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Tesis doctoral inédita leída en la Universida Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: junio-2016, Introducción Se desconoce si el tratamiento con inhibidores de proteasa potenciados (IP) en monoterapia (MT) es capaz de preservar la función neurocognitiva de los pacientes VIH+. Métodos Estudio longitudinal diseñando para evaluar la función neurocognitiva en pacientes VIH+ avirémicos y sin comorbilidades neuropsiquiátricas graves, tratados con un IP en MT o asociado a 2 nucleósidos (TT). A todos los pacientes se les realizó, basalmente y al año de seguimiento, una evaluación neurocognitiva (14 tests, 7 dominios) y un control analítico en sangre y en el liquido cefalorraquídeo (LCR), si presentaban deterioro neurocognitivo (DNC). Se compararon entre la MT y la TT: la prevalencia, la incidencia y el perfil del DNC; así como los niveles de inflamación y de carga viral de VIH en LCR. Igualmente se evaluó mediante por ANCOVA si la MT era factor de riesgo de DNC de forma cruda o ajustada por aquellas covariables que modificaban esta relación >15%. Resultados Basalmente se incluyeron 96 pacientes en MT y 95 en TT. De ellos 67 completaron el protocolo en cada grupo de tratamiento. En comparación, los pacientes en TT eran mas jóvenes, tenían recuentos de linfocitos CD4 (basal y nadir) menores y llevaban menos tiempo infectados por VIH, en tratamiento y suprimidos que los pacientes en MT. Los pacientes en MT y en TT presentaron un funcionamiento basal y una evolución neurocognitiva, global y por dominios cognitivos, similar. Sus tasas de deterioro y de declinar cognitivo fueron igualmente equiparables. Los niveles de carga viral de VIH y de inflamación en el subgrupo de pacientes diagnosticados basalmente de DNC en MT o TT fueron también similares. La MT no demostró ser un factor de riesgo, crudo o ajustado, de DNC. Conclusiones En base a los resultados obtenidos, la evolución del funcionamiento neurocognitivo y el riesgo de deterioro neurocognitivo, en pacientes VIH sin comorbilidades graves, es independiente de que la supresión virológica se mantenga con un IP en MT o asociado con 2 nucleósidos

Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 18 de mayo de 2016, Introducción. Las alteraciones de la densidad mineral ósea (DMO) son frecuentes en los pacientes VIH. Evaluamos la pérdida de DMO y la evolución de los biomarcadores de metabolismo óseo asociadas al inicio del tratamiento antirretroviral comparando 2 pautas con y sin nucleósidos. Métodos. Se incluyeron pacientes infectados por VIH naïve a tratamiento antirretroviral que participaban en el subestudio óseo del ensayo clínico abierto, randomizado NEAT001/ANRS143, que evaluó eficacia y seguridad de darunavir (800 mg una vez al día) potenciado con ritonavir (100 mg una vez al día) acompañado de raltegravir (400 mg dos veces al día, pauta ahorradora de nucleósidos) o tenofovir (245 mg una vez al día) y emtricitabina (200 mg una vez al día, pauta estándar). Los criterios de inclusión fueron: carga viral VIH superior a 1000 copias/mL, recuento de células CD4 inferior a 500 cels/μL, excepto en los pacientes con infección sintomática. Los criterios de exclusión fueron: HBsAg positivo, embarazo, malignidad activa, aclaramiento de creatinina inferior a 60 mL/min, tratamiento para la osteoporosis, corticoides sistémicos o tratamiento con estrógenos. Se evaluó como objetivo primario el porcentaje medio de cambio en la DMO en columna, cadera y cuello femoral y los cambios en los biomarcadores óseos a las 48 semanas de seguimiento en las 2 pautas de tratamiento. Resultados. Se incluyeron 133 pacientes, 65 pacientes en el grupo de DRV/r + RAL y 68 pacientes en el grupo de DRV/r + TDF/FTC. A las 48 semanas de seguimiento el grupo tratado con DRV/r + TDF/FTC presento una mayor pérdida de DMO frente a la pauta libre de NRTI, diferencia media -1.49% (IC95% -2.94, - 0.04) en la columna lumbar, -2.04% (IC95% -3.53, -0.55) en el cuello femoral y - 2.57% (IC95% -3.79, -1.35) en la cadera. En cuanto a los nuevos casos de osteoporosis y de osteopenia, no se encontraron diferencias entre los 2 grupos de tratamiento, sin embargo el grupo expuesto a DRV/r + TDF/FTC presentó pérdida DMO ≥5% en 42.7% de los pacientes, frente al 13.9% del grupo tratado con DRV/r + RAL, (p=0.0002). No se encontraron diferencias entre los dos grupos en la aparición de nuevas fracturas. En cuanto a los biomarcadores óseos, se encontró un incremento significativamente mayor en el grupo tratado con DRV/r + TDF/FTC en tanto en los biomarcadores de formación como de resorción. La pérdida ósea ≥5% se asoció a niveles bajos de P1NP en la randomización (p=0.02). Discusión. Las pautas ahorradoras de NRTI, basadas en raltegravir, se asocian con una menor pérdida de DMO que las pautas convencionales, pudiendo ser consideradas en pacientes con alto riesgo de osteopenia y/o de osteoporosis., Introduction. Alterations in bone mineral density (BMD) are common in HIV patients. We evaluate BMD loss and evolution of biomarkers of bone metabolism associated with the initiation of antiretroviral therapy comparing two regimens with and without nucleosides. Methods. Antiretroviral-naïve adults with HIV were included into bone substudy of open clinical trial, randomized NEAT001 / ANRS143, which evaluated efficacy and safety of darunavir (800 mg once daily) boosted with ritonavir (100 mg once day) plus raltegravir (400 mg twice daily, NRTI-sparing regimen) or tenofovir (245 mg once daily) and emtricitabine (200 mg once daily, standard regimen). Inclusion criteria were: HIV viral load above 1000 copies/mL, CD4 count below 500 cells/uL, except in patients with symptomatic infection. Exclusion criteria were: HBsAg positive, pregnancy, active malignancy, creatinine clearance less than 60 mL / min, treatment for osteoporosis, systemic corticosteroids or oestrogen therapy. We evaluated the average percentage change in BMD at the spine, hip and femoral neck and changes in bone biomarkers at 48 weeks of follow-up in the 2 treatment guidelines as the primary objective. Results. 133 patients, 65 patients were included in the group of DRV/r + RAL and 68 patients in the DRV/r + TDF/FTC. At 48 weeks of follow-up, the group treated with DRV/r + TDF/FTC presented a higher BMD loss comparing to sparing-NRTI regimen, mean difference -1.49% (95% CI -2.94, -0.04) in lumbar spine, -2.04% (95% CI -3.53, -0.55) in femoral neck and -2.57% (95% CI -3.79, -1.35) in hip. Regarding to the new cases of osteoporosis and osteopenia, no differences between the 2 treatment groups were found, however the group treated with DRV/r + TDF/FTC presented loss DMO ≥5% in 42.7% of the patients, compared to 13.9% of the group treated with DRV/r + RAL (p = 0.0002). No differences between the two groups in the occurrence of new fractures were found. On the topic of bone biomarkers, a significantly greater increase in the group treated with DRV/ r + TDF/FTC in both formation and resorption biomarkers was found. Multivariate analyses showed relationship between bone loss greater than ≥5% and low levels of P1NP at randomization (p = 0.02). Discussion. The NRTI-sparing regimen, based on raltegravir, was associated with lower BMD loss than conventional regimen, and may be considered in patients with high risk of osteopenia or osteoporosis.

Tesis doctoral inédita, leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 02 de febrero de 2016

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 15 de Julio de 2013.

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 28 de Junio de 2013

Tesis doctoral inédita. Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 16-05-2012

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 16 de Noviembre de 2012.

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura:26 de Junio de 2012

Tesis doctoral inédita realizada en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 12 de Noviembre de 2010.

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 29 de Enero de 2009

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Dpto. Medicina Interna. Fecha de lectura: 25 de Septiembre de 2009.

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 30 de Enero de 2009

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 21 de Mayo de 2007

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 16 de Enero de 2006

Tesis doctoral inédita leida en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 11 de Julio de 2005

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 23 de Septiembre de 2004

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 16 de Septiembre de 2004

Tesis doctoral inédita leida en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 5 de Julio de 2004

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 8 de Julio de 2004

El receptor soluble de la transferrina (sTfR), es un nuevo marcador clínico del metabolismo del hierro, cuya utilidad diagnóstica todavía no está bien aclarada. El objetivo de este trabajo es evaluar la relación existente entre la concentración sérica de sTfR, y el metabolismo férrico en condiciones patológicas. Para ello se ha evaluado una serie de 172 pacientes con diversas enfermedades hematológicas, en quienes se realizó un examen hematimétrico completo, parámetros habituales del metabolismo del hierro, y estudiod e médula ósea. Los resultados demuestran que la concentración sérica de sTfR aumenta en situaciones de deficiencia funiconal de hierro tanto en la ferropenia como en el bloqueo del metal en los macrófagos, y también enla hiperplasia eritropoyética. Los niveles del parámetro descienden en la hipoplasia eritropoyética. En pacientes con alteraciones patológicas en la maduración de la serie roja, el comprotamiento del sTfR no es afectado por estos factores en la misma maginitud que en el resto de los pacientes. Este marcador no se comporta como un reactante de fase agusa. El sTfR no es un parámetro sensible ni específico para detectar la feropenia, porque no es un marcador del compartimento de depósito orgánico de hierro. Este parámetro puede ser utilizado como indicador de la deficiencia funcional de hierro, y también del grado de eritropoyesis . Pero si se utiliza como índice de deficiencia, se necesita conocer el grado de actividad eritropoyética del paciente. Y viceversa, su utilización como indicador de eritropoyesis, precisa el conocimiento del status férrico del individuo

El conocimiento de que las citoquinas pueden modular muchos aspectos de la respuesta inmune nos ha llevado a estudiar el efecto que diversos neuropeptidos podrían ejercer sobre su síntesis y liberación, asi como su influencia en la síntesis de otros mediadores de la respuesta inmune, como leucotrieno b4 y la neopterina. Por otra parte se sabe que tanto el envejecimiento como determinadas enfermedades se asocian a una respuesta inmune deficiente o alterada, que en el envejecimiento podría deberse a una alteración de las interacciones entre sistemas nervioso e inmune. Los resultados encontrados demuestran que el neuropeptido y, somatostatina, peptido intestinal vasoactivo y peptido liberador de gastrina a concentraciones fisiologicas aumentan, en general, la producción in vitro de il-1beta, il-6 y tnf-alfa por leucocitos humanos de sangre periferica en adultos jóvenes, ancianos sanos y ancianos diabéticos. Además, estos neuropeptidos pueden modular in vivo la producción de citoquinas inducida por activadores policlonales como el lipopolisacarido. Los neuropeptidos investigados no modifican la producción de leucotrieno b4 por células blancas de sangre periferica en ninguno de los grupos estudiados. Sin embargo si se incrementa la síntesis de neopterina, en general, por la acción del npy, somatostatina y grp. Los resultados encontrados confirman la interrelación entre los sistemas inmunes y nervioso, a la vez que se muestra una ruptura de esta relacion durante el envejecimiento y en pacientes con diabetes mellitus no insulin dependiente, aunque la producción de citoquinas y otros mediadores se mantenga.