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Introduction La macrocephalie associee a une deficience intellectuelle avec ou sans anomalies cerebrales peut etre revelatrice de nombreuses pathologies neurogenetique chez l’enfant. A ce jour on denombre environ une trentaine de genes sans compter les anomalies chromosomiques. Observation Nous rapportons l’etude clinique, radiologique et genetique d’une famille et 2 cas isoles : – Une famille consanguine composee de 4 patients presentant un retard developpement psychomoteur, tetraparesie,epilepsie, macrocephalie et leucodystrophie kystique a l’IRM en rapport avec une mutation homozygote du site donneur d’epissage (c.423 + 1 g > a) de l’exon 5 du gene MLC1,megalencephalie leucodystrophie avec kystique sous corticaux – Un enfant âge de 3 ans presentant un leger deficit intellectuel, cataracte congenitale, nystagmus multidirectionnel, tetraparesie spastique,macrocephalie et hypomyelinisation cerebrale due a une mutation homozygote c.414 + 1 G > T de l’exon 5 du gene FAM126A en faveur du syndrome d’hypomyelinisation-cataracte congenitale. – Un nourrisson de 12 mois qui presente un retard developpement moteur, macrocephalie (+ 3DS), front large et bombe, nystagmus congenital, palais ogival, hypotonie axiale, hypertonie segmentaire et leucodystrophie avec un pic marque de NAA a la spectro-IRM en faveur de la maladie de Canavan. Discussion La macrocephalie est un bon signe d’orientation diagnostique devant une deficience intellectuelle avec leucodystrophie. On la retrouve dans la maladie d’Alexander, Canavan, megalencephalie leucodystrophie avec kystique sous corticaux 1 et 2, L2- hydroxy glutaric aciduria. Alors qu’elle n’a jamais ete rapportee dans les 15 syndromes d’hypomyelinisation et notamment la quinzaine de cas d’hypomyelinisation cataracte lies au gene FAM126A. Conclusion L’association macrocephalie, deficit intellectuel,leucodystrophie permet d’evoquer certains diagnostics et d’orienter l’analyse moleculaire.

International audience; We report bi-allelic pathogenic HPDL variants as a cause of a progressive, pediatric-onset spastic movement disorder with variable clinical presentation. The single-exon gene HPDL encodes a protein of unknown function with sequence similarity to 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Exome sequencing studies in 13 families revealed bi-allelic HPDL variants in each of the 17 individuals affected with this clinically heterogeneous autosomal-recessive neurological disorder. HPDL levels were significantly reduced in fibroblast cell lines derived from more severely affected individuals, indicating the identified HPDL variants resulted in the loss of HPDL protein. Clinical presentation ranged from severe, neonatal-onset neurodevelopmental delay with neuroimaging findings resembling mitochondrial encephalopathy to milder manifestation of adolescent-onset, isolated hereditary spastic paraplegia. All affected individuals developed spasticity predominantly of the lower limbs over the course of the disease. We demonstrated through bioinformatic and cellular studies that HPDL has a mitochondrial localization signal and consequently localizes to mitochondria suggesting a putative role in mitochondrial metabolism. Taken together, these genetic, bioinformatic, and functional studies demonstrate HPDL is a mitochondrial protein, the loss of which causes a clinically variable form of pediatric-onset spastic movement disorder.

Introduction Le deficit cerebral en folates lie au gene FOLR1 est caracterise par une regression cognitive avec troubles autistiques, crises myocloniques, ataxie et leucodystrophie, traitable par supplementation en acide folinique. Observation Nous rapportons l’observation d’un jeune garcon âge de 7 ans, ne de parents apparentes qui presente des l’âge de 3 ans une regression cognitive avec perte du langage, irritabilite, signes d’autisme, hypotonie, ataxie, crises myocloniques massives et atoniques en bouffee le matin au reveil. L’IRM cerebrale montre un hyposignal T1, un hypersignal T2, flair bilateral et symetrique de la substance blanche juxta-ventriculaire et des fibres en U avec atrophie cerebelleuse et diminution du pic du myoinositol. L’EEG de veille montre des decharges de PO, PO lentes generalisees en bouffees. On note peu de figures physiologiques, des bouffees de PO generalisees et des periodes d’aplatissement sur le trace de sommeil. L’exome sequencing objective un variant homozygote c.322G > A p.(Glu108Lys) FOLR1. Le dosage du 5 methyltetrahydrofolates dans le LCR est effondre : 2,21 (> 42 nmol/L). Le patient a recu pendant 2 mois de l’acide folinique per os (3 mg/kg/j) et en parenterale (100 mg/15 j) en plus des antiepileptiques. L’evolution s’est faite vers la diminution de moitie des crises atoniques, l’amelioration de l’irritabilite et de la communication. Discussion A ce jour, 24 patients porteurs de 14 variants pathogenes ont ete rapportes. Ils partagent en commun la regression cognitive avec comportement autistique, ataxie, crises d’epilepsie et une myelinisation retardee ou hypomyelinisation avec atrophie cerebelleuse marquee. Le traitement a base d’acide folinique par voie per os et parenterale entraine une amelioration sur le plan cognitif, moteur et des crises d’epilepsies. Conclusion Cette etude a permis d’elargir le spectre des mutations FOLR1 par l’identification d’un nouveau variant pathogene et de souligner l’importance du diagnostic par WES des leuco-encephalopathies traitables meme tardivement.

Introduction Le syndrome de Rett est un trouble du developpement neurologique, lie au gene MECP2. L’heterotopie nodulaire periventriculaire est souvent due a une mutation FLNA. Ces 2 genes contigues sont lie a l’X. Observation Nous rapportons l’observation d’une fille âgee de 8 ans nee de parents non apparentes qui a presente un retard du langage avec regression cognitive, perte de l’usage des mains, stereotypies manuelles des l’âge de 2 ans suivie de troubles du sommeil, de crises myocloniques, de pseudoabsences et microcephalie acquise a l’âge de 4 ans. L’EEG a montre des anomalies paroxystiques generalisees et focalisees, diffuses sur un rythme de fond structure. L’IRM cerebrale a mis en evidence un aspect en faveur d’une heterotopie nodulaire periventriculaire. Le sequencage du gene MECP2 ne montre pas de mutation. L’etude MLPA a mis en evidence une deletion heterozygote de la region Xq28 d’une taille de 450 kb a 600 kb emportant la totalite du gene MECP2, tout ou partie des genes FLNA et IRAK1. Discussion C’est le premier cas de microdeletion impliquant les genes MECP2, FLNA et i jamais rapporte dans la litterature. Il existe 5 a10 % de filles MECP2 mutation negative dont 25 % presentent de grandes deletions intrageniques. Les rares cas de grande deletion MECP2 etendue au gene IRAK1 rapportes presentent souvent un syndrome de Rett classique avec parfois un trouble de l’ossification. Conclusion Cette observation permet de souligner l’importance du depistage des patientes mutation MECP2 negative avec phenotype classique ou atypique par des etudes quantitatives MLPA ou CGHarray.

Introduction La maladie de Krabbe est une affection lysosomale autosomique recessive, liee a un deficit en galactosylceramidase par mutation du gene GALC, occasionnellement causee par une mutation du gene prosaposine (PSAP). Observation Il s’agit d’un nourrisson de cinq mois, de sexe feminin, d’origine syrienne, issue d’un mariage consanguin, nee sans aucun incident. On note dans la fratrie, un garcon decede a l’âge d’un an dans un tableau d’encephalopathie progressive et un mort in utero a 8 mois de gestation. A la naissance, une hypotonie generalisee a ete constatee. Depuis l’âge de trois mois, elle presentait une hypersensibilite aux bruits et au toucher, des contractions des membres et des pleurs incessants. L’examen neurologique a retrouve un contact pauvre, une hypotonie axiale et une legere spasticite des membres. L’evolution s’est faite rapidement vers un etat grabataire et deces a l’âge de 9 mois par detresse respiratoire. Les examens complementaires ont revele une atrophie cortico-sous-corticale sus tentorielle a la spectro-IRM cerebrale realisee au debut de la maladie, de petites calcifications cerebrales profondes bilaterales au scanner, un taux de galactocerebrosidase legerement reduit, une hyperproteinorachie, une choroidose et une neuropathie demyelinisante. L’etude moleculaire par sequencage de l’exome a revele la presence homozygote de la mutation : c.207_209del (p.Val70del) du gene PSAP. Discussion Nous rapportons le cas d’un nourrisson originaire du moyen Orient qui a presente un tableau clinique evocateur de maladie de Krabbe. Le sequencage de l’exome a revele une mutation du gene PSAP responsable d’un variant genetique de cette maladie par deficit en saposine-A. Il s’agit d’une entite exceptionnelle d’encephalopathie infantile precoce, quelques cas seulement sont rapportes dans la litterature. Conclusion La maladie de Krabbe liee au gene PSAP est extremement rare. Il est fortement recommande d’evoquer ce diagnostic devant tout tableau de maladie de Krabbe non liee au gene GALC.

Introduction Les paraparesies spastiques hereditaires (PSH) sont un groupe de maladies neurodegeneratives heterogenes avec comme caracteristique commune une spasticite progressive des membres inferieurs parfois associee a une deficience intellectuelle. Observation Nous rapportons l’observation d’une famille algerienne non apparentee, composee d’un garcon de 8 ans et une fille de 7 ans, nes a terme avec retard de croissance intra-uterin et hypotonie neonatale. L’evolution est caracterisee par un retard psychomoteur severe et la survenue de crises tonicocloniques generalisees des l’âge de 2 mois. L’examen retrouve une tetraparesie spastique, une scoliose, une dystonie axiale, des troubles de la motilite oculaire, une microcephalie (−5ds), une petite taille (−3, −4ds) et des signes dysmorphiques non specifiques. L’imagerie cerebrale montre chez les deux patients une reduction du volume de la substance blanche avec une predominance parieto-occipitale, un corps calleux tres mince, une augmentation diffuse du signal de la substance blanche periventriculaire et des fibres en U. L’electroencephalogramme montre un trace de fond lent, mal organise avec une activite epileptiforme focale et generalisee. Lactate LCR a 6,20 mmol/L (0,89–1,66 L) chez la fille. Le dosage des enzymes leucocytaires, l’electromyographie et l’examen ophtalmologique sont sans particularites. L’exome sequencing a permis l’identification d’une mutation homozygote du gene HPDL (c.342_343 insTGCC p. Ala115Cys fs*82). Discussion A ce jour, quinze patients supplementaires ont ete rapportes, porteurs de 10 mutations. Dix patients presentent avant l’âge d’un an, une spasticite progressive avec troubles visuels, microcephalie, crises epileptiques. 1/3 des patients presentent une paraparesie spastique pure a l’âge 14 ans. L’elevation des lactates, les modifications de l’activite des enzymes respiratoires suggerent un dysfonctionnement mitochondrial. Conclusion Les mutation HPDL sont a l’origine de 3 phenotypes ; encephalopathie congenitale, paraparesie spastique pure juvenile (PSH 83) et infantile intermediaire. Les etudes ulterieures sont necessaires pour definir le spectre phenotypique.

Introduction Le purpura thrombotique thrombocytopenique « maladie de Moschowitz » est une microangiopathie generalisee rare due a un deficit enzymatique en proteine de clivage des multimetres du facteur Von Willebrand « ADAMTS 13. Observation Nous rapportons l’observation d’une patiente âgee de 32 ans sans antecedents particuliers qui a presente une confusion mentale d’installation aigue avec hallucinations visuelles, auditives, des vomissements et douleurs abdominales. L’examen neurologique retrouve une patiente confuse, desorientee dans le temps et dans l’espace sans signes de localisation. L’imagerie cerebrale objective quelques hypersignaux en T2 et T2 flair punctiformes au niveau parietal, pedoncule cerebral droit ainsi qu’une lesion au niveau du corps calleux prenant le contraste. L’electroencephalogramme a mis en evidence de nombreuses bouffees d’ondes lentes delta diffuses et des pointes ondes lentes. La formule sanguine objective une anemie et une schisocytose au frottis sanguin. Le dosage du facteur ADAMTS 13 est revenu effondre a 2. Le reste du bilan : cytochimie du LCR, serologie VIH, le bilan d’auto-immunite, AC antiphospholipides est revenu sans anomalies Le diagnostic de la maladie de Moschowitz d’origine acquise a ete retenu. Elle a recu 8 cures d’echanges plasmatiques ainsi qu’un bolus de corticoides et de l’acide folique. L’evolution s’est faite vers l’amelioration nette et rapide avec disparition des signes neurologiques. Discussion Le PTT est un desordre thrombotique multisystemique rare, 4–6 cas/million, caracterise par une anemie hemolytique, thrombopenie, atteinte renale. Les signes neurologiques sont transitoires et fluctuants allant de simple cephalee jusqu’au coma. Ils peuvent etre absents dans 35 % des cas mais frequents en cas de deficit tardif et severe de l’enzyme ADAMTS13. Conclusion Devant des signes cliniques, radiologiques en faveur d’une microangiopathie cerebrale, le bilan hematologique est indispensable pour evoquer le diagnostic du PTT qui est une urgence medicale souvent fatale, traitee par plasmapherese.

Introduction Les VCP-opathies sont a l’origine de diverses manifestations neuromusculaires. L’association Myosite a inclusions (IBM), maladie de Paget (PDB), d’une demence fronto-temporale (FTD) (IBMPDF) est une VCP-opathie dominante rare et tardive. Observation Nous rapportons le cas d’un patient âge de 58 ans, sans ATCDS personnels et familiaux particuliers, qui presente progressivement depuis l’âge de 54 ans, des troubles cognitifs a type d’aphasie progressive non fluente, un an apres le patient rapporte l’installation d’un deficit moteur proximal aux 04 membres avec une scapula alata, un signe de Gowers et une demarche dandinante, l’exploration notamment l’ENMG a objective une neuropathie motrice pure axonale sans phenomenes myogenes, la biopsie musculaire a revele une atteinte myopathique d’allure inflammatoire, L’IRM cerebrale a revele une atrophie corticale a predominance lobaire, le bilan biologique et radiologique objectivent une elevation des phosphatases alcalines avec remaniement osseux en faveur d’une maladie de Paget sous-jacente (infra clinique). Discussion L’heterogeneite clinique et genetique des VCP-opathies est bien connue, le phenotype clinique IBMPDF peut etre en rapport avec plusieurs mutations faux sens du gene codant pour la vasoline (VCP). Le tableau clinique du patient se rapproche de la forme IBMPDF mais il reste imperatif de confirmer par etude genetique a la recherche d’une mutation dans le gene VCP ou autre. Conclusion L’association myopathie + PDB au tableau de SLA + DFT, nous oriente vers les proteinopathies type VCP-opathie dont l’heterogeneite clinique est bien connue, mais l’etude genetique reste capitale au diagnostic.

Introduction Le syndrome de POEMS est un syndrome myeloproliferatif multi-systemique rare caracterise par l’association d’une neuropathie peripherique et d’une gammapathie monoclonale, touchant surtout l’homme entre 40 et 60 ans. Observation Patiente âgee de 29 ans, qui presente depuis 6 mois, un deficit moteur aux 04 membres proximo-distal predominant nettement aux membres inferieurs, une atteinte sensitive a tous les mondes et abolition des reflexes osteo-tendineux. La patiente a perdu la marche au bout de 04 mois. L’exploration initiale a objective une neuropathie sensitivo-motrice de type axonale, la ponction lombaire a revele une hyperproteinorachie a 3 g, et l’exploration etiologique notamment l’electrophorese des proteines seriques etait sans anomalie. Le diagnostic de PIDC probable clinique (sans criteres ENMG) a ete evoque, la patiente a beneficie de 02 cures d’immunoglobulines qui n’ont pas ameliore sa symptomatologie. Vu la resistance aux immunoglobulines, une investigation plus approfondie a ete effectuee, a savoir une autre EPPS qui a revele une gammapathie monoclonale IgG a chaines legeres lambda, le bilan hematologique a confirme la presence d’une plasmocytose. Le scanner TAP a revele une splenomegalie avec multiples lesions osseuses osteocondensantes et enfin le dosage du VEGF est revenu eleve. Discussion Le syndrome de POEMS est tres rare chez l’adulte jeune, notre patiente avait 29 ans. La neuropathie du syndrome POEMS peut constituer un probleme de diagnostic differentiel et etre confondue avec une PIDC comme ce fut le cas chez notre patiente d’ou l’interet de repeter les explorations notamment l’EPPS lorsqu’il existe des drapeaux rouges. Conclusion Le Sd POEMS reste rare, il doit etre evoque meme chez un sujet jeune, devant tout tableau clinique evoquant une PIDC avec drapeaux rouges, pour optimiser la prise en charge.

Juvenile segmental progeroid syndromes are rare, heterogeneous disorders characterized by signs of premature aging affecting more than one tissue or organ starting in childhood. Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS), caused by a recurrent de novo synonymous LMNA mutation resulting in aberrant splicing and generation of a mutant product called progerin, is a prototypical example of such disorders. Here, we performed a joint collaborative study using massively parallel sequencing and targeted Sanger sequencing, aimed at delineating the underlying genetic cause of 14 previously undiagnosed, clinically heterogeneous, non-LMNA-associated juvenile progeroid patients. The molecular diagnosis was achieved in 11 of 14 cases (~ 79%). Furthermore, we firmly establish biallelic mutations in POLR3A as the genetic cause of a recognizable, neonatal, Wiedemann–Rautenstrauch-like progeroid syndrome. Thus, we suggest that POLR3A mutations are causal for a portion of under-diagnosed early-onset segmental progeroid syndromes. We additionally expand the clinical spectrum associated with PYCR1 mutations by showing that they can somewhat resemble HGPS in the first year of life. Moreover, our results lead to clinical reclassification in one single case. Our data emphasize the complex genetic and clinical heterogeneity underlying progeroid disorders.

Introduction La degenerescence hepatocerebrale chronique acquise est un syndrome neurologique progressif du a une cirrhose hepatique chronique ou un shunt porto-systemique, caracterisee par des mouvements anormaux, ataxie cerebelleuse, et un declin cognitif. Observation Patiente âgee de 65 ans, aux antecedents d’HTA et diabete qui presente depuis 2015 plusieurs episodes de confusion mentale concomitantes avec un ictere generalise. Entre ces episodes la patiente presentait une lenteur a l’elocution avec troubles de la marche necessitant une aide bilaterale apres 2 ans d’evolution. En Mai 2018, la patiente a presente une desorientation temporospatiale avec hypersomnie diurne fluctuante. Examen neurologique : Desorientation temporospatiale fluctuante d’un examen a un autre, hypersomnie diurne fluctuante dans la journee, dysarthrie cerebelleuse, hypertonie plastique aux membres superieurs et roue dentee plus marquee a droite, asterexis. Examen somatique : Ictere generalise avec des œdemes des membres inferieurs. Bilan metabolique : Insuffisance hepatique, hyperbillirubinemie, un bloc beta-gamma, l’ammoniemie etait a 4 fois la normale. EEG : trace lent sans ondes triphasiques. IRM cerebrale : Hypersignal pallidal bilateral en T1. L’angio-TDM : Signes en faveur d’une cirrhose hepatique et d’hypertension portale. Le diagnostic d’encephalopathie sur degenerescence hepato cerebrale chronique acquise associee a une cirrhose hepatique a ete retenu et la patiente a ete mise sous lactulose et claforan puis a ete adressee en hepatologie. Discussion La degenerescence hepatocerebrale a ete decrite dans 2 cadres : la maladie de Wilson et la forme acquise associee a une affection hepatique. Dans notre cas il s’agissait d’une forme acquise. Les troubles de la vigilance fluctuants, l’asterexis et l’hyperammoniemie sont en faveur de l’encephalopathie hepatique alors que les troubles neurologiques progressifs avec hypersignal pallidal symetrique en T1 sont en faveur de la degenerescence hepatocerebrale. Conclusion Le pronostic de la degenerescence hepatocerebrale est sombre, le deces survenant en quelques mois par insuffisance hepatique. Le traitement repose sur la transplantation hepatique ou par defaut l’occlusion endovasculaire du shunt porto-systemique.

AMPA-type glutamate receptors (AMPARs), key elements in excitatory neurotransmission in the brain, are macromolecular complexes whose properties and cellular functions are determined by the co-assembled constituents of their proteome. Here we identify AMPAR complexes that transiently form in the endoplasmic reticulum (ER) and lack the core-subunits typical for AMPARs in the plasma membrane. Central components of these ER AMPARs are the proteome constituents FRRS1l (C9orf4) and CPT1c that specifically and cooperatively bind to the pore-forming GluA1-4 proteins of AMPARs. Bi-allelic mutations in the human FRRS1L gene are shown to cause severe intellectual disability with cognitive impairment, speech delay and epileptic activity. Virus-directed deletion or overexpression of FRRS1l strongly impact synaptic transmission in adult rat brain by decreasing or increasing the number of AMPARs in synapses and extra-synaptic sites. Our results provide insight into the early biogenesis of AMPARs and demonstrate its pronounced impact on synaptic transmission and brain function., The biogenesis of AMPA-type glutamate receptor (AMPAR) complexes is only partially understood. Here the authors identify transient assemblies of GluA1-4 proteins and proteins FRRS1l/CPT1c that drive formation of mature AMPAR complexes in the ER. Mutations in FRRS1l are associated with intellectual disability and epilepsy in three families.

Introduction Les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) liees aux mutations du gene GDAP1 montrent un spectre phenotypique complexe comprenant des CMT demyelinisant, axonal ou intermediaire de transmission autosomique recessive ou dominante. Observation Nous rapportons l’etude clinique, electrophysiologique et genetique de 8 patients appartenant a 4 familles ayant une CMT axonale autosomique recessive (ARCMT2K). La majorite de nos patients ont presente une forme grave de CMT, debutant dans l’enfance, evoluant vers un handicap severe a la fin de la premiere decade. L’examen neurologique a objective un deficit moteur proximo-distal aux membres inferieurs et distal aux membres superieurs, une atteinte sensitive proprioceptive aux membres inferieurs, des troubles sensitifs superficiels distaux aux 4 membres ainsi qu’un syndrome dysmorphique important a type de pieds varus equin et de main d’Aran Duchenne. Trois de nos patients ont presente un syndrome respiratoire restrictif severe et 2 patients une voix rauque. L’ENMG a objective une neuropathie sensitivo-motrice axonale. L’etude en biologie moleculaire a retrouve une mutation differente du gene GDAP1 pour chacune de nos familles. Discussion Nos observations illustrent le caractere severe de la maladie, ainsi qu’une similitude de nos familles avec les premiers cas decrits en Espagne et au Maroc ou il existe un effet fondateur. Les patients ont une neuropathie distale severe debutant tot dans l’enfance, avec un syndrome dysmorphique important des pieds et des mains et plus tardivement une atteinte des muscles proximaux et respiratoires. Conclusion Il est important de rechercher chez les patients CMT avec mutation GDAP1 une atteinte du larynx et une dysfonction respiratoire car leur prise en charge precoce ameliore le pronostic vital. Informations complementaires Pas de conflits d’interet.

Autosomal recessive primary microcephaly is a neurodevelopmental disorder characterized by congenitally reduced head circumference by at least two standard deviations (SD) below the mean for age and gender. It is associated with nonprogressive mental retardation of variable degree, minimal neurological deficit with no evidence of architectural anomalies of the brain. So far, 12 genetic loci (MCPH1-12) and corresponding genes have been identified. Most of these encode centrosomal proteins. CASC5 is one the most recently unravelled genes responsible for MCPH with mutations reported in three consanguineous families of Moroccan origin, all of whom harboured the same CASC5 homozygous mutation (c.6125G>A; p.Met2041Ile). Here, we report the identification, by whole exome sequencing, of the same missense mutation in a consanguineous Algerian family. All patients exhibited a similar clinical phenotype, including congenital microcephaly with head circumferences ranging from -3 to -4 standard deviations (SD) after age 5 years, moderate to severe cognitive impairment, short stature (adult height -3 SD), dysmorphic features included a sloping forehead, thick eyebrows, synophris and a low columella. Severe vermis hypoplasia and a large cyst of the posterior fossa were observed in one patient. Close microsatellite markers showed identical alleles in the Algerian the previously and Moroccan patients. This study confirms the involvement of CASC5 in autosomal recessive microcephaly and supports the hypothesis of a founder effect of the c.6125G>A mutation. In addition, this report refines the phenotype of this newly recognized form of primary microcephaly.

Introduction Carney Complex(CNC) est une affection hereditaire dominante rare associant lentigines cutanees, naevi bleus, myxome cardiaque, des anomalies hyperplasique ou tumorales endocriniennes, l’AVC est une complication frequente secondaire a l’atteinte cardiaque. Observation Patient âge de 53 ans, presente a l’âge de 32 ans un accident ischemique cerebral(AVC) sylvien droit dont l’exploration revele un myxome cardiaque, le patient presente une obesite facio-tronculaire et une lentiginose cutanee et genitale externe, des naevi bleus, des myxomes cutanes, une hypeplasie surrenalienne bilaterale, une hyperthyroidie, et une hydrocele testiculaire. L’enquete familiale retrouve une lentiginose familiale (02 de ses enfants et 04 freres et sœurs dont un a presente un AVC non explore),un kyste ovarien chez une de ses filles. Devant ces donnees cliniques le diagnostic de (CNC) est evoque mais l’etude du gene PRKAR1A ne retrouve pas de variation nucleotidique pathogene, elle sera completee par la recherche de grand rearrangement du gene par la technique (MLPA). Discussion Le diagnostic du CNC repose sur des criteres : au moins 02 criteres majeurs de manifestations de la maladie ou 01 critere majeur et 01 critere supplementaire associes au caractere familial(Stratakis et al). Bien que la mutation genetique « critere supplementaire » n’est pas retrouvee, notre patient a plus de 02 criteres majeurs pour le diagnostic. Conclusion La coexistence d’un AVC et de lentigines doit faire evoquer le(CNC) avec exploration de l’axe endocrinien et surveillance des lesions hyperplasiques vu le risque neoplasique eleve. Informations complementaires Nous remercions particulierement le professeur J. Bertherat pour l’etude genetique.

Introduction La mucupolysacharidose de type I est une maladie de surcharge lysosomale, multisystemique, de transmission autosomique recessive due a un deficit en alpha-L-iduronidase codee par le gene IDUA. Objectifs Analyse clinique de trois patientes diagnostiques MPS type 1 et evaluation du traitement par enzymotherapie de substitution depuis l’annee 2013. Methodes Nous avons analyse 3 patientes atteintes de MPS type I sur le plan clinique, biochimique et genetique, celles-ci ont beneficie d’une enzymotherapie de substitution (recombinant human α-L-iduronidase, Aldurazyme®), l’evaluation du traitement par le test de la marche de 6 min, evaluation cognitive, examen osteo-articulaire, et dosages quantitatifs des glycosaminoglycanes urinaires. Resultats Nos patientes ont presente un phenotype intermediaire avec une dysmorphie faciale tres evocatrice, un retard du langage, une hernie ombilicale, des raideurs articulaires sans atteinte neurologique centrale, et une surdite chez deux patientes. Apres traitement ; amelioration du retard du langage chez deux patientes, stabilisation des raideurs articulaires, amelioration du test de la marche de 6 min et decroissance des GAG urinaires chez les trois patientes. Discussion Toutes nos patientes ont presente un phenotype clinique de severite variable, une activite enzymatique residuelle tres reduite et la meme mutation p.P533R (C.1598>G) du gene IDUA ce qui suggere l’absence de correlation entre le phenotype clinique et le genotype. L’evolution sous traitement a ete benefique pour nos trois patientes sur le plan articulaire, cognitif et biochimique surtout quand il est precoce. Conclusion Le traitement par enzymotherapie de substitution ameliore le pronostic fonctionnel et le pronostic vital et ne dispense pas d’une prise en charge et d’un suivi multidisciplinaire.

Introduction Les paraparesies spastiques hereditaires forment un groupe de maladies neuro-degeneratives cliniquement et genetiquement heterogenes, caracterisees par une spasticite et une hyperreflexie. A ce jour ; 56 loci et 41 genes ont ete identifies. Observation Nous rapportons l’observation d’une famille algerienne apparentee composee de 2 filles âgees de 6 et 3 ans qui presentent un retard du developpement psychomoteur, crises d’epilepsie benignes, deficience intellectuelle severe, paraparesie spastique, microcephalie, strabisme, myopie severe et quelques signes dysmorphiques de la face et des extremites a type de front haut bombe, oreilles en rotation posterieure, une bouche ouverte, palais profond, un cou court, des doigts effiles, clinodactylie du V doigt et pieds plats valgus. L’IRM cerebrale a permis d’objectiver une hydrocephalie triventriculaire sans signes de resorption trans-ependymaire, hypoplasie du corps calleux et atrophie cerebelleuse. Le sequencage de l’exome entier (WES) a permis l’identification d’un variant homozygote du site donneur d’epissage de l’intron14 c.1137 + 1G > T du gene AP4M1 provoquant une perte de l’exon 14, la production d’un decalage du cadre de lecture et un codon stop premature dans l’exon 15. Discussion La paraparesie spastique, le deficit intellectuel, la microcephalie et la ventriculomegalie sont les caracteristiques communes aux 35 patients AP4 rapportes a ce jour. L’epilepsie est retrouvee dans 50 % des cas, la petite taille est absente chez nos deux patientes. Alors que les anomalies des extremites, le strabisme et la myopie n’ont pas ete decrits chez les autres patients AP4M1. Conclusion Le sequencage haut debit represente la meilleure strategie diagnostique des PSH. Neanmoins, la recherche de l’association : debut precoce, microcephalie, ventriculomegalie permet d’orienter le diagnostic vers une forme liee au gene AP4 M.

Introduction La maladie de Pelizaeus-Merzbacher-like est caracterisee par un nystagmus precoce, un retard de developpement, une spasticite, une ataxie et une hypomyelinisation a l’IRM en rapport avec des mutations homozygotes du gene GJC2. Observation Nous rapportons l’observation de 2 garcons et une fille, âges de 9,4 et 3 ans, nes de parents apparentes. Les parents ont remarque un nystagmus oculaire des la deuxieme semaine de vie. Le developpement psychomoteur s’est fait avec retard. Actuellement les deux filles utilisent un deambulateur. L’examen retrouve : un nystagmus horizontal, un strabisme, une tetraparesie predominant aux membres inferieurs, une retraction achilleenne, un syndrome cerebelleux avec dysarthrie, dysmetrie, tremblement du chef et hypotonie aux 4 membres. L’evaluation psychometrique retrouve une deficience legere. L’IRM cerebrale montre une hypomyelinisation diffuse. Le sequencage de l’exome a permis d’identifier une nouvelle mutation homozygote faux sens predite pathogene par les differents logiciels (c. 142T > C p.Ser48Pro) du gene GJC2. Discussion Nos patients presentent une paraparesie spastique associee a un nystagmus, un syndrome cerebelleux, un leger deficit intellectuel sans epilepsie ni neuropathie axonale et a l’IRM une hypomyelinisation diffuse avec atrophie du corps calleux en rapport avec une nouvelle mutation faux sens. A ce jour, 28 mutations differentes du gene GJC2 ont ete rapportees chez 58 patients appartenant a 36 familles PMLD1. Conclusion C’est une nouvelle mutation faux sens homozygote (c. 142T > C p.Ser48Pro) du gene GJC2 a l’origine d’une forme moderee de Pelizaeus Merzbacher like.

Introduction L’encephalopathie ethylmalonique est une acidurie organique rare et severe, autosomale recessive, se manifestant par une encephalopathie progressive, des petechies recurrentes, une acrocyanose et une diarrhee chronique. Observation Nous rapportons l’observation d’un enfant algerien, âge de 4 ans qui a presente un retard du developpement psychomoteur, un retard de croissance, une microcephalie, des troubles respiratoires, des episodes intermittents de diarrhee, des petechies et des ecchymoses diffuses et recurrentes avec acrocyanose, une tetraparesie spastique et une epilepsie. L’IRM cerebrale a montre un hypersignal T2 des ganglions de la base. La chromatographie des acides organiques dans les urines a retrouve des taux eleves d’acide ethylmalonique et methylsuccinique. Le sequencage du gene ETHE1 a mis en evidence une mutation missence c.554T>G sur l’exon 5 a l’etat homozygote. Discussion Nous rapportons le premier cas algerien d’encephalopathie Ethylmalonique. L’etude genetique a revele une mutation missence c.554T>G sur l’exon 5 du gene ETHE1 a l’etat homozygote, cette mutation a ete decrite dans la litterature a l’etat heterozygote avec une autre mutation mais elle est retrouvee pour la premiere fois a l’etat homozygote chez notre patient. Conclusion L’encephalopathie ethylmalonique est un desordre metabolique rare et severe. Le diagnostic doit etre evoque devant toute encephalopathie associee a des troubles digestifs, des manifestations cutanees et des hypersignaux des ganglions de la base.

International audience; Homozygous mutations in the ASPM gene are a major cause of autosomal recessive primary microcephaly (MCPH). Here we report on a consanguineous Algerian family in which three out of five children presented with severe microcephaly, simplified cortical gyration, mild to severe mental retardation and low to low-normal birth weight. Given the parental consanguinity with the unaffected parents being third cousins once removed, the most probable pattern of inheritance was autosomal recessive. Linkage and mutational analyses identified compound heterozygous truncating mutations within the ASPM gene segregating with MCPH (c.2389C>T [p.Arg797X] and c.7781_7782delAG [p.Gln2594fsX6]). These results highlight some of the pitfalls of genetic analysis in consanguineous families. They also suggest that low birth weight may be a feature of MCPH, a finding that needs confirmation, and confirm that ASPM mutations are associated with simplified cortical gyration.

Introduction Les paraplegies spastiques hereditaires representent est un groupe d’affection neurodegenerative genetiquement heterogene, caracterisees par une hyper-reflexie et une spasticite progressive des membres inferieurs. Observation Il s’agit de 2 sœurs et un frere nes de parents apparentes âges entre 11 et 20 ans sans antecedents pre- et post-nataux. La paraparesie spastique s’est installee vers l âge de 2 ans sauf pour la sœur ainee qui a presente un retard a la marche. L’examen objective une microcephalie entre moins 2–3 ds, une legere deficience intellectuelle et une petite taille chez les 2 sœurs. L’analyse cytochimique du LCR est normale. L’IRM et le scanner cerebral ne montrent ni calcifications ni anomalies de la myeline. Le sequencage de l’exome a permis d’identifier une mutation homozygote c.529G>A p.Ala177Thr du gene RNASEH2B chez les 3 patients. Discussion Le syndrome d’Aicardi-goutieres est une affection du cerveau et de la peau a debut precoce avec des calcifications cerebrales due a une mutation de six genes dont RNASEH2B . La description recente d’une paraparesie spastique en rapport avec des mutations des gene ADAR1 , IFIH1 et RNASEH2B a permis d’elargir le spectre phenotypique clinique du syndrome Aicardi-goutieres. Conclusion la paraparesie spastique hereditaire represente une forme clinique du syndrome Aicardi-goutieres.