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ZusammenfassungDie Empfehlungen der AGO-Kommission Mamma zur operativen Therapie des Mammakarzinoms wurden zuletzt im März 2022 aktualisiert (www.ago-online.de). Da die operative Therapie einen von mehreren Teilschritten bei der Behandlung des Mammakarzinoms darstellt, sind eine umfangreiche diagnostische und onkologische Expertise eines Brustoperateurs und eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit mit den diagnostischen Radiologen von großer Bedeutung. Die wichtigsten Änderungen betreffen die Lokalisationstechniken, die Resektionsränder, das axilläre Management im neoadjuvanten Setting und die Bewertung der Netze in der rekonstruktiven Chirurgie. Aufgrund von Metanaanalysen randomisierter Studien wurde der Empfehlungsgrad der intraoperativen Mammasonografie zur Lokalisation nicht palpabler Befunde auf „++“ erhöht. Somit wird die Technik als gleichwertig zur Drahtlokalisation angesehen, vorausgesetzt, es handelt sich um eine sonografisch gut darstellbare Läsion, der Operateur verfügt über umfangreiche Kenntnisse in der Mammasonografie und hat Zugang zu einem geeigneten Ultraschallgerät während der Operation. Beim invasiven Mammakarzinom wird das Erreichen von negativen Resektionsrändern („no tumor on ink“) angestrebt, unabhängig davon, ob eine extensive intraduktale Komponente vorliegt oder nicht. Onkoplastische Operationen können durch die Vielzahl der existierenden Techniken in ausgewählten Fällen auch eine Mastektomie ersetzen und sind im Vergleich zu einer regulären Segmentresektion hinsichtlich der onkologischen Sicherheit bei vergleichbaren Komplikationsraten gleichwertig. Patientinnen mit cN0-Status, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, wird eine Sentinel-Node-Exzision nach Abschluss der Chemotherapie empfohlen. Bei initial suspekten Lymphknoten wird die minimalinvasive Sicherung empfohlen. Nach der neoadjuvanten Chemotherapie stehen Patientinnen mit initial 1–3 suspekten Lymphknoten und gutem Ansprechen (ycN0) die „Targeted axillary Dissection“ und die Axilladissektion als gleichwertige Optionen zur Verfügung.

Second opinion in pathology recruits expert knowledge for the diagnosis in difficult cases and has a tradition in Germany with generation of a network between primarily diagnostic and academic institutes of pathology, active in research. The term reference pathology does mean a label for a class of institutes for pathology but rather specifies a function within prospective clinical trials with defined endpoints and a central pathology, which will derive expert knowledge from this function. On either way generated collection of samples and expertise will enable diagnostic support in difficult cases. Furthermore, research based on this tissue material might lead to the establishment of novel biomarkers and methods, which when transferred to decentral application will enhance diagnostic validity of pathological tissue analysis as a whole. Thus, for all institutes participating in the network, pathology as a diagnostic discipline and patients, second opinion and reference pathology provide considerable benefit with regard to quality of histopathological diagnoses.Zweitmeinungspathologie rekrutiert Spezialwissen von ausgewiesenen Experten für den schwierigen Einzelfall und hat in Deutschland eine zu einem Netzwerk zwischen primär diagnostisch ausgerichteten Versorgungsinstituten und zumeist universitären forschungsaktiven Instituten gewordene Tradition. Referenzpathologie bezeichnet kein Institutsprädikat, sondern eine Tätigkeit innerhalb von prospektiven klinischen Studien mit definiertem Endpunkt und einer Zentralpathologie, in der durch die Studienbetreuung Spezialwissen generiert wird. Aus Einzelfallberatung und Referenzpathologie entstehende Fallsammlungen und Spezialkenntnisse erlauben eine fundierte Beratung bei diagnostisch schwierigen Fällen und durch ihre Beforschung die eventuelle Etablierung von neuen Biomarkern und Methoden, die in die dezentrale Anwendung übertragen, die diagnostische Validität der pathologischen Gewebeuntersuchung insgesamt erhöhen. Für alle am Netzwerk Beteiligten, das Fach und die Patienten stellt eine etablierte Zweitmeinungs- und Referenzpathologie daher eine erhebliche Qualitätsverbesserung dar.

Cytomorphological and histomorphological analysis of bone marrow cells in cases with abnormal production of blood cells must always take the unwanted side effects of drugs into account. Drugs can affect single lineages or the complete bone marrow. Besides quantitative phenomena consisting of hypoplasia or hyperplasia, maturation of blood cells may be disturbed. Disturbances encompass left shifts, which may be extreme, or imitate states of vitamin deficiency and atypia occurring in myelodysplastic syndromes (MDS). In addition, all bone marrow lineages may be affected, simulating aplastic anemia. The spectrum of causative drugs is very broad, and the induced changes are generally not specific enough to identify the underlying drug culprit, which requires knowledge of the patient's drug history. Cytotoxic drugs applied in oncology can induce MDS with an average latency of 2-6 years, or even shorter in the case of drugs interfering with DNA repair.Die zyto- und histomorphologische Untersuchung des Knochenmarks bei Blutbildungsstörungen muss immer auch die Möglichkeit medikamentös induzierter Veränderungen berücksichtigen. Diese können einzelne Differenzierungslinien oder das gesamte Knochenmark betreffen. Sie bestehen aus quantitativen Verschiebungen, d. h. einer Hypo- oder Hyperplasie und/oder Reifungsstörungen. Letztere umfassen eine mitunter extreme Linksverschiebung oder imitieren Vitaminmangelzustände und Atypien wie bei einem myelodysplastischen Syndrom (MDS). Auch die gesamte Hämatopoese kann betroffen sein, wobei im Extremfall das Bild einer aplastischen Anämie hervorgerufen wird. Das Spektrum infrage kommender Medikamente ist sehr breit und die Veränderungen in der Regel zu unspezifisch, um gezielt auf das schädigende Agens zurückzuschließen, was erst in Kenntnis der Medikamentenanamnese möglich wird. In der onkologischen Therapie eingesetzte zytotoxische Substanzen können mit einer durchschnittlichen Latenzzeit von 2–6 Jahren MDS auslösen, die allerdings bei Medikamenten, die in die DNA-Reparatur eingreifen, auch kürzer sein kann.

Die „Qualitatssicherung-Initiative Pathologie“ (QuIP) bietet den Pathologen die Moglichkeit, die methodischen Ablaufe der immunhistologischen und molekularen Diagnostik ergebnisorientiert uberprufen und zertifizieren zu lassen. Fur die In-situ-Hybridisierungs- (ISH-)Diagnostik wurden 2019 5 Ringversuche angeboten, 2 wiederkehrende (HER2-ISH-Magenkarzinome und HER2-ISH-Mammakarzinome) sowie 3 prototypische (ROS1-NSCLC, ALK1-NSCLC, NTRK). Dabei richten sich die angebotenen RV nach der Entwicklung in der Diagnostik und der Bedeutung der therapeutischen Relevanz, die mit den abzufragenden Molekulen und der damit einhergehenden Methoden verbunden ist. Die Ergebnisse der RV zeigten 2019 eine Sensitivitat von mindestens 94,4 % und eine Spezifitat von mindestens 96,6 % sowie einer Erfolgsquote von 85–99 %. Dies spricht fur einen hohen Qualitatsstandard der RV und der teilnehmenden Institute

Geburtshilfe und Frauenheilkunde 82(10), 1031-1043 (2022). doi:10.1055/a-1904-6231, Published by Thieme, New York, NY

PURPOSE To our knowledge, WSG-ADAPT-HR+/HER2– (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01779206 ; n = 5,625 registered) is the first trial combining the 21-gene expression assay (recurrence score [RS]) and response to 3-week preoperative endocrine therapy (ET) to guide systemic therapy in early breast cancer. MATERIALS AND METHODS Baseline and postendocrine Ki67 (Ki67post) were evaluated centrally. In the endocrine trial, all patients received exclusively ET: patients with pathologic regional lymph node status (pN) 0-1 (ie, 0-3 involved lymph nodes) entered control arm if RS ≤ 11 and experimental arm if RS12-25 with ET response (Ki67post ≤ 10%). All other patients (including N0-1 RS12-25 without ET response) received dose-dense chemotherapy (CT) followed by ET in the CT trial. Primary end point of the endocrine trial was noninferiority of 5-year invasive disease-free survival (5y-iDFS) in experimental ( v control) arm; secondary end points included distant DFS, overall survival, and translational research. RESULTS Intention-to-treat population comprised 2,290 patients (n = 1,422 experimental v n = 868 control): 26.3% versus 34.6% premenopausal and 27.4% versus 24.0% pN1. One-sided 95% lower confidence limit of the 5y-iDFS difference was –3.3%, establishing prespecified noninferiority ( P = .05). 5y-iDFS was 92.6% (95% CI, 90.8 to 94.0) in experimental versus 93.9% (95% CI, 91.8 to 95.4) in control arm; 5-year distant DFS was 95.6% versus 96.3%, and 5-year overall survival 97.3% versus 98.0%, respectively. Differences were similar in age and nodal subgroups. In N0-1 RS12-25, outcome of ET responders (ET alone) was comparable with that of ET nonresponders (CT) for age > 50 years and superior for age ≤ 50 years. ET response was more likely with aromatase inhibitors (mostly postmenopausal) than with tamoxifen (mostly premenopausal): 78.1% versus 41.1% ( P < .001). ET response was 78.8% in RS0-11, 62.2% in RS12-25, and 32.7% in RS > 25 (n = 4,203, P < .001). CONCLUSION WSG-ADAPT-HR+/HER2– demonstrates that guiding systemic treatment by both RS and ET response is feasible in clinical routine and spares CT in pre- and postmenopausal patients with ≤ 3 involved lymph nodes.

Introduction: The AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, German Gynecological Oncology Group) Task Force on Diagnosis and Treatment of Breast Cancer as an interdisciplinary team consists of specialists from gynecological oncology, pathology, diagnostic radiology, medical oncology, and radiation oncology with a special focus on breast cancer. Methods: The updated evidence-based treatment recommendation 2022 for early breast cancer (EBC) and metastatic breast cancer of the AGO Task Force has been released. Results and Conclusion: This paper captures the update of EBC.

Background The indications, implementation and reporting of liver biopsies for deceased organ donation are not mandatory or regulated. Reliable data on outcome quality and prognostic relevance are therefore not available. Defined standards are thus required to enable meaningful studies and to ensure high data quality of a national transplantation registry. Objective Presentation of a synopsis of available studies and literature-based recommendations. Results and conclusion Against the background of an organ shortage and a growing number of older donors, pretransplantation liver histology is of significant relevance to guide clinical decision making. With the joint recommendations of the German Transplantation Society (DTG), the German Society of Pathology (DGP) and the German Organ Transplantation Foundation (DSO) standardized procedures are defined for the first time.

Whereas predictive immunohistochemistry has represented a core element of breast cancer classification for decades, predictive molecular pathology, with the exception of in situ hybridization for assessment of HER2 amplification, has only recently gained importance because novel drugs have been approved for treatment of metastatic disease. For the use of PARP inhibitors, proof of BRCA1 or BRCA2 mutation is mandatory. When mutation of the catalytic subunit α of the phosphatidylinositol‑4.5‑bisphosphate 3‑kinase gene (PIK3CA) is present, which can be encountered in up to 40% of luminal breast cancers, the option for treatment with the specific inhibitor alpelisib arises. The HER2 -encoded growth factor receptor contributes to neoplastic transformation not only by amplification and overexpression but also by activating the mutation of the kinase domain, which is responsive to tyrosine kinase inhibitors of the tucatinib/neratinib type. Up to 30% of metastatic and endocrine treated luminal breast cancers acquire an activating mutation of the estrogen receptor gene ESR1, resulting in an autocrine and ligand-independent growth stimulation resistant to aromatase inhibitors. Larotrectinib-sensitive mutation of tropomyosinreceptor kinase is present in up to 50% of secretory breast cancers, whereas the other histologic subtypes display an incidence of below 1%. In conclusion, predictive molecular pathology has gained importance in metastatic breast cancer.Während prädiktive Immunhistochemie beim Mammakarzinom seit langer Zeit ein zentrales Element der pathologischen Tumorklassifikation ist, hat die prädiktive Molekularpathologie, abgesehen von der In-situ-Hybridisierung zur Erfassung der HER2-Amplifikation, erst in den letzten Jahren durch die Zulassung von neuen Medikamenten zur gezielten Therapie in der metastasierten Situation an Bedeutung gewonnen. Für die Indizierung von PARP-Inhibitoren ist der Nachweis einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation erforderlich. Wenn eine Mutation der katalytischen α‑Untereinheit der Phosphatidylinositol‑4,5‑bisphosphat-3-Kinase (PIK3CA) vorliegt, die bei bis zu 40 % der luminalen Mammakarzinome angetroffen werden kann, besteht die Option für eine spezifische Inhibition mit Alpelisib. Der HER2-codierte Rezeptor trägt nicht nur durch eine Amplifikation und Überexpression zur neoplastischen Transformation bei, sondern dies kann auch durch eine aktivierende Mutation in der Kinasedomäne bewirkt werden, wodurch eine Responsivität gegenüber Tyrosinkinaseinhibitoren vom Typ des Tucatinibs/Neratinibs gegeben ist. Bis zu 30 % aller metastasierten und endokrin behandelten luminalen Mammakarzinome erwerben eine aktivierende Mutation des Östrogenrezeptorgens ESR1, wodurch ein ligandenunabhängiger autokriner Wachstumsstimulationsmodus entsteht und Aromataseinhibitoren nicht mehr wirken können. Eine Larotrectinib-sensitive Mutation der Tropomyosinrezeptorkinase (NTRK) findet sich in bis zu 50 % der sekretorischen Mammakarzinome, während sie bei den übrigen histologischen Typen mit einer Frequenz von unter 1 % nachgewiesen werden kann. Zusammenfassend nimmt die prädiktive Molekularpathologie beim metastasierten Mammakarzinom eine zunehmend wichtige Stellung ein.

Abemaciclib; Adjuvant; Early breast cancer Abemaciclib; Adjuvant; Càncer de mama precoç Abemaciclib; Adyuvante; Cáncer de mama precoz Background Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy (ET) previously demonstrated clinically meaningful improvement in invasive disease-free survival (IDFS) and distant relapse-free survival (DRFS) in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer at the second interim analysis, however follow-up was limited. Here, we present results of the prespecified primary outcome analysis and an additional follow-up analysis. Patients and methods This global, phase III, open-label trial randomized (1 : 1) 5637 patients to adjuvant ET for ≥5 years ± abemaciclib for 2 years. Cohort 1 enrolled patients with ≥4 positive axillary lymph nodes (ALNs), or 1-3 positive ALNs and either grade 3 disease or tumor ≥5 cm. Cohort 2 enrolled patients with 1-3 positive ALNs and centrally determined high Ki-67 index (≥20%). The primary endpoint was IDFS in the intent-to-treat population (cohorts 1 and 2). Secondary endpoints were IDFS in patients with high Ki-67, DRFS, overall survival, and safety. Results At the primary outcome analysis, with 19 months median follow-up time, abemaciclib + ET resulted in a 29% reduction in the risk of developing an IDFS event [hazard ratio (HR) = 0.71, 95% confidence interval (CI) 0.58-0.87; nominal P = 0.0009]. At the additional follow-up analysis, with 27 months median follow-up and 90% of patients off treatment, IDFS (HR = 0.70, 95% CI 0.59-0.82; nominal P < 0.0001) and DRFS (HR = 0.69, 95% CI 0.57-0.83; nominal P < 0.0001) benefit was maintained. The absolute improvements in 3-year IDFS and DRFS rates were 5.4% and 4.2%, respectively. Whereas Ki-67 index was prognostic, abemaciclib benefit was consistent regardless of Ki-67 index. Safety data were consistent with the known abemaciclib risk profile. Conclusion Abemaciclib + ET significantly improved IDFS in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer, with an acceptable safety profile. Ki-67 index was prognostic, but abemaciclib benefit was observed regardless of Ki-67 index. Overall, the robust treatment benefit of abemaciclib extended beyond the 2-year treatment period. This work was supported by the sponsor (Eli Lilly and Company) and designed together with the study Executive Committee (no grant number).

Ki67 immunohistochemistry (IHC), commonly used as a proliferation marker in breast cancer, has limited value for treatment decisions due to questionable analytical validity. The International Ki67 in Breast Cancer Working Group (IKWG) consensus meeting, held in October 2019, assessed the current evidence for Ki67 IHC analytical validity and clinical utility in breast cancer, including the series of scoring studies the IKWG conducted on centrally stained tissues. Consensus observations and recommendations are: 1) as for estrogen receptor and HER2 testing, preanalytical handling considerations are critical; 2) a standardized visual scoring method has been established and is recommended for adoption; 3) participation in and evaluation of quality assurance and quality control programs is recommended to maintain analytical validity; and 4) the IKWG accepted that Ki67 IHC as a prognostic marker in breast cancer has clinical validity but concluded that clinical utility is evident only for prognosis estimation in anatomically favorable estrogen receptor–positive and HER2-negative patients to identify those who do not need adjuvant chemotherapy. In this T1-2, N0-1 patient group, the IKWG consensus is that Ki67 5% or less, or 30% or more, can be used to estimate prognosis. In conclusion, analytical validity of Ki67 IHC can be reached with careful attention to preanalytical issues and calibrated standardized visual scoring. Currently, clinical utility of Ki67 IHC in breast cancer care remains limited to prognosis assessment in stage I or II breast cancer. Further development of automated scoring might help to overcome some current limitations.

Besides histopathological findings, there are no indicators of increased risk for fibrotic progression in myeloproliferative neoplasms (MPNs). Age-related clonal hematopoiesis (ARCH) or clonal hematopoiesis of indetermined potential (CHIP) are frequent findings in the elderly and combinations with MPN driver mutations (JAK2, MPL, and CALR) have been described. To determine the impact of ARCH/CHIP-related mutations for the development of fibrosis in primary myelofibrosis (PMF), the mutational status of cases with fibrotic progression from grade 0 to grade 2/3 (n = 77) as evidenced by follow-up bone marrow biopsies (median 6.2 years) was compared to prefibrotic PMF samples without the development of fibrosis (n = 27; median follow-up 7.3 years). Frequent ARCH/CHIP-associated mutations (TET2, ASXL1, DNMT3A) demonstrable at presentation were not connected with fibrotic progression. However, mutations that are rarely found in ARCH/CHIP (SRSF2, U2AF1, SF3B1, IDH1/2, and EZH2) were present in 24.7% of cases with later development of fibrosis and not detectable in cases staying free from fibrosis (P = 0.0028). Determination of tumor mutational burden (TMB) in a subgroup of cases (n = 32) did not show significant differences (7.68 mutations/MB vs. 6.85 mutations/MB). We conclude that mutations rarely found in ARCH/CHIP provide an independent risk factor for rapid fibrotic progression (median 2.0 years) when already manifest at first presentation.Abgesehen von histopathologischen, allerdings eingeschränkt reproduzierbaren Merkmalen sind keine Kriterien bekannt, die die Entwicklung einer Myelofibrose (MF) als typische Komplikation myeloproliferativer Neoplasien (MPN; chronische myeloproliferative Erkrankungen nach alter Nomenklatur) in frühen noch unverfaserten Stadien vorhersagen. Altersassoziierte klonale Hämatopoese („age-related clonal hematopoiesis“, ARCH, oder „clonal hematopoiesis of indetermined potential“, CHIP) wird ab dem 65. Lebensjahr in bis zu 10 % dieser Alterskohorte angetroffen. ARCH wurde kombiniert mit typischen Treibermutationen (JAK2, MPL und CALR) bei MPN beschrieben. Um die Auswirkung von ARCH auf das Fibroserisiko von primärer Myelofibrose (PMF) im unverfaserten Frühstadium (MF 0) zu ermitteln, wurden in dieser Studie 77 Fälle von früher PMF mit späterer Entwicklung einer Myelofibrose (MF 2 und 3) im Verlauf (Median 6,2 Jahre) hinsichtlich ihres Mutationsstatus untersucht. Als Vergleichskollektiv dienten PMF-Fälle (n = 27) ohne Entwicklung einer Myelofibrose mit einer medianen Beobachtungszeit von 7,2 Jahren. Die häufigsten ARCH-Mutationen, die Gene TET2, ASXL1 und DNMT3A betreffend, zeigten dabei keine Korrelation mit dem fibrotischen Progress, wenn sie bereits in der initialen Biopsie bestanden. Andere, eher beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) und nicht bei ARCH anzutreffende Mutationen der Hämatopoese wie SRSF2, U2AF1, SF3B1, IDH1/2 und EZH2 fanden sich bei 24,7 % der präfibrotischen PMF-Fälle mit späterem fibrotischen Progress, aber in keinem der präfibrotischen PMF-Fälle ohne Fibroseentwicklung (p = 0,0028). Aus diesen Befunden ergibt sich, dass die häufigen ARCH/CHIP-Mutationen TET2, ASXL1 und DNMT3A kein gesteigertes Fibroserisiko bei PMF im unverfaserten Frühstadium bewirken, während die MDS- und Nicht-ARCH-assoziierten Mutationen SRSF2, U2AF1, SF3B1, IDH1/2 und EZH2 einen signifikanten Risikofaktor für den schnellen Progress in eine MF (Median 2 Jahre) darstellen.

Every year the Breast Committee of the Arbeitsgemeinschaft Gynakologische Onkologie (German Gynecological Oncology Group, AGO), a group of gynecological oncologists specialized in breast cancer and interdisciplinary members specialized in pathology, radiologic diagnostics, medical oncology, and radiation oncology, prepares and updates evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of patients with early and metastatic breast cancer. Every update is performed according to a documented rule-fixed algorithm, by thoroughly reviewing and scoring the recent publications for their scientific validity and clinical relevance. This current publication presents the 2019 update on the recommendations for metastatic breast cancer.

To classify as breast cancer with neuroendocrine differentiation a growth pattern as encountered in well differentiated (G1, G2) neuroendocrine tumors (NET) of the gastrointestinal tract and the lung must be present in addition to the immunohistochemical expression of neuroendocrine markers (chromogranin, synaptophysin). The majority of breast cancers fulfilling these criteria show hormone receptor positivity and with regard to prognosis resemble luminal type of breast cancer from which they are not fundamentally different. Despite lacking clinical relevance the up-coming WHO classification of breast cancer will nevertheless introduce the new category of NET luminal type. Immunohistochemical detection of neuroendocrine marker alone cannot be considered as sufficient for classification because it can frequently be encountered in other types of breast cancer (e.g. mucinous, solid papillary). From low grade NET with good differentiation those with poor differentiation and most frequently small cell appearance have to be differentiated. Poorly differentiated NET can primarily originate in the breast, which may be indicated by intraductal growth and co-expression of GATA3 but in these cases metastasis of extra mammary cancers has to be considered and correlation with the clinical findings is required for correct classification.

The indications, implementation and reporting of liver biopsies for deceased organ donation are not mandatory or regulated. Reliable data on outcome quality and prognostic relevance are therefore not available. Defined standards are thus required to enable meaningful studies and to ensure high data quality of a national transplantation registry.Presentation of a synopsis of available studies and literature-based recommendations.Against the background of an organ shortage and a growing number of older donors, pretransplantation liver histology is of significant relevance to guide clinical decision making. With the joint recommendations of the German Transplantation Society (DTG), the German Society of Pathology (DGP) and the German Organ Transplantation Foundation (DSO) standardized procedures are defined for the first time.

Background The prospective phase 3 PlanB trial used the Oncotype DX® Recurrence Score® (RS) to define a genomically low-risk subset of clinically high-risk pN0-1 early breast cancer (EBC) patients for treatment with adjuvant endocrine therapy (ET) alone. Here, we report five-year data evaluating the prognostic value of RS, Ki-67, and other traditional clinicopathological parameters. Methods A central tumour bank was prospectively established within PlanB. Following an early amendment, hormone receptor (HR)+ , pN0-1 RS ≤ 11 patients were recommended to omit chemotherapy. Patients with RS ≥ 12, pN2-3, or HR-negative/HER2-negative disease were randomised to anthracycline-containing or anthracycline-free chemotherapy. Primary endpoint: disease-free survival (DFS). PlanB Clinicaltrials.gov identifier: NCT01049425. Findings From 2009 to 2011, PlanB enrolled 3198 patients (central tumour bank, n = 3073) with the median age of 56 years, 41.1% pN+, and 32.5% grade 3 EBC. Chemotherapy was omitted in 348/404 (86.1%) eligible RS ≤ 11 patients. After 55 months of median follow-up, five-year DFS in ET-treated RS ≤ 11 patients was 94% (in both pN0 and pN1) versus 94% (RS 12–25) and 84% (RS > 25) in chemotherapy-treated patients (p 2 cm, and RS, but not IHC4 or Ki-67 were independent adverse factors. If RS was excluded, IHC4 or both Ki-67 and PR entered the model. The impact of RS was particularly pronounced in patients with intermediate Ki-67 (>10%

Die Weiterentwicklung der DNA-Sequenziertechnologie („next generation sequencing“, NGS) hat die routinemasige Analyse ganzer Listen von Genen („Genpanels“) fur die Routinediagnostik ermoglicht. Diese Untersuchungen sind auch aus formalinfixierten kleinen Gewebeproben und zytologischen Praparaten moglich, sofern die Probenasservierung korrekt durchgefuhrt wurde und eine ausreichende Zahl diagnostisch relevanter Zellen in der Probe vorhanden ist. Klinisch relevante Anwendungsbeispiele sind einerseits die Sequenzierung der Brustkrebsgene BRA1 und BRA2 beim platinsensitiven, rezidivierten, serosen gering differenzierten Ovarialkarzinom sowie andererseits die Sequenzierung der im Bronchialkarzinom therapieleitenden Biomarker (KRAS, EGFR, ALK u. a.). Daruber hinaus nimmt die Zahl der molekularpathologischen Aberrationen, die pro Tumorentitat zu erfassen ist, standig zu, sodass bei begrenztem Tumorgewebe das NGS die Methode der Wahl darstellt. Weitere Beispiele hierfur sind das kolorektale Karzinom (KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA), das maligne Melanom (BRAF, NRAS, Kit), gastrointestinale Stromatumoren (Kit und PDGFRA) sowie myeloproliferative Neoplasien (TET2, DNMT3A, ASXL1, EZH2, SF3B1 u. a.). Wie jeder technologische Innovationsschub in der Medizin wirft auch die Sequenziertechnik der nachsten Generation methodische, medizinische sowie juristische und ethische Fragen auf, die eine interdisziplinar angelegte Begleitforschung erfordern.

Das MTS-Typ 1 ist als phanotypische Variante des autosomal-dominanten hereditaren nonpolyposen kolorektalen Karzinoms (HNPCC, Lynch-Syndrom) selten. Die Manifestationswahrscheinlichkeit in Familien mit HNPCC-Syndrom betragt ca. 28 % [3]. Dies ist nicht nur von Bedeutung fur den Indexpatienten, sondern insbesondere auch fur genetisch Verwandte. Diagnose: Muir-Torre-Syndrom Die Erstbeschreibung des MTS erfolgte 1967 durch Muir und Torre 1968. In der Literatur sind einige hundert Falle beschrieben. Der Erkrankungsgipfel bei MTS wird mit einem durchschnittlichen Alter von 53 Jahren angegeben [2]. Als dermatologische Markerlasionen gelten multiple Keratoakanthome, Basalzellkarzinome mit Talgdrusendifferenzierung, multiple benigne und maligne Talgdrusentumoren, wie das Talgdrusenadenom, Talgdrusenepitheliom (Sebazeom) und das Talgdrusenkarzinom. Von der Lokalisation ist vornehmlich der orofaziale Bereich betroffen. Seitens der Lokalisationen wird diskutiert, auch die extrafazialen Lokalisationen in die Liste der Markerlasionen fur ein MTS aufzunehmen [1, 3]. Zu einem MTS gehort das Auftreten von Zweitkarzinomen. Mit absteigender Haufigkeit sind dies bosartige gastrointestinale, urogenitale, zerebrale und/oder myeloproliferative Tumoren. Der Manifestationszeitpunkt der Hauttumoren in Bezug zu der Diagnosestellung der „inneren Malignome“ ist unterschiedlich. Ergebnisse einer Untersuchung ergaben, dass sich die Hauttumoren zu 22 % vorher, zu 6 % zeitgleich und zu 56 % spater manifestierten [1]. Die 12-Jahres-Uberlebenszeit bei MTS wird mit durchschnittlich 50 % berichtet. 60 % der Patienten entwickeln im Verlauf Metastasen [3]. Als Ursache fur ein MTS werden heterozygote Keimbahnmutationen in Kombination mit einer somatischen Mutation des zweiten Allels des betreffenden Mismatch-Reparaturgens (MMR) angenommen. In 85 % erfolgen die Mutationen in den hMSH2-Genen, auf dem kurzen Arm des Chromosoms 2, zu 11 % in den hMSH1-Genen, lokalisiert auf dem kurzen Arm des Chromosoms 3. Als Konsequenz bleibt die „Reparatur“ fehlerhaft kodierter Basenpaare aus. Mit jeder Zellteilung steigt die Zahl nicht eliminierter somatischer Mutationen, man spricht von genetischer Instabilitat. Charakteristisch fur das MTS Typ 1 ist ein „MSI-high“. Der Nachweis wird mit PCR am Tumorgewebe und durch Mutationsanalyse im Blut gefuhrt. Im Gegensatz besteht bei dem MTS Typ 2 keine MSI, sondern eine MYH1-Inaktivierung [3]. Diagnostische Kriterien fur das HNPCC-Syndrom sind die Amsterdam-Kriterien (alle Kriterien mussen erfullt sein) und die Bethesda-Kriterien (ein positives Kriterium reicht aus; [1, 4, 5]). In dem berichteten Fall erfullte der Patient 2 der Bethesda-Kriterien. Damit bestand der Verdacht auf ein HNPCC-Syndrom. Hinweisend auf das MTS Typ 1 war der Nachweis von „MSI-high“ und der Expressionsverlust fur die Mismatch-Reparaturenzyme hMSH2/hMSH6 in den kolorektalen Karzinomen und dem Talgdrusenkarzinom. John et al. publizierten einen Algorithmus zu der Vereinfachung der Diagnosestellung eines MTS [3]. Hier wird nicht zwischen MTS Typ 1 und 2 unterschieden (Tab. 2). Mit Bezug auf den Fallbericht waren die Befundkriterien der Gruppe A und B erfullt. Somit war nach John et al. die Verdachtsdiagnose eines MTS zu stellen. Tab. 2 Modifizierte Kriterien fur die Diagnosestellung eines MTS. Es muss ein Kriterium aus der Gruppe A und B oder alle 3 Kriterien aus Gruppe C erfullt sein. (Mod. aus [3]) Gruppe Gruppe A Sebazoides Adenom Sebazoides Epitheliom Sebazoides Karzinom Sebokerathoakanthom Immunhistochemischer Expressionsverlust des Tumorgewebes fur die Mismatch-Reparaturenzyme MSI+ Gruppe B Viszerales Malignom Kolorektales Karzinom mit MSI Gruppe C Multiple Keratoakanthome Multiple viszerale Karzinome Familienanamnese mit MTS Resultate genetischer Diagnostik 1. Positiv: Vorhandensein pathogener Mutation 2. Negativ: keine pathogene Mutation vorhanden, Mutation jedoch nicht ausgeschlossen, Malignom in der Vorgeschichte, positive Familienanamnese fur Tumorerkrankungen 3. Unklar: Mutationsvariante mit unklarer Bedeutung MSI Mikrosatelliteninstabilitat, MTS Muir-Torre Syndrom In dem beschriebenen Fall konnte der Erbgang aufgrund der nicht bis ins Detail geklarten Familienanamnese (Eltern †, Groseltern †) und fehlender molekulargenetischer Mutationsidentifikation mit Blutuntersuchung, bei Ablehnungshaltung seitens des Indexpatienten, nur eingeschrankt geklart werden. Neben der allgemeinen onkochirurgischen Therapie existiert keine kausale Behandlung fur das MTS. Bei Anlagetragern mit Hauttumoren wird nach chirurgischer Tumortherapie, eine Prophylaxe mit systemischer Anwendung von Retinoiden versucht. Bei Indexpatienten steht die weiterfuhrende molekulargenetische Abklarung mit Mutationsidentifikation, bei genetisch Verwandten die Vorsorge, mit definierten Empfehlungen im Vordergrund. In den jeweiligen S3-Leitlinien festgelegte alimentare, pharmakologische und diagnostische Masnahmen bieten fur Betroffene und deren Familien Moglichkeiten der Pravention an [1].

Since its first description at the Institute of Pathology in Kiel more than 34 years ago, the immunohistochemical proliferation marker Ki67 has been shown to be of prognostic significance in a huge number of retrospective and even some prospective trials on malignant tumours of various tissue derivation. Lack of standardization in the evaluation provides potential sources of variance in assessment. Tumour area to be assessed, minimum number of cells to be analyzed, tedious counting cell by cell or semiquantitative eyeballing, choice of immunohistochemical techniques represent nonstandardized issues that potentially lead to considerable assay heterogeneity. In addition, interpretation is not homogeneous, in particular with regard to thresholds between high and low proliferative activity. Due to these numerous potential methodological limitations, for a long time Ki67 was not generally accepted as a prognostic marker, in particular outside Germany and by nonpathologists. However, in recent years a shift has taken place. Despite the challenge that biological heterogeneity may be hidden by differences in assay performance, Ki67 now plays an important auxiliary role in grading of malignant neoplasms such as breast cancer, neuroendocrine tumours and malignant lymphomas. In this context it is applied in clinical diagnostics as well as in clinical trials for the purpose of stratification. Because of its widespread use, it is of utmost importance to raise awareness of the potential methodological limitations in order to use Ki67 in a meaningful way.

Ectopic breast tissue may represent the complete breast (accessory breast), glandular tissue without areola or nipple (aberrant breast tissue), or exclusively the nipple (polythelia). Localization is along the embryonic milk ridge extending from the axilla to the vulva. Only rarely, is ectopic tissue found outside of the milk ridge. Most frequently affected are the axilla, the breast itself, and its close neighbourhood. Ectopic breast tissue may rarely give rise to tumours such as fibroadenoma or carcinoma.

Malignant tumours, infections caused by microorganisms or genodermatoses are diagnosed with additional help of molecular pathology methods. Polymerase chain reaction (PCR), sequencing and in situ hybridisations play an important role. It remains to be seen if methods such as "liquid biopsies" or "single cell genomics" can be developed as routine diagnostics. High technical efforts, high costs and no possibility for resistency testing is accompanied by fast verification, high sensitivity and high specificity. Overall, molecular pathology results have to be combined with the clinical picture, histology or immunohistochemistry and culturing results to achieve a correct diagnosis for the patient.

Intravascular B‑cell lymphomas (IVL) are rare neoplasms that can manifest at any age (mean age ~62-63 years). About half of the cases are associated with Epstein-Barr virus. The most common sites of manifestation are the brain, skin, and bone marrow. The diagnosis is difficult due to unspecific clinical presentation and laboratory changes. FACS (fluorescence-activated cell sorting) and clonality analysis from peripheral blood and radiological findings are often not diagnostic. The most sensitive and most specific diagnostic method is the histopathological and immunohistochemical evaluation of a tissue biopsy. Because of the rarity of this disease, little is known about therapy and prognosis, whereby therapy is mainly similar to non-IVL lymphomas. The prognosis is poor; median survival after diagnosis is approximately one year.