No se conoce.completamente su historia natural y su respuesta al tratamiento dopaminérgico. La deglución implica aferencias sensitivas de la orofaringe, estructuras del sistema nervioso central, tanto a nivel del tronco cerebral como corticales y subcorticales y eferencias motoras, que permiten una adecuada respuesta motora orofaríngea (RMO), es decir, el paso de la configuración orofaríngea respiratoria a la digestiva yviceversa. Su diagnóstico incluye los métodos de exploración clínica, reuniendo el Método de Exploración Clínica Volumen-Viscosidad (MECV-V) todos los criterios recomendados, y las exploraciones objetivas, siendo el gold-estándar la Videofluoroscopia, que permite detectar los signos de alteración de la seguridad y de la eficacia y establecer los tiempos, fuerzas y energías de la RMO. La voz se altera en fases precoces de la EP y comparte con la deglución mecanismos de Sistema nervioso central y órganos efectores. De la escritura, también alterada en fases precoces de la EP, se conoce su excelente respuesta al tratamiento dopaminérgico Objetivos: Caracterizar los signos clínicos y videofluoroscópicos de la disfagia en la EP en fases no avanzadas y su relación con factores evolutivos, las alteraciones de la voz y la respuesta de ambas al tratamiento dopaminérgico. Determinar si las alteraciones de la voz pueden ser marcadores fiables de las alteraciones de la deglución en l, Introduction: Parkinson's disease (PD) is the second most frequent neurodegenerative disease. In the last years, interest has grown about non motor symptoms or motor symptoms without dopaminergic treatment response and a great effect in quality of life of PD patients, Oropharingeal dysphagia is very prevalent in neurodegenerative disorders and the mean cause of death in Parkinson's patients. Its natural history and dopaminergic response is not completely understood. Deglutition implies sensitive oropharyngeal afference, Central nervous system structures and motor efferences, allowing a correct oropharingeal motor response (OMR), that means, the correct change from respiratory configuration to the digestive one. For diagnosis, we can use clinical exploration methods like Volumen-Viscosity Swallow Test or objective explorations as Videofluoroscopy, the gold-standard, that allows the detection of safety or efficacy impairment signs and the timing, velocity and forces of OMR. Speech impairment is present very early in the disease progression and shares with deglutition many central mecanisms and motor structures. Handwriting, also ivery early mpaired in the disease evolution has an excelent response to dopaminergic treatment. Objectives: Caracterization of clinical and videofluoroscopic signs of dysphagia in PD in early stages of the disease and its relation with progression, voice impairment and response of deglutition and voice impairment to dopaminergic treatment. Determining if some voice parameters can be related to dysphagia in PD. Determining if handwriting features can be good of dopaminergic treatment response. marcadores Methods: Epidemiologic and progression features of 40 PD patients, stages 1-3 of the Hoehn and Yahr score, were collected. V-VST, videofluoroscopy, voice recorders before and after swallowing and handwriting samples were also collected 12 ours after the last night dose of dopaminergic treatment and 90 minutes after the first dose in the mornin

Introducción: Debido a la elevada morbi-mortalidad asociadas a la hemorragia intracerebral (HIC) y a la inexistencia de tratamientos claramente eficaces, es muy importante la identificación de factores de riesgo que puedan contribuir tanto al crecimiento del hematoma (CH) como al deterioro clínico y funcional en estos pacientes. Sin embargo, la asociación entre la presión arterial (PA) elevada y el riesgo de CH no ha sido demostrada. Este hecho podría deberse a la necesidad tanto de realizar determinaciones de la PA más frecuentes durante la fase aguda como de estudiar otros parámetros que reflejen mejor los cambios y el curso de la PA. Objetivos: 1) Investigar el impacto de los cambios y el curso de la PA en el CH en pacientes con HIC aguda. 2) Evaluar el impacto de los cambios y el curso de la PA en la evolución clínica tras una HIC aguda. 3) Investigar el impacto de los cambios y el curso de la PA en el CH en relación con la presencia de spot sign. 4) Determinar la relación entre los diferentes umbrales de PA sistólica (PAS) con el CH y la evolución clínica en pacientes con HIC aguda. 5) Determinar el beneficio de una monitorización intensiva de la PA sobre una no intensiva en la predicción evolutiva de una HIC aguda. Metodología Estudiamos de forma prospectiva pacientes con HIC primaria supratentorial de menos de 6 horas de evolución. Se realizó una TC craneal en las primeras 6 horas y a las 24 horas. Se realizó una monitorización intensiva no invasiva de la PA cada 15 minutos durante las primeras 24 horas. Se valoró el CH a las 24 horas, así como la presencia de deterioro neurológico precoz (DNP), mortalidad a los 3 meses y pronóstico funcional desfavorable. Resultados 1) La carga de PA sistólica 180 (PAS-180) predijo de forma independiente el CH (OR 1́05, 95% CI 1́010-1́097, p=0́016). 2) La carga de PAS-180 (OR 1́04, 95% CI1́001-1́076, p= 0́042)) y la variabilidad de la PAS (OR 1́2, 95% CI 1́047-1́380, p = 0́009) predijeron de forma independiente DNP. 3) El in, Introducción Debido a la elevada morbi-mortalidad asociadas a la hemorragia intracerebral (HIC) y a la inexistencia de tratamientos claramente eficaces, es muy importante la identificación de factores de riesgo que puedan contribuir tanto al crecimiento del hematoma (CH) como al deterioro clínico y funcional en estos pacientes. Sin embargo, la asociación entre la presión arterial (PA) elevada y el riesgo de CH no ha sido demostrada. Este hecho podría deberse a la necesidad tanto de realizar determinaciones de la PA más frecuentes durante la fase aguda como de estudiar otros parámetros que reflejen mejor los cambios y el curso de la PA. Objetivos 1) Investigar el impacto de los cambios y el curso de la PA en el CH en pacientes con HIC aguda. 2) Evaluar el impacto de los cambios y el curso de la PA en la evolución clínica tras una HIC aguda. 3) Investigar el impacto de los cambios y el curso de la PA en el CH en relación con la presencia de spot sign. 4) Determinar la relación entre los diferentes umbrales de PA sistólica (PAS) con el CH y la evolución clínica en pacientes con HIC aguda. 5) Determinar el beneficio de una monitorización intensiva de la PA sobre una no intensiva en la predicción evolutiva de una HIC aguda. Metodología Estudiamos de forma prospectiva pacientes con HIC primaria supratentorial de menos de 6 horas de evolución. Se realizó una TC craneal en las primeras 6 horas y a las 24 horas. Se realizó una monitorización intensiva no invasiva de la PA cada 15 minutos durante las primeras 24 horas. Se valoró el CH a las 24 horas, así como la presencia de deterioro neurológico precoz (DNP), mortalidad a los 3 meses y pronóstico funcional desfavorable. Resultados 1) La carga de PA sistólica 180 (PAS-180) predijo de forma independiente el CH (OR 1'05, 95% CI 1'010-1'097, p=0'016). 2) La carga de PAS-180 (OR 1'04, 95% CI1'001-1'076, p= 0'042)) y la variabilidad de la PAS (OR 1'2, 95% CI 1'047-1'380, p = 0'009) predijeron de forma independiente DNP. 3) El incr, Background Due to both poor outcome and high mortality rates associated with intracerebral hemorrhage (ICH), and also the absence of proven treatments, it is rather important to identify risk factors related to hematoma growth (HG) and clinical and functional outcome. Nevertheless, the relation of higher blodd pressure (BP) with the risk of HG has not been clearly demonstrated yet. More frequent BP measurements during the acute period as well as the study of other parameters that better reflect changes and course of BP may be needed. Objectives 1) To investigate the impact of BP changes and course on HG in acute ICH. 2) To evaluate the impact of BP changes and course on clinical outcome in acute ICH. 3) To investigate the impact of BP changes and course on HG in the spot-sign-positive group. 4)To determinate the association of potential systlic blood pressure (SBP) thresholds with HG and clinical outcome in patients with acute ICH. 5) To determinate efficacy of intensiva BP monitoring compared with non-intensive BP monitoring at clinical outcome in acute HIC. Methods We prospectively studied consecutive patients with primary supratentorial ICH presenting within 6 hours from symptoms onset. CT scan was recorded at baseline and at 24 hours. An automatic non-invasive BP monitoring each 15 minutes during the first 24 hours was performed. We recorded HG at 24 hours, early neurological deterioration, 3-month mortality and poor long-term outcome. Results 1) SBP 180- load independently predicted HG (OR 1.05, 95 % CI 1.010-1.097, P=0.016). 2) Both SBP 180-load (OR 1.04, 95 % CI 1.001-1.076, P=0.042) and SBP variability (OR 1.2, 95 % CI 1.047-1-380, P=0.09) independently predicted early neurological deterioration (END). 3) Higher máximum BP increases from baseline and higher Systolic BP (SBP) and Media BP (MBP) loads were significantly related to HG in the spot-sign-negative group. 4) SPB 170, 180, 190 and 200 loads were significantly correlated with the amount of both absolu

Las complicaciones neurológicas de la endocarditis infecciosa (EI) constituyen un problema clínico mayor puesto que producen una elevada morbimortalidad. Sin embargo, aún no se conoce en profundidad cómo se pueden prevenir o detectar precozmente y cómo se han de tratar para mejorar el pronóstico de estos pacientes. En la presente tesis se planteó si la presencia activa de un neurólogo en el equipo multidisciplinar de la EI pudiera repercutir positivamente en la atención integral de los pacientes con EI y complicaciones neurológicas al favorecer la detección y diagnóstico precoz de las complicaciones neurológicas y optimizar su tratamiento y el momento para la cirugía cardiaca si se precisara. Los objetivos fueron analizar las complicaciones neurológicas en un centro de referencia de la EI en la actualidad: epidemiología, tipo de complicaciones, morbimortalidad e impacto en el pronóstico, prestando especial atención a las complicaciones cerebrovasculares, que son las más frecuentes y que más morbimortalidad generan. Así mismo, se compararon las características clínicas y el pronóstico en los pacientes con EI y complicaciones neurológicas antes y después de la incorporación reglada de Neurología en el equipo multidisciplinar y se evaluó el impacto de dicha colaboración en el diagnóstico y tratamiento de las complicaciones neurológicas y la influencia en la toma de decisiones de planificación de cirugía cardiaca cuando se precisó. Se analizaron las complicaciones neurológicas desde que existe el registro prospectivo del comité de Endocarditis Infecciosa del Hospital Universitari Vall d'Hebron, enero del año 2000, hasta el final de 2015 y se valoró la repercusión de la presencia de Neurología en el comité, que dio comienzo en el año 2013. Del total de 793 pacientes con EI, 161(20,3%) tuvieron complicaciones neurológicas y éstas se dieron más en los pacientes con EI sobre válvulas nativas izquierdas, con comorbilidad elevada y/o cuyo agente etiológico es S.aureus. Ocurri, Neurological complications in Infective Endocarditis (IE) are a major clinical problem as they cause high morbidity and mortality rates. However, it is still unknown how they can be prevented or early detected or how they should be managed to improve patients' prognosis. In this thesis we wondered whether the active presence of a neurologist in the IE multidisciplinary team could result in better comprehensive care of patients with IE and neurological complications, as early detection and diagnosis of these neurological complications and their treatment, including appropriate time to cardiac surgery, if needed, is improved. The aim was to analyze neurological complications in a referral IE center at present, taking into account epidemiology, type of neurological complication, morbidity, mortality and prognosis impact, and paying especial attention to neurovascular complications, as they are the most frequent and have worse morbidity and mortality rates. Furthermore, clinical characteristics and prognosis of patients with IE and neurological complications before and after the active participation of the neurologist in the IE team were compared. Impact of this participation in diagnosis and treatment of neurological complications and influence in decision making for cardiac surgery when it was necessary were also evaluated. Data were collected from the prospective register of the Hospital Universitari Vall d'Hebron IE team that was begun in 2000, until December 2015. Impact of neurologist's participation from January 2013 was evaluated. Of the 793 patients with IE, 161 (20.3%) had neurological complications. Native left side IE, high comorbidity and IE caused by S.aureus were risk factors for having these complications and they occurred in the first days of the disease or even were the first symptom. Nearly half of the patients underwent cardiac surgery and mortality among patients was high. The most frequent neurologic complications were strokes, most of them ischemi

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2017-2018, Gracias al desarrollo de las técnicas de neuroimagen en las últimas décadas se han conseguido avances importantes en el conocimiento de la epilepsia y sus mecanismos; descubriéndose cuestiones calves que han modificado conceptos clásicos y generado nuevas hipótesis en este campo. En los trabajos que componen esta tesis doctoral se utiliza como herramienta común la resonancia magnética para investigar varios aspectos que comprenden desde la función cognitiva a aspectos estructurales. En concreto se han empleado técnicas de resonancia magnética funcional y análisis cuantitativo de imagen estructural para responder a las hipótesis planteadas en los distintos trabajos que la conforman. La tesis comprende tres estudios: los dos primeros se centran en la epilepsia frontal y el tercero en mapeo de lenguaje pacientes bilingües con epilepsia. La epilepsia frontal (EF) es el segundo síndrome más prevalente dentro de las epilepsias focales, después de la epilepsia temporal. Sin embargo, debido a su complejidad como grupo, existen pocos estudios concluyentes a cerca de la función cognitiva en estos pacientes. Tampoco se conocen los cambios funcionales en las redes cognitivas que subyacen los déficits cognitivos en este grupo. Comprender estos aspectos contribuiría de manera importante a entender los déficits cognitivos en este grupo así como a comprender las alteraciones causadas por la cirugía. El primer trabajo de esta tesis estudia la memoria a largo plazo en pacientes con EF. Existen datos contradictorios sobre los déficits de memoria en pacientes con EF. Esta función ha sido poco explorada a pesar de la prevalencia de problemas de memoria en este grupo. Utilizando un paradigma de memoria en resonancia magnética funcional se caracterizaron los cambios funcionales secundarios a la epilepsia frontal y las alteraciones que se asocian al deterioro de esta función. En el segundo trabajo sobre epilepsia frontal se explora la presencia de cambios estructurales en sustancia gris en, Imaging techniques have led to the discovery of key questions in the field of epileptology. In this thesis, functional and structural aspects of focal epilepsies are investigated through magnetic resonance imaging (MRI). In particular, functional MRI and voxel wise analysis are used as the tool to test the hypothesis posed in the different studies that conform this thesis. The thesis is divided into three studies; two of them focus on frontal lobe epilepsy and the third one on language mapping of bilingual patients with epilepsy. Frontal lobe epilepsy is the second most prevalent syndrome among the focal epilepsies after temporal lobe epilepsy. However, it has proved challenging to characterize cognitive dysfunction within this group. Furthermore, the functional anatomy correlates of dysfunction in FLE is still unknown. Understanding these changes may help to characterize better the cognitive profile of this group. It may also improve the understanding of the changes in cognitive function as the result of surgery. In particular one of the studies focuses in memory function in patients with FLE. This cognitive aspect has received little attention in this group of patients. However, there is a significant prevalence of memory deficits in patients with Frontal lobe epilepsy. Using functional MRI (fMRI) I investigated long term memory in patients with FLE in order to characterize the functional anatomy that underlies memory dysfunction in this group of patients. The second study on FLE explores the structural changes in this syndrome. It uses voxel wise quantitative MRI techniques to identify common structural changes across this heterogeneous group. Language fMRI is widely used as part of the pre-surgical investigations of patients with drug resistant epilepsy. This is justified given the high prevalence of atypical language dominance in patients with epilepsy. The clinical validation of these tests have been performed using the subject's native language. However this

Introducció: El gener del 2007 es va instal·lar un sistema de Telemedicina entre un hospital comarcal carent de neuròleg de guàrdia i el centre referència per a l'atenció dels pacients amb ictus agut, permetent l'avaluació especialitzada urgent a distància, l'administració supervisada de t-PA in situ i la selecció dels pacients candidats a trasllat urgent per a tractament endovascular. Objectius: 1.) Estudiar l'impacte de la implantació d'un sistema de Telemedicina per a l'atenció dels pacients en la fase aguda de l'ictus isquèmic en un hospital comarcal. 2.) Estudiar l'eficàcia i seguretat de l'administració del tractament fibrinolític endovenós a distància. 3.) Avaluar l'impacte del Tele-ictus per la selecció de pacients amb ictus candidats a tractament endovascular. Mètodes: Durant el primer any del sistema Tele-ictus es van estudiar els pacients amb ictus de l'hospital comarcal i es van comparar amb els de l'any anterior (previ a la implantació del Tele-ictus). Posteriorment es va realitzar un estudi prospectiu dels ictus isquèmics atesos a l'hospital comarcal els primers 3 anys del sistema. Finalment es van comparar els casos d'ictus atesos al centre de referència als quals se'ls va realitzar algun procediment endovascular durant dos anys, amb diferents procedències: els valorats directament al centre de referència (IP:ingrés primari), els procedents d'un comarcal amb Tele-ictus, (STI:sistema Tele-ictus) o els procedents d'un comarcal sense Tele-ictus (no-STI:no sistema Tele-ictus). Resultats: L'any 2007 van augmentar els pacients valorats per un neuròleg especialista (17% vs. 38%; p=0,001) i els trasllats es van reduïr (17% vs. 6%; p=0,004). Es van doblar el nombre de trombòlisis (4,6% vs. 9,6%; p=0,073), reduïnt el temps des de l'inici dels símptomes (210 vs. 162 min; p=0,05), i augmentant el nombre de tractaments dins les primeres 3 hores (40% vs. 63%; p=0,09). Durant els primers 3 anys, es van realitzar 133 "teleconsultes" i 46 pacients van rebre t-PA a dis, Introduction: In January 2007, a telestroke system was established between a community hospital lacking a neurologist on call and a stroke centre. The telestroke system allowed urgent remote evaluation of the patient by a specialized neurologist, supervised thrombolytic treatment and a decision for urgent transfer to the stroke centre for endovascular treatment. Objectives: We aimed to: 1.) study the impact of the implementation of a telemedicine system for the acute ischemic stroke care in a community hospital; 2.) study the efficacy and safety of thrombolysis at a distance; 3.) assess the benefits of telemedicine in selecting stroke patients for endovascular treatments. Methods: During the first year of operation of the telestroke system, we studied all acute ischaemic stroke patients admitted to the community hospital and compared the results with the previous year. Subsequently we conducted a prospective study of ischemic stroke patients treated at the local hospital the first three years of the system. Finally we studied all the acute stroke patients treated at referral center to perform any endovascular procedure during two years, according to the patients' initial admission: primarily admitted (PA) or referred from community hospitals with telemedicine (TMHs) or without telemedicine (nonTMHs). Results: In 2007, the number of stroke patients evaluated by a specialized neurologist increased (17% vs. 38%, p=0.001), interhospital transfers were reduced (17% vs. 6%, p 0.001), thrombolytic treatments were doubled (4.5% vs. 9.6% p=0.073) and the time to t-PA treatment from symptom onset was reduced (210 vs. 162 min, p 0.05) and increased the number of patients treated in the 0-3 hours window (40% vs. 63%, p 0.09). During the first three years 133 "tele-consults" were done and 46 patient received t-PA at a distance (average time door-needle 53.4 ± 38.2 min). 60.9% patients were treated during the first three hours since symptoms onset, and 100% in less than 4.5 hours

En aquesta tesi doctoral es descriuen els resultats de l'estudi farmacogenètic Geno-tPA, en el qual es va analitzar el paper de centenars de polimorfismes (SNPs) en la resposta al tractament trombolític de l'ictus isquèmic: recanalització arterial una hora després de la infusió, reoclusión arterial després d'haver recanalitzar, aparició de transformació hemorràgica iatrogènica i mortalitat intrahospitalària. Els resultats van ser confirmats en una altra cohort independent, sempre que la variable d'estudi pogués ser determinada. Es van generar models predictius amb les dades genètiques i clínics, que van ser validats en sèries clíniques independents. A més, es van realitzar estudis funcionals amb els polimorfismes associats per determinar el mecanisme mitjançant el qual s'associaven amb la variable clínica d'estudi. Aquests assaigs van incloure RT-qPCR, western blot, ELISA, nefelometria, proves de coagulació o arrays de proteïnes Searchlight. Finalment, es va seqüenciar la regió en desequilibri de lligament amb els millors marcadors per determinar si hi havia una altra variant funcional encara més associada al fenotip clínic que la inclosa en l'anàlisi inicial. Paral.lelament, es van implementar protocols de diagnòstic genètic per a les malalties monogèniques causants d'ictus CADASIL i CARASIL. Aquestes patologies es caracteritzen per presentar infarts llacunars repetitius d'inici tardà que condueixen a la demència vascular i la mort. Així, descrivim 2 noves mutacions causants de CADASIL a la nostra població, situades a l'exó 7 i 23 de NOTCH3, localitzacions infreqüents en l'espectre de la malaltia. Paral·lelament, descrivim el primer cas de CARASIL en població caucàsica per mutació a l'exó 4 del gen HTRA1, éssent recomanable la seva inclusió en el diagnòstic diferencial de les malalties de petit vas si el pacient presenta danys cerebrals, calvície primerenca i lesions a l'esquena, This thesis describes the results of the Geno-tPA pharmacogenetic study, which analyzed the role of hundreds of polymorphisms (SNPs) in the response to thrombolytic treatmentof ischemic stroke: recanalization one hour after t-PA infusion, arterial reocclusion of the recanalized artery, presence of iatrogenic hemorrhagic transformation and in-hospital mortality. The results were confirmed in an independent cohort, provided the study variable could be determined. Predictive models generated with genetic and clinical data, which were validated in independent clinical series. In addition, we performed functional studies with the associated polymorphisms to determine the mechanism by which they are linked with the clinical variable. These trials included RT-qPCR, western blot, ELISA, nephelometry, coagulation or protein arrays Searchlight. Finally, we sequenced the region in linkage disequilibrium with the best SNP markers to determine whether there was another functional variant even more associated with clinical phenotype that those included in the initial analysis. In parallel, I implemented genetic testing protocols for monogenic diseases causing stroke (CARASIL and CADASIL). These diseases are characterized by repetitive lacunar infarcts leading to late-onset vascular dementia and death. Thus, we describe 2 new CADASIL-causing mutations in our population, located in exon7 and 23 of NOTCH3 gene, rare locations in the spectrum of the disease. In parallel, we describe the first case of CARASIL in Caucasian population by mutation in exon 4 of HTRA1 gene, being recommended its inclusion in the differential diagnosis of small vessel diseases if the patient suffers brain damage, early baldness and back injuries.