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Treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) remains a great challenge. Aiming to evaluate the combination of venetoclax and hypomethylating agents (HMAClax) for the treatment of relapse of myeloid malignancies after alloHSCT, we retrospectively collected data from 32 patients treated at 11 German centers. Venetoclax was applied with azacitidine (n = 13) or decitabine (n = 19); 11 patients received DLI in addition. HMAClax was the first salvage therapy in 8 patients. The median number of cycles per patient was 2 (1-19). All but 1 patient had grade 3/4 neutropenia. Hospital admission for grade 3/4 infections was necessary in 23 patients (72%); 5 of these were fatal. In 30 evaluable patients, overall response rate (ORR) was 47% (14/30, 3 CR MRD

Annals of hematology 100(4), 959-968 (2021). doi:10.1007/s00277-020-04321-x, Published by Springer, Berlin ; Heidelberg ; New York

Unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulares Heparin (NMH) sind die am häufigsten verwendeten klinischen Antikoagulantien zur Therapie von Patienten mit venösen Thromboembolien (VTE), akutem Koronarsyndrom (ACS) und für Thromboseprophylaxe in Krankenhäusern. Die klinische Tendenz favorisiert zunehmend NMH, auch intravenös, z.B. beim transmuralen Myokardinfarkt (STEMI). Der extrinsische Gerinnungs-Aktivitätstest (EXCA) wurde im Hauptteil der Arbeit bei 51 normalen Citratplasmen oder 213 Citratplasmen der Patienten (bei normaler PT und APTT in Abwesenheit von NMH) nach 50 μl Supplementierung mit 0-1 IU/ml UFH oder NMH durchgeführt. Der recalcifizierte Gerinnungsaktivitätstest (RECA) wurde im Nebenteil der Arbeit mit 10 normalen Citratplasmen und in 32 Citratplasmen der Patienten nach 50 μl Supplementierung mit 0-10 mIU/ml UFH oder NMH durchgeführt. 1 IU/ml Enoxaparin reduzierte die normale Thrombin-Generierung in EXCA auf etwa 13% der Norm, während bei 1 IU/ml Heparin die normale Thrombin-Generierung komplett supprimiert wurde. Dies bedeutet, dass 1 IU/ml Enoxaparin ein stark therapeutisches Antikoagulans ist, während 1 IU/ml UFH bereits im toxischen Bereich ist. 0.01 IU/ml Heparin oder Enoxaparin reduzierte die normale Thrombin-Generierung in EXCA nur um etwa 10% oder 20%. UFH bei 0.1 mIU/ml reduzierte die Thrombin-Generierung im RECA nicht, sondern erhöhte sogar die Thrombin-Generierung um etwa 20%, während 0.1 mIU/ml NMH signifikant die Thrombingenerierung um etwa 30% -60% hemmte. Dies bedeutet, dass Heparin in ultra-niedrigen Konzentrationen, wie z. B. am Ende der Heparin-Infusion, besonders für Patienten mit sensibler intrinsischer Hämostase gefährlich werden könnte. Es wird vorgeschlagen, mit NMH das Ende der Heparin-Infusion zu überbrücken oder UFH auf NMH umzustellen. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass die Dosierung der NMHs für jeden Patienten individuell durch einen ultra-spezifischen Thrombin-Generierungstest (EXCA oder INCA (intrinsischer Gerinnungs-Aktivitätstest)) angepasst werden sollte. Die Dosierung der NMH soll individuell entsprechend dem Ziel der Antikoagulation (prophylaktisch oder therapeutisch) und dem plasmatischen Ansprechen auf das Heparin angepaßt werden. Zielaktivität für therapeutische oder prophylaktische Antikoagulation sind 10-20% oder 20-40% der normalen Trigger-induzierten Thrombin-Generierung respektiv. Die adäquate Dosierung des NMH beim individuellen Patienten sollte durch einen spezifischen Thrombin-Generierungstest kontrolliert werden.

We have previously reported on the efficacy of the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib in corticosteroid-refractory (SR) acute (a) and chronic (c) graft-versus-host disease (GVHD) in 95 patients (pts) (Leukemia 2015;29(10):2062-8). To assess long-term follow-up results, we collected data from the same pts treated in 19 centers in Europe and the US. Pts were classified as SR-aGVHD (n=54, all grade III or IV) or SR-cGvHD (n=41, all moderate or severe). Median numbers of pre-ruxolitinib GVHD treatment lines were 3 (1-7) and 3 (1-10) for SR-aGVHD and SR-cGvHD, respectively. The median follow-up was 19 and 24 months for aGVHD and cGVHD, respectively. The 1-year overall survival (OS) from was 62.4% (CI: 49.4%-75.4%) and 92.7% (CI: 84.7%-100%) for SR-aGVHD and SR-cGvHD, respectively. The estimated median OS (50% death) was 18 months for aGVHD and not reached for cGVHD patients. The median duration of ruxolitinib treatment was 5 and 10 months for patients with SR-aGVHD and SR-cGVHD, respectively reflecting the different biology of the diseases. At follow-up, 22/54 (41%) of SR-aGVHD patients and 10/41 (24%) of SR-cGVHD patients have an ongoing response and are free of any immunosuppression. GVHD relapse or progression after achieved PR/CR was observed in 14/45 (31%) and 13/36 (36%) patients with SR-aGVHD and SR-cGVHD, respectively. Response to re-treatment with Ruxolitinib or any immunosupressive therapy was seen in 11/14 (78%) and 11/13 (86%) patients with SR-aGVHD and SR-cGVHD, respectively. Cytopenia (any grade) and CMV-reactivation were observed during ruxolitinib-treatment in both SR-aGVHD (30/54, 55.6% and 18/54, 33.3%) and SR-cGVHD (7/41, 17.1% and 6/41, 14.6%) patients. These findings extend our previous report by showing that patients with SR-aGVHD and SR-cGVHD may benefit long-term from ruxolitinib treatment with an OS that is relatively high for steroid-refractory GVHD. GVHD-relapse or GVHD-progression rates were moderate and more than 75% of the relapse/progression patients responded to re-treatment with ruxolitinib or other immunosuppression. Disclosures Meyer: Stanford University: Patents & Royalties. Marks:Pfizer: Honoraria. Lübbert:Ratiopharm: Other: Study drug valproic acid; Celgene: Other: Travel Funding; Janssen-Cilag: Other: Travel Funding, Research Funding. Scheid:Novartis: Other: funding outside this work; Celgene: Other: funding outside this work; Janssen: Other: funding outside this work. Kobbe:Celgene: Honoraria, Other: travel support, Research Funding; Jansen: Honoraria, Other: travel support. Negrin:Stanford University: Patents & Royalties. Brune:Meda Pharma: Consultancy. Mielke:JAZZ Pharma: Speakers Bureau; Novartis: Consultancy; MSD: Consultancy, Other: Travel grants; Gilead: Other: Travel grants; Celgene: Other: Travel grants, Speakers Bureau. Kuball:Gadeta B.V,: Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees. Kröger:Sanofi: Honoraria, Research Funding; Neovii: Honoraria, Research Funding; Riemser: Honoraria, Research Funding; Novartis: Honoraria, Research Funding. Peschel:MophoSys: Honoraria. von Bubnoff:BMS: Honoraria; Amgen: Honoraria; Novartis: Honoraria, Research Funding.