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Huntington disease (HD) is a genetic neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG trinucleotide repeat expansion in the first exon of the Huntingtin (HTT) gene. HTT is widely expressed in neuronal and non-neuronal tissue. Beside the typical movement disorder phenotype and progressive cognitive impairment many HD patients display progressive weight loss and muscular atrophy despite a high caloric intake. This phenotype can even occur in early symptomatic HD mutation carriers and is related to an increased metabolic rate in HD. The underlying mechanisms for this catabolic state are still unknown. Several studies describe diverse effects of mutant HTT on mitochondrial morphology and function. The demand for cellular energy supply differs between organs, therefore it is likely that mutant HTT has distinct effects on mitochondrial respiration in different organs. Skeletal muscle tissue is an easily accessible tissue for small biopsies and it is often considered for the development of molecular biomarkers for monitoring disease progression or as a surrogate marker for therapeutic interventions in HD. A prerequisite for the development of biomarkers would be a better understanding of the differences and commonalities in alterations of metabolic changes in brain and skeletal muscle in HD. Therefore some aspects of alterations in skeletal muscle were investigated in the widely used and well-characterized transgenic (tg) R6/2-mouse model for HD. In enzyme histological staining suitable to detect mitochondrial defects in skeletal muscle, no obvious morphological differences between transgenic and wild type (wt) mice were observed. Thus, so far, the localization and function of HTT in skeletal muscle is not known. Against this background skeletal muscle tissue from wt and tg mice were used for immunofluorescence staining with anti-HTT antibodies and for subfractionation by differential centrifugation with subsequent Western blot analysis in this thesis. A more intense immunofluorescence staining for HTT in the fast-twitch fibers type IIa suggests a higher expression of HTT in this subset of muscle fibers. The results from skeletal muscle subfractionation point out that HTT is mainly associated with the sarcolemma and sarcoplasmic reticulum. The limitation of this qualitative not quantitative analysis is that the differentiation of the subfractions needs to be improved for a higher purity. For functional respirometric analysis of mitochondria in brain and soleus muscle an oxygraph was used. Mitochondrial respiration was increased in prefrontal cortex of tg mice compared to wt. In contrast, mitochondrial activity was decreased in soleus muscle of tg mice in comparison to wt littermates. This suggests that mutant HTT has diverse and even opposite effects on mitochondrial respiration in addition to known differences in metabolic demands and mitochondrial activity of different organs. As the skeletal muscle is early affected in HD and easily accessible it is still an interesting tissue for studying the metabolic changes of the disease. In the EINSTEIN- feasibility trial the response of mitochondrial respiration after 3 hours of an acute bout of exercise on a cycling ergometer was investigated in fine needle muscle biopsies of 8 presymptomatic HD mutation carriers in comparison to 8 healthy controls. First, all participants completed the trial and no biopsy-related adverse events occurred. No differences in mitochondrial respiratory activity in the vastus lateralis muscle were found between pre-symptomatic HD-mutation carriers and healthy controls after physical exercise. However, slight differences were found in the response of mitochondrial respiration to physical exercise between the two groups. This suggests that in principle this technique in conjunction with a physical exercise test seems promising to detect early functional changes related to mitochondrial respiration in the skeletal muscle of pre-symptomatic HD-mutation carriers. In conclusion, a better understanding of mutant HTT in skeletal muscle and its effects on metabolism can contribute to explore pathophysiological changes in HD. However, the molecular and biochemical signatures of HD needs to be considered and encountered in an organ-specific way.

Zur Untersuchung der Feinmotorik bei der Huntington-Krankheit wurde die Tippkonsistenz mithilfe der NeurametrixTC-Software erfasst und und als so genannter Sincor-Inkosistenzwert analysiert. Zwischen den gesunden Teilnehmern und den motor-manifest an Huntington Erkrankten konnte ein signifikanter Unterschied des Inkosistenzwertes nachgewiesen werden. Ebenso konnte eine Korrelation zwischen dem Sincor-Inkonsistenzwert und dem schlechteren motorischen Outcome in der klinischen Untersuchung nach UHDRS nachgeweiesen werden.

One percent of patients with a Huntington's disease (HD) phenotype do not have the Huntington (HTT) gene mutation. These are known as HD phenocopies. Their diagnosis is still a challenge. Our objective is to provide a diagnostic approach to HD phenocopies based on medical expertise and a review of the literature. We employed two complementary approaches sequentially: a review of the literature and two surveys analyzing the daily clinical practice of physicians who are experts in movement disorders. The review of the literature was conducted from 1993 to 2020, by extracting articles about chorea or HD-like disorders from the database Pubmed, yielding 51 articles, and analyzing 20 articles in depth to establish the surveys. Twenty-eight physicians responded to the first survey exploring the red flags suggestive of specific disease entities. Thirty-three physicians completed the second survey which asked for the classification of paraclinical tests according to their diagnostic significance. The analysis of the results of the second survey used four different clustering algorithms and the density-based clustering algorithm DBSCAN to classify the paraclinical tests into 1st, 2nd, and 3rd-line recommendations. In addition, we included suggestions from members of the European Reference Network-Rare Neurological Diseases (ERN-RND Chorea & Huntington disease group). Finally, we propose guidance that integrate the detection of clinical red flags with a classification of paraclinical testing options to improve the diagnosis of HD phenocopies.

Background Huntington’s disease (HD) is a rare, genetic, neurodegenerative and ultimately fatal disease with no cure or progression-delaying treatment currently available. HD is characterized by a triad of cognitive, behavioural and motor symptoms. Evidence on epidemiology and management of HD is limited, especially for Germany. This study aims to estimate the incidence and prevalence of HD and analyze the current routine care based on German claims data. Methods The source of data was a sample of the Institute for Applied Health Research Berlin (InGef) Research Database, comprising data of approximately four million insured persons from approximately 70 German statutory health insurances. The study was conducted in a retrospective cross-sectional design using 2015 and 2016 as a two-year observation period. At least two outpatient or inpatient ICD-10 codes for HD (ICD-10: G10) during the study period were required for case identification. Patients were considered incident if no HD diagnoses in the 4 years prior to the year of case identification were documented. Information on outpatient drug dispensations, medical aids and remedies were considered to describe the current treatment situation of HD patients. Results A 2-year incidence of 1.8 per 100,000 persons (95%-Confidence interval (CI): 1.4–2.4) and a 2-year period prevalence of 9.3 per 100,000 persons (95%-CI: 8.3–10.4) was observed. The prevalence of HD increased with advancing age, peaking at 60–69 years (16.8 per 100,000 persons; 95%-CI: 13.4–21.0) and decreasing afterwards. The most frequently observed comorbidities and disease-associated symptoms in HD patients were depression (42.9%), dementia (37.7%), urinary incontinence (32.5%), extrapyramidal and movement disorders (30.5%), dysphagia (28.6%) and disorders of the lipoprotein metabolism (28.2%). The most common medications in HD patients were antipsychotics (66.9%), followed by antidepressants (45.1%). Anticonvulsants (16.6%), opioids (14.6%) and hypnotics (9.7%) were observed less frequently. Physical therapy was the most often used medical aid in HD patients (46.4%). Nursing services and speech therapy were used by 27.9 and 22.7% of HD patients, respectively, whereas use of psychotherapy was rare (3.2%). Conclusions Based on a representative sample, this study provides new insights into the epidemiology and routine care of HD patients in Germany, and thus, may serve as a starting point for further research.

Huntington’s disease (HD) is caused by an expansion mutation of a CAG repeat in exon 1 of the huntingtin (HTT) gene, that encodes an expanded polyglutamine tract in the HTT protein. HD is characterized by progressive psychiatric and cognitive symptoms associated with a progressive movement disorder. HTT is ubiquitously expressed, but the pathological changes caused by the mutation are most prominent in the central nervous system. Since the mutation was discovered, research has mainly focused on the mutant HTT protein. But what if the polyglutamine protein is not the only cause of the neurotoxicity? Recent studies show that the mutant RNA transcript is also involved in cellular dysfunction. Here we discuss the abnormal interaction of the mutant HTT transcript with a protein complex containing the MID1 protein. MID1 aberrantly binds to CAG repeats and this binding increases with CAG repeat length. Since MID1 is a translation regulator, association of the MID1 complex stimulates translation of mutant HTT mRNA, resulting in an overproduction of polyglutamine protein. Thus, blocking the interaction between MID1 and mutant HTT mRNA is a promising therapeutic approach. Additionally, we show that MID1 expression in the brain of both HD patients and HD mice is aberrantly increased. This finding further supports the concept of blocking the interaction between MID1 and mutant HTT mRNA to counteract mutant HTT translation as a valuable therapeutic strategy. In line, recent studies in which either compounds affecting the assembly of the MID1 complex or molecules targeting HTT RNA, show promising results.

Background: Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disease that affects the quality of life (QoL) of HD gene expansion carriers (HDGECs) and their partners. Although HD expertise centers have been emerging across Europe, there are still some important barriers to care provision for those affected by this rare disease, including transportation costs, geographic distance of centers, and availability/accessibility of these services in general. eHealth seems promising in overcoming these barriers, yet research on eHealth in HD is limited and fails to use telehealth services specifically designed to fit the perspectives and expectations of HDGECs and their families. In the European HD-eHelp study, we aim to capture the needs and wishes of HDGECs, partners of HDGECs, and health care providers (HCPs) in order to develop a multinational eHealth platform targeting QoL of both HDGECs and partners at home.Methods: We will employ a participatory user-centered design (UCD) approach, which focusses on an in-depth understanding of the end-users' needs and their contexts. Premanifest and manifest adult HDGECs (n = 76), partners of HDGECs (n = 76), and HCPs (n = 76) will be involved as end-users in all three phases of the research and design process: (1) Exploration and mapping of the end-users' needs, experiences and wishes; (2) Development of concepts in collaboration with end-users to ensure desirability; (3) Detailing of final prototype with quick review rounds by end-users to create a positive user-experience. This study will be conducted in the Netherlands, Germany, Czech Republic, Italy, and Ireland to develop and test a multilingual platform that is suitable in different healthcare systems and cultural contexts.Discussion: Following the principles of UCD, an innovative European eHealth platform will be developed that addresses the needs and wishes of HDGECs, partners and HCPs. This allows for high-quality, tailored care to be moved partially into the participants' home, thereby circumventing some barriers in current HD care provision. By actively involving end-users in all design decisions, the platform will be tailored to the end-users' unique requirements, which can be considered pivotal in eHealth services for a disease as complex and rare as HD.

Established in July 2012, Enroll-HD is both an integrated clinical research platform and a worldwide observational study designed to meet the clinical research requirements necessary to develop therapeutics for Huntington's disease (HD). The platform offers participants a low-burden entry into HD research, providing a large, well-characterized, research-engaged cohort with associated clinical data and biosamples that facilitates recruitment into interventional trials and other research studies. Additional studies that use Enroll-HD data and/or biosamples are built into the platform to further research on biomarkers and outcome measures. Enroll-HD is now operating worldwide in 21 countries at 159 clinical sites across four continents—Europe, North America, Latin America, and Australasia—and has recruited almost 25,000 participants, generating a large, rich clinical database with associated biosamples to expedite HD research; any researcher at a verifiable research organization can access the clinical datasets and biosamples from Enroll-HD and nested studies. Important operational features of Enroll-HD include a strong emphasis on standardization, data quality, and protecting participant identity, a single worldwide study protocol, a flexible EDC system capable of integrating multiple studies, a comprehensive monitoring infrastructure, an online portal to train and certify site personnel, and standardized study documents including informed consent forms and contractual agreements.

Transcriptional and cellular-stress surveillance deficits are hallmarks of Huntington’s disease (HD), a fatal autosomal-dominant neurodegenerative disorder caused by a pathological expansion of CAG repeats in the Huntingtin (HTT) gene. The nucleolus, a dynamic nuclear biomolecular condensate and the site of ribosomal RNA (rRNA) transcription, is implicated in the cellular stress response and in protein quality control. While the exact pathomechanisms of HD are still unclear, the impact of nucleolar dysfunction on HD pathophysiology in vivo remains elusive. Here we identified aberrant maturation of rRNA and decreased translational rate in association with human mutant Huntingtin (mHTT) expression. The protein nucleophosmin 1 (NPM1), important for nucleolar integrity and rRNA maturation, loses its prominent nucleolar localization. Genetic disruption of nucleolar integrity in vulnerable striatal neurons of the R6/2 HD mouse model decreases the distribution of mHTT in a disperse state in the nucleus, exacerbating motor deficits. We confirmed NPM1 delocalization in the gradually progressing zQ175 knock-in HD mouse model: in the striatum at a presymptomatic stage and in the skeletal muscle at an early symptomatic stage. In Huntington’s patient skeletal muscle biopsies, we found a selective redistribution of NPM1, similar to that in the zQ175 model. Taken together, our study demonstrates that nucleolar integrity regulates the formation of mHTT inclusions in vivo, and identifies NPM1 as a novel, readily detectable peripheral histopathological marker of HD progression., publishedVersion

Background: Neuroimaging shows considerable promise in generating sensitive and objective outcome measures for therapeutic trials across a range of neurodegenerative conditions. For volumetric measures the current gold standard is manual delineation, which is unfeasible for samples sizes required for large clinical trials.Methods: Using a cohort of early Huntington’s disease (HD) patients (n = 46) and controls (n = 35), we compared the performance of four automated segmentation tools (FIRST, FreeSurfer, STEPS, MALP-EM) with manual delineation for generating cross-sectional caudate volume, a region known to be vulnerable in HD. We then examined the effect of each of these baseline regions on the ability to detect change over 15 months using the established longitudinal Caudate Boundary Shift Integral (cBSI) method, an automated longitudinal pipeline requiring a baseline caudate region as an input.Results: All tools, except Freesurfer, generated significantly smaller caudate volumes than the manually derived regions. Jaccard indices showed poorer levels of overlap between each automated segmentation and manual delineation in the HD patients compared with controls. Nevertheless, each method was able to demonstrate significant group differences in volume (p < 0.001). STEPS performed best qualitatively as well as quantitively in the baseline analysis. Caudate atrophy measures generated by the cBSI using automated baseline regions were largely consistent with those derived from a manually segmented baseline, with STEPS providing the most robust cBSI values across both control and HD groups.Conclusions: Atrophy measures from the cBSI were relatively robust to differences in baseline segmentation technique, suggesting that fully automated pipelines could be used to generate outcome measures for clinical trials.

Huntington's Disease (HD) is an incurable autosomal dominant hereditary disease. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator (PGC)-1alpha is a master regulator of mitochondrial function and lactate metabolism through gene expression of Lactatedehydrogenase (LDH) A and B. PGC-1alpha function is altered in HD, however its role is not yet fully understood. To further investigate the metabolic changes in HD I compared the response of whole body lactate, as well as skeletal muscle gene expression of LDH A and LDH B to endurance exercise in presymptomatic and symptomatic HD mutation carriers to a group of healthy controls. Lactate response was altered in symptomatic gene carriers and LDH A response was impaired in both presymptomatic and symptomatic gene carriers. LDH B gene expression wasn't influenced, raising the question whether and when LDH A and LDH B response and therefore PGC-1alpha function are altered in HD. This calls for further investigation of Lactate and LDH A and B response to exercise in Huntington's Diseases, as well as PGC-1alpha function and may lead to a better understanding of the disease's underlying pathomechanisms.

Introduction: Huntington disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder which is caused by a CAG repeat expansion in the HTT gene coding for the huntingtin protein (HTT). This mutation is translated into an expanded polyglutamine tract in the mutant HTT (mHTT) protein, leading to deleterious alterations of its normal function. An important characteristic of HD is the proteolytic cleavage of mHTT. Different studies showed that calpains, a calcium-activated class of cysteine proteases, are involved in this processing. Since calcium dyshomeostasis and mitochondrial dysfunction is a further characteristic of HD, calcium alterations may lead to more calpain-mediated mHTT fragmentation as well. The calcium-permeable mitochondrial voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) could play an important role in this vicious circle and influencing this target protein could be a promising therapeutic approach to a treatment for HD. Material and Methods: Brain samples of six-month-old HD knock-in mice were analysed for calpain activation and expression of proteins involved in calcium homeostasis. Calpain overactivation in HD context was achieved by esiRNA-mediated knock-down of the endogenous calpain inhibitor calpastatin in HEK293T cells overexpressing wildtype (15Q) HTT and polyglutamine-expanded (128Q) mHTT. VDAC1 was influenced genetically and pharmacologically in HTT 15Q/128Q overexpressing HEK293T cells. All protein samples were analysed via western blotting followed by immunodetections. Aggregates of mHTT were analysed via Filter-Retardation-Assay or Immunocytochemistry. Results: We observed that the calpain system is overactivated significantly in the striatum of six-month old HD knock-in mice and that VDAC1 is downregulated in this specific brain region. Furthermore, a cell-based activity induction of calpains led to an increased mHTT cleavage and accelerated mHTT aggregation. The different approaches to influence VDAC1 expression and function did only have minor effects on the markers of the calpain system and mHTT processing. Conclusion and Discussion: It was shown that calpains play an important role in the proteolysis of mHTT in vivo and in a cell model of HD. The tested cell model did only show minor changes in calpain activation due to VDAC1-targetting. This could possibly be caused by a low sensitivity to decent changes in cytoplasmatic calcium concentration in HEK293T cells. Since VDAC1 is reduced in the striatum of six-month-old HD knock-in mice and due to the aforementioned possible limitations of the employed cell line, the research on VDAC1’s targetability in HD should continue.

Der Morbus Huntington zeichnet sich durch heterogene motorische, psychiatrische und kognitive Symptome aus. Neben choreatiformen können hypokinetische und dystone Bewegungsstörungen bestehen. Im Rahmen der ENROLL-HD Studie wurden die Dystonie und zusammenhängende kognitive, funktionelle und psychiatrische Aspekte der Krankheitsmanifestation in primär-dominanten motorischen Subgruppen klassifiziert. Von 7.512 Erkrankten ließen sich drei motorische Subgruppen mit choreatiformer (n=606), dystoner (n=402) und hypokinetisch-rigider (n=369) Symptomatik identifizieren. Dystone und hypokinetisch-rigide zeigten einen ähnlichen Symptombeginn, der im Vergleich zu choreatiformen Patienten früher auftrat (p

Background The huntingtin-associated protein 40 (HAP40) abundantly interacts with huntingtin (HTT), the protein that is altered in Huntington���s disease (HD). Therefore, we analysed the evolution of HAP40 and its interaction with HTT. Results We found that in amniotes HAP40 is encoded by a single-exon gene, whereas in all other organisms it is expressed from multi-exon genes. HAP40 co-occurs with HTT in unikonts, including filastereans such as Capsaspora owczarzaki and the amoebozoan Dictyostelium discoideum, but both proteins are absent from fungi. Outside unikonts, a few species, such as the free-living amoeboflagellate Naegleria gruberi, contain putative HTT and HAP40 orthologs. Biochemically we show that the interaction between HTT and HAP40 extends to fish, and bioinformatic analyses provide evidence for evolutionary conservation of this interaction. The closest homologue of HAP40 in current protein databases is the family of soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment proteins (SNAPs). Conclusion Our results indicate that the transition from a multi-exon to a single-exon gene appears to have taken place by retroposition during the divergence of amphibians and amniotes, followed by the loss of the parental multi-exon gene. Furthermore, it appears that the two proteins probably originated at the root of eukaryotes. Conservation of the interaction between HAP40 and HTT and their likely coevolution strongly indicate functional importance of this interaction., publishedVersion

Gait analysis is important for the investigation of gait progression and the development of therapies in disorders characterized by gait impairments, such as Parkinson's disease (PD), Huntington disease (HD), and Spinal Cord Injury (SCI). Describing gait quantitatively helps researchers to analyze gait impairment in a more consistent, reliable, and precise manner compared to qualitative description. For this reason, apparatus and computation methods are continuously developed for both clinical and preclinical studies using animals. One of the gait analysis apparatus for rodents is called CatWalk. The system is equipped with a transparent glass floor walkway, where rodents can walk from one to the opposite end. Using a camera located under the walkway, the system records a video, which contains the information of the paw contact positions. Based on the recorded video, this CatWalk system computes several gait parameters. Here, several computational methods that enrich the information extracted from CatWalk data are presented. These methods improve the outcome of the current Catwalk data acquisition by providing methods in identifying gait patterns related to PD, providing a silhouette-length-based intra-assay scaling method, an initial data analysis method, and a parametric gait recovery progression score for rat SCI models., Ganganalyse ist wichtig für die Untersuchung des Gangverlaufs und die Entwicklung von Therapien bei Erkrankungen, die durch Gehbehinderungen charakterisiert sind. Beispiele für solche Erkrankungen sind die Parkinson-Krankheit (Parkinson's disease, PD), Huntington-Krankheit (Huntington disease, HD) und Rückenmarksverletzungen (Spinal Cord Injury, SCI). Eine quantitative Beschreibung des Gehens hilft Forschern, die Gangstörung konsistenter, verlässlicher und genauer als die qualitative Beschreibung zu analysieren. Aus diesem Grund werden kontinuierlich Geräte und Berechnungsmethoden sowohl für klinische als auch für präklinische Studien weiterentwickelt. Eines der Ganganalysegeräte für Nagetiere wird CatWalk genannt. Das System ist mit einem Gang mit Glasboden ausgestattet, in dem die Nagetiere von einem zum anderen Ende gehen können. Mit einer Kamera, die sich unter dem Gehweg befindet, kann das System Videoaufnahmen erzeugen, die Informationen über die Kontaktpositionen der Pfoten enthält. Basierend auf den aufgezeichneten Videodaten berechnet dieses CatWalk-System mehrere Gangparameter. Hier werden mehrere Berechnungsmethoden für CatWalk Gangdaten vorgestellt. Diese Methoden erweitern die aktuelle Catwalk-Datenerfassung, indem sie Methoden zur Identifizierung von Gangmustern im Zusammenhang mit PD, eine Intra-Assay Methode zur Skalierung, ein anfängliches Datenanalyseverfahren und einen parametrischen Gangwert für SCI-Rattenmodelle bereitstellen., FAU Studien aus der Informatik, 12

Huntington’s Disease (HD) is a severe neurodegenerative disorder in which the impairment of voluntary movement causes significant functional disability. Clinical assessment of motor dysfunction currently relies on semiquantitative rating scales, which are time consuming and susceptible to subjective errors. This thesis presents a study to determine if capturing two simple movements (fingertapping and pro/supination) with electronic motion detection software on a handheld device is useful in assessing abnormal movements in HD and possibly other neurodegenerative diseases.

Background: The expression of the HTT CAG repeat expansion mutation causes neurodegeneration in Huntington's disease (HD). Objectives: In light of the ��� mainly in-vitro ��� evidence suggesting an additional role of huntingtin in neurodevelopment we used 3T MRI to test the hypothesis that in CAG-expanded individuals without clinical signs of HD (preHD) there is evidence for neurodevelopmental abnormalities. Methods: We specifically investigated the complexity of cortical folding, a measure of cortical neurodevelopment, employing a novel method to quantify local fractal dimension (FD) measures that uses spherical harmonic reconstructions. Results: The complexity of cortical folding differed at a group level between preHD (n=57) and healthy volunteers (n=57) in areas of the motor and visual system as well as temporal cortical areas. However, there was no association between the complexity of cortical folding and the loss in putamen volume that was clearly evident in preHD. Conclusions: Our results suggest that HTT CAG repeat length may have an influence on cortical folding without evidence that this leads to developmental pathology or was clinically meaningful. This suggests that the HTT CAG-repeat expansion mutation may influence the processes governing cortical neurodevelopment; however, that influence seems independent of the events that lead to neurodegeneration., publishedVersion

Der verlängerte PolyQ-Trakt von Huntingtin (mtHtt) führt vor allem zu einer selektiven De-generation von Neuronen des Striatums und der Großhirnrinde. Die der Atrophie zugrunde liegenden Pathomechanismen sind bislang nicht eindeutig geklärt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass mtHtt-Aggregate mit M1-Ubiquitin assoziiert sind. Als Modulatoren der M1-Ubiquitinierung beeinflussen HOIP und sein Antagonist OTULIN die mtHtt-induzierte Proteotoxizität und die Lokalisation von mtHtt. In diesem Zusammenhang könnte die Rekrutierung von IKK\(\beta\) an mtHtt in Abhängigkeit von NEMO und HOIP die nukleäre Retention von mtHtt erklären. Des Weiteren moduliert die M1-Ubiquitinierung die interaktive Proteinoberfläche von mtHtt. Dies führt zu einer veränderten Rekrutierung von Qualitätskontroll-Proteinen und der Anzahl der mtHtt-Aggregate selbst. Des Weiteren konnte eine Abnahme der nachteiligen Interaktion von mtHtt mit dem Transkriptionsfaktor Sp1 nach M1-Ubiquitinierung von mtHtt festgestellt werden.

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine autosomal dominante vererbbare neurodegenerative Polyglutamin-vermittelte Krankheit für die zurzeit keine effektiven Therapiemöglichkeiten vorliegen. Diese Dissertation untersucht die vorteilhafte Wirkung der Aktivierung des Neuropeptid Y (NPY)-Y2-Rezeptors in dem R6/2 Maus- und PC12 Zellmodell der HD. Die erzielten Ergebnisse zeigten, dass die Aktivierung des Y2 Rezeptors mit intranasalem NPY die motorischen Defizite in R6/2 Mäusen verminderte. Weiterhin führte intranasales NPY oder NPY\(_{13-36}\) zu einer verringerten mHtt Aggregation und Neuroinflammation, zeigte positive Auswirkungen auf das Überleben und vermittelte Neuroprotektion in R6/2 Mäusen. \(\textit {In vitro}\) Versuche zeigten, dass die Behandlung mit NPY oder NPY\(_{13-36}\) vor mHtt-vermittelten neuronalen morphologischen Defekten und Toxizität schützte. Zusammengefasst legen diese Ergebnisse nahe, dass die gezielte Aktivierung des Y2-Rezeptors eine potentielle neuroprotektive Therapie für HD sein könnte.

Huntington’s Disease (HD) is a hereditary progressive neurodegenerative disorder with pathologies occurring on structural, functional and behavioral levels in the course of the disease. Since visible symptoms only begin to occur in mid-adulthood, being able to predict motor symptom onset would be valuable for clinical use. We found that over the 24-month observation period, our HD gene carrier groups had a stronger deterioration in somatosensory evoked potential (SEP) amplitude than healthy controls. Within the HD gene carriers, the converter group, experiencing motor symptom onset during the study, showed a steeper deterioration than the early manifest group and tended towards having a steeper decline than premanifest group. Groups were similar in regards to their latencies, motor thresholds and motor evoked potentials (MEPs). When comparing slopes intraindividually in the converter group, we were able to show that SEP deterioration was steeper around symptom onset than it was in a comparable timeframe before or after onset. Even though these results indicate that SEPs are sensitive for tracking disease progression inter- and intraindividually, we were unable to predict motor symptom onset from the N20 slope. This indicates that sensory afferent pathways might be more precise to track development than motor efferent pathways.

Diese wissenschaftliche Arbeit untersucht das Ausmaß der Rückenmarkatrophie bei bereits an Chorea Huntington erkrankten Patienten und bei prämanifesten Mutationsträgern dieser Trinukleotid-Repeat-Erkrankung, welche bis Beginn und während der Studie keine typischen Symptome zeigten. Die klinischen Daten und die MRT-Parameter wurden zu Beginn der Studie für alle Teilnehmer erhoben. Nach durchschnittlich 23 Monaten erfolgte eine weitere Untersuchung der prämanifesten Mutationsträger. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Rückenmarkatrophie bereits deutlich vor dem Erkrankungsbeginn auftritt und sogar bei prämanifesten Mutationsträgern fortschreitet. Folglich zeigen die Ergebnisse, dass viele Bereiche des zentralen Nervensystems – unter anderem das Rückenmark – schon weit vor Auftreten der ersten pathognomonischen Symptome durch die Chorea Huntington beeinträchtigt werden.

Bei der autosomal-dominant vererbten, neurodegenerativen Huntington-Erkrankung (Huntington´s Disease, HD) kommt es aufgrund einer Mutation im Exon 1 des Huntingtin-Gens zu einer Verlängerung der Basensequenz Cytosin/Adenin/Guanin (CAG). Bei der HD zeigen sich neben neurologischen Störungen auch metabolische Veränderungen wie Gewichtsverlust trotz erhöhter Kalorienzufuhr. Das deutet auf Störungen der Mitochondrienfunktion hin. In der vorliegenden Arbeit wurden die Hypothesen zu einer verminderten mitochondrialen Proteinexpression und den gewebespezifischen Unterschieden im Gehirn und Skelettmuskel untersucht. Hierfür wurde das Proteom an isolierten Mitochondrien aus Gehirn und Musculus quadriceps mittels zweidimensionaler differentieller Gelelektrophorese in einem vorab genotypisch und phänotypisch charakterisierten R6/2x-Mausmodell mit > 250 CAG-Wiederholungen untersucht. Es kam zu einem langsameren Krankheitsverlauf und einer längeren Lebenserwartung im Vergleich zur ursprünglichen R6/2-Maus. Die Proteomanalyse zeigte, dass es im Gehirn zur erhöhten Expression von Enzymen der energieliefernden Stoffwechselwege Citratzyklus und oxidativen Phosphorylierung und im Skelettmuskel zusätzlich zur vermehrten Expression von Proteinen der Glycolyse und der ß-Oxidation kam. Ferner war auch die Expression von Enzymen des Malat-Aspartat-Shuttles und des Abbaus von verzweigtkettigen Aminosäuren in beiden Geweben erhöht. Alle Proteomveränderungen deuten auf eine kompensatorische Regulation hin. Des Weiteren wurden zwei hochregulierte Hitzeschockproteine im Gehirn der R6/2x-Mäuse identifiziert, welche im Zusammenhang mit einer protektiven Wirkung bei oxidativem Stress stehen (z.B. durch die Induktion des Transkriptions-Co-Aktivators peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) co-activator 1α (PGC-1α)). Gleichermaßen wurde in beiden Geweben die hochregulierte Expression der Aldehyd-Dehydrogenase identifiziert, welche vermutlich Neuronen gegen Aldehyd-induzierte Neurotoxizität schützt. Interessanterweise wurde das Protein Mitofilin zur Bildung der Cristae-Struktur im Gehirn vermindert exprimiert, wobei u.a. das Membranpotential und damit indirekt die Entstehung von oxidativem Stress beeinflusst wird. Die verminderte Enzymexpression der Glutamin-Synthetase und die Hochregulation der Succinat-Semialdehyd-Dehydrogenase kann zum Mangel des Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure führen und damit zu Einschränkungen der inhibitorischen neuronalen Transmission. Möglicherweise spiegelt es auch den selektiven Verlust von GABAergen Neuronen im Striatum in HD wider. Da es sich bei der Isolierung der Mitochondrien aus Gehirngewebe um eine Mischung aus neuronalen und gliären Mitochondrien handelt, wurde mit verschiedenen Subfraktionierungsmethoden und anschließender FACS-Sortierung versucht, die verschiedenen Zellen aus adulten Mausgehirnen zu separieren, um die identifizierten Proteomveränderungen den unterschiedlichen Zelltypen zuzuordnen. Dies war trotz mehrfacher Versuche nicht möglich. Interessanterweise sind die gewebespezifischen Unterschiede des mitochondrialen Proteoms im Gehirn und Skelettmuskel gering. Für HD ist eine erhöhte Produktion an oxidativem Stress im Gehirn von Patienten und im Tiermodell bekannt. Der Transkriptions-Co-Aktivator PGC-1α, welcher die Expression von Genen für die antioxidative Stressantwort induziert, ist bei HD runterreguliert. Daraus ergab sich die Fragestellung nach der reduzierten Induktion des antioxidativen Schutzsystems im Striatum und Kortex der HdhQ111/+-Mäuse. Hierfür wurde mittels quantitativer RealTime-Polymerasekettenreaktion die basale und exzitotoxische mRNA-Expression von Genen für die zelluläre antioxidative Stressantwort in primären Neuronen aus Kortex und Striatum gemessen (u.a. Ppargc1a, Ppargc1b, Cat, Sod1, Sod2, Gpx1, Ucp2 und Aifm1). Unter physiologischen Bedingungen konnte die erhöhte Expression der Gene Cat, Gpx1, Ucp2 und Ppargc1b im Kortex der HdhQ111/+-Mäuse nachgewiesen werden. Zusätzlich wurde die basale mRNA-Expression im R6/2-Mausmodell untersucht, wobei unter physiologischen Bedingungen keine Induzierbarkeit durch Ppargc1a und Ppargc1b festgestellt werden konnte. Die Induzierbarkeit der Stressantwort unter exzitotoxischem Stress mit einer aufsteigenden Konzentration an Glutamat bzw. Wasserstoffperoxid konnte weder in den primären Neuronen der Kontrollmäuse noch in den HdhQ111/+-Mäusen gezeigt werden. Die möglichen Erklärungen für die ausbleibende Stressantwort in primären Neuronen könnten sein, dass die Konzentration des Stressors, die Inkubationszeit und die untersuchten Zeitpunkte nicht geeignet waren. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass es mitochondriale Veränderungen beim R6/2x-Mausmodell in verschiedenen Geweben dieser Tiere gibt, die eine Kompensation für eine mitochondriale Funktionsstörung darstellen, sodass die mutantes Huntingtin-exprimierenden Zellen in der Lage sind, den Energiehaushalt aufrecht zu erhalten und die Zellen über einen gewissen Zeitraum gegen oxidativen Stress zu schützen.

Chorea Huntington(HD) ist eine chronisch-progrediente neurodegenerative Erkrankung, die aufgrund eines pathologisch-elongierten Cytosin-Adenin-Guanin (CAG)-Repeats entsteht und autosomal-dominant vererbt wird. Sie wird im mittleren Lebensalter in Form von motorischen, kognitiven und psychiatrischen Störungen klinisch manifest und führt nach ca. 15 Jahren zum Tod. Ziel dieser Studie war es mithilfe von elektrophysiologischen Techniken sensomotorische Netzwerke von HD-Patienten im prämanifesten Stadium weit vom Krankheitsbeginn entfernt zu betrachten. Insgesamt nahmen 11 prämanifeste CAG-Repeat-Expansions-Merkmalsträger und 13 gesunde Kontrollprobanden an der Studie teil. Wir untersuchten motorische Bahnen mittels transkortikaler Magnetstimulation des motorischen Kortex und sensorische Bahnen und Schaltkreise, indem wir den Nervus medianus peripher reizten und Antworten zentral über dem sensorischen Kortex mit Elektroenzephalografie-Elektroden ableiteten. Durch eine Kombination verschiedener Techniken konnten wir außerdem das Zusammenspiel verschiedener Reize analysieren. Ferner nahmen alle Probanden an verschiedenen kognitiven, funktionalen und motorischen Tests teil, die von der United Huntingtons Disease Rating Scale etabliert worden. Bei den Trägern des expandierten CAGs konnten wir bei keiner Untersuchung einen statistisch signifikant veränderten Unterschied zu der Kontrollgruppe finden. Dies spricht dafür, dass sich die Hirnfunktion bei Trägern des mutierten Huntingtin-Gens nicht von Kontrollen unterscheidet, wenn diese weit vom Krankheitsbeginn entfernt sind. Eine großangelegte Longitudinalstudie, in der sowohl bildgebende- als auch elektrophysiologische Messungen durchgeführt werden, wäre nötig, um mehr über die frühe Phase der HD zu erfahren.

Die Huntington-Krankheit ist eine autosomal dominante, neurodegenerative Erkrankung, die vor allem Erwachsene im mittleren Lebensalter betrifft. Bis heute sind die Pathomechanismen noch nicht vollständig verstanden und es gibt aktuell nur Medikamente, welche die Symptome lindern. In der vorliegenden Studie wurde der Liquor von 32 gesicherten Huntington-Genmutationsträgern und 32 alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollprobanden auf die verschiedenen biochemischen Marker Neurofilament H (NfH), Tau und Proenkephalin (PENK) untersucht. Zusätzlich wurden die Marker bei zwei an Choreaakathozytose-Erkrankten, mit entsprechenden Kontrollen, geprüft. Von allen Probanden wurden Liquor- und Serumproben aus der Biobank der Neurologischen Klinik der Universitätsklinik Ulm mittels ELISA (Enzym-Linked Immunosorbent Assay) analysiert. Die Neurodegenerationsmarker Tau und NfH wurden im Liquor, PENK zusätzlich im Serum, bestimmt, um einen Aufschluss über die Herkunft von PENK zu erhalten. Außerdem wurden Experimente zu Stabilität von PENK im Liquor und Serum durchgeführt. PENK scheint über einen Zeitraum von 5 Monaten relativ stabil zu sein. Mehrmaliges Einfrieren und Auftauen der Proben sollte jedoch vermieden werden. Der berechnete Liquor/Serum-Quotient belegte, dass PENK überwiegend intrathekal synthetisiert wird. Die Konzentrationen von NfH, Tau und PENK im Liquor waren im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erhöht. Dieser Unterschied zeigte sich bei NfH am deutlichsten und es konnte gezeigt werden, dass NfH nicht nur in den verschiedenen klinisch manifesten Stadien, sondern auch bereits bei den prämanifesten Patienten, bei welchen noch keine klinischen Symptome sichtbar waren, signifikant erhöht war. Durch die Erhöhung in prämanifesten Stadien, könnte NfH dazu beitragen, den neurodegenerativen Prozess bereits vor Symptombeginn frühzeitig sichtbar zu machen, was für zukünftige Therapiestrategien von Bedeutung sein könnte. Bei keinem der biochemischen Marker zeigte sich ein Geschlechterunterschied zwischen Männern und Frauen der Huntington- oder Kontrollgruppe. Auch konnte bei NfH, Tau und PENK keine Korrelation mit klinischen Parametern gezeigt werden. Jedoch korrelierte die NfH-Konzentration der Kontrollen mit dem Lebensalter der Probanden, sodass für diesen Marker eine Altersabhängigkeit naheliegt. Die Auswertung bei den Choreaakanthozytosepatienten zeigte, dass sowohl Tau als auch NfH erhöht sein könnten. In weiteren Studien könnte geprüft werden, ob die Kombination aus mehreren Biomarkern weitere Rückschlüsse auf die zugrundeliegenden Krankheitsprozesse zulassen könnte. NfH und PENK scheinen dafür zwei vielversprechende biochemische Marker zu sein.

Diese Dissertation untersucht mittels computergestützter Methoden das Potential kleiner Moleküle Protein-Protein-Interaktionen (PPI) und Proteinkonformationen zu beeinflussen. In dieser Dissertation wird der Einfluss einer molekularen Pinzette (CLR01) auf \(\beta\)-Amyloid (A\(\beta\)42), Huntingtin, das menschliche Insel-Amyloid-Polypeptid (IAPP) sowie die PPI 14-3-3\(\zeta\), untersucht. Zu diesem Zweck werden Molekulardynamik Simulationen (MD), Quantenmechanik/Molekülmechanik (QM/MM) Berechnungen und freie Energie Simulationen eingesetzt. Die Ergebnisse dieser Dissertation gewähren Einblicke in die Einschlusskomplexe von CLR01 mit Lysin- und Arginingruppen verschiedener Proteine und bestätigen die Rolle von CLR01 als mögliches Mittel gegen Krankheiten, die mit diesen Proteinen assoziiert werden. Gewonnene Informationen über die Struktur von ME118 können für die weitere Entwicklung von Molekülen genutzt werden, die die Dimerisierung verschiedener 14-3-3 Isoformen beeinflussen.

Kinetische Experimente zur Untersuchung der Protein Aggregation werden hauptsächlich \(\textit {in vitro}\) durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass zelluläre Faktoren wie Chaperone oder Osmolyte die Aggregation modulieren können. In dieser Studie stelle ich eine neue Technik vor, um die Aggregationskinetik von Huntingtin exon-1 in lebenden Zellen mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung zu untersuchen. Zum Erhitzen werden gezielt einzelne Zellen mit einem Infrarotlaser bestrahlt. Die Laserleistung wird dabei stufenweise erhöht. Temperaturveränderungen innerhalb der Zelle können mit Hilfe eines ortsaufgelöstem FRET-Signals untersucht werden. Das stufenweise Aufheizen der Zelle (temperature jumps) führt dabei zu einer signifikanten Beschleunigung der Aggregation von Huntingtin exon-1. Zum ersten Mal wurde im Rahmen dieser Studie eine zeitlich aufgelöste sigmoider Aggregationskinetik innerhalb einer lebenden Zelle aufgezeichnet. Kinetic assays to probe the protein aggregation pathways are mainly conducted \(\textit {in vitro}\). However, it is known that the cellular factors such as molecular chaperones or osmolytes modulate aggregation. In this study, I introduce a new technique to study huntingtin exon-1 aggregation kinetics directly inside the living cells with high spatio-temporal resolution. An infrared laser is used to selectively heat single cells in culture in a stepwise manner with high precision. The cellular perturbation by temperature is simultaneously recorded by spatially resolved fast FRET imaging. The stepwise heating protocol (temperature jumps) is observed to significantly accelerate the overall aggregation. For the first time the temporally resolved sigmoidal aggregation kinetics within the cell at each single aggregating locus is recorded. I find nucleation being the most accelerated step in the aggregation pathway the stochasticity of which is significantly reduced upon heating.

Im Gehirn von Patienten mit Chorea Huntington bilden sich Aggregate, ausgelöst durch das Protein Huntingtin. Das erste Exon dieses Proteins beinhaltet eine Polyglutaminsequenz, die (>36) für die Aggregation verantwortlich ist. Bisher ist nicht klar, welche Änderungen der Konformation in der frühen Aggregation involviert sind. Viele Studien befassen sich mit synthetischen Polyglutaminpeptiden, während das rekombinante Huntingtin Exon 1 weniger im Fokus der Forschung steht. Diese Studie untersucht die Veränderung der Huntingtin Exon 1 Konformation bei verschiedenen Längen der Polyglutaminsequenz. Außerdem werden die Konformationen und die Neigung zur Aggregation von Huntingtin Exon 1 in Anwesenheit von Markromolekülen und Osmolyten untersucht. Diese Moleküle werden verwendet, um den Einfluss der zellulären Umgebung nachzustellen. Zusätzlich wird der Effekt einer besonderen Gruppe chemischer Modulatoren, der "molecular tweezers", auf das Huntingtin Exon 1 untersucht.

Das Ziel dieser Arbeit war herauszufinden, ob es mit der quantitativen sensorischen Testung (QST) eine Möglichkeit gibt, klinisch beobachtete sensible Beeinträchtigungen bei Patienten mit der Huntington Krankheit (HK) zu messen und auf eine Funktionseinschränkung des somatosensorischen Systems zu schließen. Dazu wurden 20 Patienten mit der HK mittels QST auf somatosensorische Auffälligkeiten untersucht. Die Patienten wurden nach der jeweils erreichten Punktzahl im „total functional Capacity-Test“ (TFC-Test) in vier verschiedene Stadien eingeteilt und je 10 Patienten aus Stadium I und 10 aus Stadium II in die Studie eingeschlossen. Außerdem wurden nachträglich 10 Patienten in Stadium III/IV untersucht, wobei hier lediglich die thermische Testung der QST durchgeführt wurde. Des Weiteren wurden mittels Fragebögen und neuropsychologischen Tests eine mögliche Depression, krankheitsbezogene Lebensqualität und kognitive Einschränkungen als mögliche Einflussfaktoren abgefragt bzw. gemessen. Auffälligkeiten ergaben sich bei der Untersuchung thermischer Reize, insbesondere der Diskrimination zwischen Warm und Kalt. Diese waren im fortgeschrittenen Stadium ausgeprägter als im frühen Stadium. Besonders häufig traten paradoxe Hitzeerscheinungen (PHS) auf. Insbesondere im fortgeschrittenen Stadium II und III/IV, was möglicherweise ein Hinweis auf eine Störung des somatosensorischen Systems sein könnte. Diese Erkenntnis steht mit aktuellen histologischen Studien zur Faserdichte von unmyelinisierten C-Fasern in Einklang. Es zeigte sich, dass sowohl die Wahrnehmung von mechanischen und taktilen Reizen als auch die zentrale Verarbeitung sensibler Reize in den untersuchten Stadien nicht beeinträchtigt zu sein scheint.

Bei Morbus Huntington (MH) handelt es sich um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung mit nahezu 100%iger Penetranz, die ca. 17 Jahre nach Erstmanifestation zum Tode führt. Seit 1993 ist eine sog. direkte molekulargenetische DNA-Untersuchung auf Anlageträgerschaft möglich. Risikopersonen, in deren Familie MH bekannt ist und die bisher gesund sind, können sich seither mit einem prädiktiven Test auf Anlageträgerschaft untersuchen lassen. Um diesen Risikopersonen bei der schwerwiegenden Entscheidung für oder gegen einen PT eine Hilfestellung zu leisten, werden genetische Beratungen angeboten. Solche Beratungsgespräche von 663 Ratsuchenden, die im Zeitraum von 1993 bis 2009 im Huntington-Zentrum NRW an der RUB stattgefunden haben, werden in dieser Arbeit im Hinblick auf demographische Daten, die Einzelheiten der Gespräche und die Testdurchführung untersucht. Die Ergebnisse der statistischen Analyse werden in der Arbeit diskutiert und mit anderen Studien verglichen.

Morbus Huntington ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die mit ungewolltem Gewichtsverlust einhergehen kann. Die Ursachen, warum manche Patienten an Gewicht verlieren, sind bis heute nicht abschließend geklärt. Um dieser Frage nachzugehen, wurden von 2009 bis 2011 insgesamt 53 Huntington-Patienten inklusive zehn prämanifeste Genträger und 36 Kontrollpersonen untersucht. Hauptaugenmerk der vorliegenden Arbeit lag auf der fettfreien Masse und deren Regulation. In diesem Zusammenhang wurden beispielsweise auch der Body-Mass-Index, Hüft- und Bauchumfang, das Mini Nutritional Assessment, verschiedene Laborparameter, die Kalorienzufuhr oder der Grundumsatz bestimmt. Der BMI war bei der Huntington-Gruppe signifikant niedriger im Vergleich mit der Kontrollgruppe. Bei der fettfreien Masse konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Leptin und Hüftumfang stellten sich als wichtigste Prädiktoren niedriger fettfreier Masse sowohl bei Huntington-Patienten als auch bei der Kontrollgruppe heraus. Diese Erkenntnisse könnten helfen, um von Gewichtsverlust bedrohte Huntington-Patienten frühzeitig zu identifizieren.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Informationslage, dem vorhandenen Ausmaß an Unterstützung sowie der Einstellung und dem Interesse an der Forschung von jungen Erwachsenen aus Huntington-Familien. Dabei wurde das Vorhandensein von Informationen und Unterstützung von den Teilnehmern beurteilt und die empfundene Wichtigkeit bestimmter Fragestellungen ermittelt. Als Zielsetzung sollte erstmals ein Überblick der Situation junger Erwachsener aus Huntington-Familien geschaffen werden und aus den Ergebnissen abgeleitet, das Behandlungs- und Beratungsangebot entsprechend den neuen Erkenntnissen optimiert werden. Die Befragung erfolgte mit insgesamt 463 Teilnehmern aus 31 Ländern anhand eines strukturierten Fragebogens, welcher in 10 Sprachen zur Verfügung stand und eine Teilnahme sowohl in Papierform, wie auch online ermöglichte. Die Zielgruppe umfasste junge Erwachsene aus Huntington-Familien, die Risikopersonen, Personen mit einem negativen Gentest oder bis dato symptomlose Mutationsträger sein konnten. Die Ergebnisse zeigten das auffallend größte Informationsdefizit in der Rechtsberatung, gefolgt von den empfohlenen Lebensgewohnheiten und der Situation nach dem Gentest. Die beste Informationslage bestand hingegen bei der Aufklärung über die Huntington-Erkrankung selbst, gefolgt von Informationen zum Gentest, der Situation als Risikoperson und dem Thema Kinderwunsch. Zu anderen familiären Fragestellungen, wie Aufklärung der Kinder über die Erkrankung, Umgang mit Angehörigen, Aufwachsen in einer Huntington-Familie, Beziehungen und Freundschaft, war die Informationslage hingegen weniger gut. Die Unterstützung durch Gleichbetroffene und durch das Internet wurde in ihrer Wichtigkeit und ihrem Ausmaß an Unterstützung annähernd identisch beurteilt. Bei beiden Unterstützungsarten erhielt rund ein Drittel der Befragten keine und ebenfalls je ein Drittel nicht genug Unterstützung. Der größte Mangel erwies sich bei der professionellen Unterstützung, wobei trotz hoher empfundener Wichtigkeit ein großer Teil der Befragten keine professionelle Unterstützung erhielt, sei es durch Psychologen, Humangenetiker oder in einer Huntington-Sprechstunde. Mangelnde Unterstützung ließ sich auch beim Treffen wichtiger Entscheidungen und der Behandlung von Beschwerden ermitteln. Die Befragten zeigten großes Interesse an der Forschung, den Wunsch, mehr darüber zu erfahren und selbst daran teilzunehmen. Der Mehrheit war allerdings nicht bekannt, wie eine eigene Beteiligung möglich ist und nur wenige der Befragten nahmen bisher an der Forschung teil. Mutationsträger zeigten die größte Bereitschaft einer eigenen Forschungsbeteiligung und waren auch am meisten bereits daran beteiligt. Risikopersonen stellten sich als die am wenigsten informierte Gruppe mit dem geringsten Interesse an einer Forschungsteilnahme heraus. Ungefähr die Hälfte aller Befragten war bezüglich der Forschung auf dem Laufenden. Zur Verbesserung der Informationslage kann in Zukunft mit der Bereitstellung gezielter Materialien zu den ermittelten Wissenslücken und Kontaktdaten zu passenden Ansprechpartnern, wie beispielsweise Versicherungen oder Anwälten zum Thema Rechtsberatung, beigetragen werden. Ebenso sollten der Zugang und das Wissen über die Möglichkeiten der Unterstützung Betroffener verbessert werden sowie an der Optimierung der professionellen Unterstützung gearbeitet werden. Mit Informationen über die Möglichkeiten der eigenen Forschungsbeteiligung und Übersichtstabellen der aktuellen Forschungsstudien kann dem Wunsch nach mehr Einsicht in die Forschung nachgekommen werden. Es ist denkbar, dass eine bessere diesbezügliche Kenntnis eine steigende Forschungsbeteiligung bewirken könnte. Das Internet ist für Betroffene die meist genutzte Informationsquelle bezüglich der Erkrankung, Unterstützung und der Suche nach Forschungserkenntnissen. Mit dem Ausbau bzw. dem Einrichten entsprechender Webseiten kann wesentlich zur Verbesserung der Situation beigetragen werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können dabei helfen, nach anfänglichen Verbesserungen der Informationsbereitstellung und der Unterstützung im Internet sowie durch Gleichbetroffene, in einem nächsten Schritt Optimierungen der professionellen Unterstützung und der Informationslage über Möglichkeiten eigener Forschungsbeteiligung anzugehen.

The present cumulative habilitation treatise summarizes my work on the metabolic underpinnings of neurodegenerative diseases. The work focuses on two paradigmatic neurodegenerative conditions, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Huntington disease (HD). My overall goal was to exploit similarities and differences between HD and ALS to advance the understanding of neurodegeneration in general. The in vitro experiments, transgenic animal studies and human clinico-genetic studies described below led me to focus on dysregulation of the energy metabolism as a shared disease mechanism. A central finding of my thesis work is that in both conditions, HD and ALS the metabolic master switch PGC-1 alpha plays a pivotal role modifying disease progression and survival. This discovery directly and somewhat unexpectedly links transcriptional dysregulation and mitochondrial dysfunction, two aspects of neurodegeneration that were previously thought to be unrelated. As the disruption of the PGC-1 alpha pathway is recapitulated in transgenic model systems of both diseases, further research is possible (and necessary). This will help clarify the exact molecular mechanisms of metabolic dysregulation in neurodegeneration and thus contribute to defining new druggable therapeutic targets.

Zwangssymptome treten auch bei Morbus Huntington auf. Die SCL-90-R erfasst Zwänge nur wenig detailliert. Das HZI differenziert Kategorien und Schweregrad, wurde bei HD bisher noch nicht eingesetzt. 29 präsymptomatische Mutationsträger und 40 HD-Patienten bearbeiteten beide Fragebögen. Die Skala "Zwanghaftigkeit" der SCL-90-R zeigte bei 17,2% der Mutationsträger und 60% der Patienten auffällige Werte, das HZI bei 3,5% und 22,5%. Beide zeigen eine signifikante Korrelation zu Kognition, Depressivität und Erkrankungsdauer. Nur zwei Patienten erfüllten die Diagnosekriterien einer Zwangsstörung nach DSM-IV und ICD10. Vermutlich ist die im HZI geringe Ausprägung für Wasch- und Reinigungszwänge bedingt durch die bei der HD bekannten verminderten Ekelwahrnehmung. Einige Fragen der SCL-90- R könnten von HD-Patienten durch z.B. kognitive Einschränkungen positiv beantwortet werden, wodurch in der Vergangenheit die Häufigkeiten für Zwänge bei der HD möglicherweise zu hoch angenommen worden sind.

Functional hypercompensation demonstrated as mechanism to offset neuronal loss in early Alzheimer"s disease may also occur in other adult-onset neurodegenerative diseases, particularly Huntington disease (HD) with its genetic determination and gradual changes in structural integrity. In HD, neurodegeneration typically initiates in the dorsal striatum, successively affecting ventral striatal areas. Investigating carriers of the HD mutation with evident dorsal, but only minimal or no ventral striatal atrophy, we expected to find evidence for hypercompensation of ventral striatal functioning. We investigated 14 pre- or early symptomatic mutation carriers (MC) and 18 matched control subjects. Participants underwent structural T1 magnetic resonance imaging (MRI) and functional MRI during a reward task that probes ventral striatal functioning. Motor functioning and attention were assessed with reaction time (RT) tasks. Structural images confirmed a specific decrease of dorsal striatal but only marginal ventral striatal volume in MC relative to control subjects, paralleling prolonged RT in the motor response tasks. While behavioral performance in the reward task during fMRI scanning was unimpaired, reward-related fMRI signaling in MC was differentially enhanced in the bilateral ventral striatum and in bilateral orbitofrontal cortex/anterior insula, as another region sensitive to reward processing. We provide evidence for the concept of functional hypercompensation in premanifest HD which may suggest a defense mechanism in neurodegeneration. Given the so far inevitable course of HD with its genetically determined endpoint, this disease may provide an ideal model to study the different aspects of the concept of functional compensation.

Previous neuroimaging studies have shown subclinical changes of brain function in clinical presymptomatic carriers of the Huntington’s disease gene mutation (preHD). While they have addressed more complex cognitive tasks, this study investigated basic aspects of attentional processing during a task of low cognitive demand. Functional magnetic resonance imaging (functional MRI) with uni- and multivariate statistical techniques was used to detect changes in both regional brain activation and functional network connectivity in preHD individuals (n=18) compared to healthy controls (n=18). During terms of phasic alertness preHD near to the estimated onset of clinical symptoms (preHDnear) showed lower activation of right frontostriatal regions when compared to controls. Furthermore there was decreased striatal activation found in this preHD subgroup when compared to those far from the estimated symptom onset. We also found significant correlations (p

In dieser Arbeit wurde die Effektivität neuroprotektiver und immunomodulatorischer Therapien in Tiermodellen der Huntington Erkrankung und der Multiplen Sklerose untersucht. Neben Verhaltenstests, wurden immunologische, molekularbiologische und histologische Analysen durchgeführt, um potentielle neue Wirkmechanismen zu identifizieren. Efficacy of neuroprotective and immunomodulatory therapies in animal models of Huntington’s disease and multiple sclerosis were studied in this thesis. Beside behavioural tests, immunological, molecular biological, and histological analysis were performed to identify potential new mechanisms of action.

In dieser Arbeit wurden die manuelle Volumetrie und die voxel-basierte Volumetrie (VBV), zwei unterschiedliche Magnetresonanztomografie (MRT)-basierte Methoden, verglichen. Hierfür wurde ein standardisiertes Protokoll für die manuelle Volumetrie des Nucleus caudatus (NC), des Nucleus accumbens (NA) und des Putamen entworfen. Es konnte gezeigt werden, dass das Protokoll zur manuellen Volumetrie ein reliables und valides Verfahren ist und dass die NC-Atrophie signifikant mit den klinischen Parametern des Unified Huntington’s Disease Rating Score und der Länge der Trinukleotid-Wiederholungen korreliert, wohingegen das Patientenalter und die Krankheitsdauer nicht mit der NC-Atrophie korrelierten. Die manuelle Methode wurde mit der voxel basierten Volumetrie (VBV), einem neueren untersucherunabhängigen Verfahren, verglichen. Mit beiden Methoden ließen sich signifikante Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen nachweisen. Obwohl die Ergebnisse der beiden Verfahren innerhalb der Übereinstimmungsgrenzen lagen, wurden in der VBV systematisch größere Werte im Vergleich zur manuellen Volumetrie bestimmt. Verschiedene Aspekte können den Volumenunterschied zwischen manueller Volumetrie und VBV erklären. Beide Volumetrie-Verfahren sind jedoch in sich reliabel und valide und können gut zwischen Patienten und Kontrollen unterscheiden, so dass beide für zukünftige Studien vorzuschlagen sind.

Morbus Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte, neurodegenerative Erkrankung mit letalem Verlauf. Neben den neurologischen Leitsymptomen Chorea und Demenz kommt es bei den Patienten zu einer gestörten Glukosehomöostase und einer schweren Kachexie. Diese metabolischen Veränderungen finden sich auch bei den transgenen R6/2-Huntington-Mäusen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob Veränderungen im weißen Fettgewebe (WAT) der R6/2-Mäuse den Glukosestoffwechsel beeinflussen. Dazu wurde die Expression des insulinsensitiven Glukosetransporters 4 (GLUT4) im WAT von R6/2- und Wildtypmäusen im Western Blot verglichen und der GLUT4-Gehalt in der Plasmamembranfraktion subfraktionierter Organkulturproben bestimmt. An primären Adipozyten aus dem WAT der R6/2-Mäuse wurden in vitro die adipogene Differenzierung, der Triglyceridgehalt, die Glukoseaufnahme und die Lipogenese untersucht. Die GLUT4-Expression im WAT der R6/2-Mäuse war geschlechtsspezifisch verändert. Bei den R6/2-Weibchen war die Expression im Vergleich zu den Wildtyptieren auf das 0,58-fache vermindert. Bei den R6/2-Männchen war die Expression auf das 1,46-fache erhöht. Die primären Adipozyten aus dem WAT der R6/2-Männchen zeigten in vitro eine geringere Differenzierungsrate. Die Glukoseaufnahme der transgenen Adipozyten war im Basalstadium und nach Stimulation mit 10-10 M und 10-9 M Insulin signifikant erhöht. Der Triglyceridgehalt der transgenen Zellen war im Vergleich zu Wildtypzellen auf das 0,67-fache vermindert. Zudem zeigte sich in Paraffinschnitten eine geringere Adipozytengröße im WAT der R6/2-Mäuse. Mit der veränderten GLUT4-Expression fand sich eine Merkmal im Fettgewebe der R6/2-Mäuse, das den Glukosestoffwechsel beeinflusst. Die geringere Adipozytengröße im WAT, die verminderte Differenzierung der transgenen Zellen in vitro und der reduzierte Triglyceridgehalt weisen auf eine gestörte Adipozytenfunktion hin.

Die strukturelle Magnetresonanztomographie des Gehirns könnte für die Validierung früher biologischer Marker der Huntington-Genmutation hilfreich sein. Das primäre Ziel dieser Studie war die Beurteilung der Sensitivität verschiedener methodischer Ansätze zur Analyse magnetresonanztomographischer Daten bei klinisch präsymptomatischen Trägern der Huntington-Genmutation. Hierbei kamen voxelbasierte Morphometrie, kortikale Oberflächenmodellierung und subkortikale Segmentierung zum Einsatz. Wir untersuchten zudem das Verhältnis zwischen Gehirnstruktur, klinischen Variablen und Markern der kognitiven Funktion. Mithilfe eines 3-Tesla Magnetresonanztomographen wurden strukturelle Daten von 20 präsymptomatischen Trägern der Huntington-Genmutation und 20 gesunden Kontrollprobanden erhoben und anschließend mit drei unterschiedlichen methodischen Algorithmen evaluiert. Die voxelbasierte Morphometrie erbrachte keine signifikanten Gruppenunterschiede. Die Analyse der kortikalen Dicke und der subkortikalen Strukturen hingegen konnte Veränderungen der Hirnrinde und des Striatums aufzeigen. Abweichungen des striatalen Volumens zeigten eine signifikante Korrelation mit der exekutiven Leistung aus der neuropsychologischen Testung und mit der Zeitdauer bis zur Erstmanifestation motorischer Symptome. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass ein kombinierter methodischer Ansatz frühe Veränderungen der Gehirnmorphologie bei präsymptomatischen Trägern der Huntington-Genmutation aufzeigen kann. Obwohl die vorliegenden Analysen sowohl kortikale als auch subkortikale Veränderungen zeigten, fand sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Gehirnstruktur und klinischen bzw. kognitiven Variablen nur für das striatale Volumen. Strukturelle Veränderungen dieser subkortikalen Region könnten also im Hinblick auf das Fortschreiten der Erkrankung einen sensitiveren Marker darstellen als Veränderungen der kortikalen Substanz.

Morbus Huntington (MH) ist eine autosomal dominant vererbte, progressive neurodegenerative Erkrankung, deren verantwortliche Mutation eine Verlängerung einer variablen \((CAG)_{n}\)-Sequenz im \(\it {HTT}\)-Gen darstellt. Zwischen der CAG-Blocklänge und dem Auftreten der ersten Symptome bei MH gibt es statistisch eine inverse Korrelation. Dabei erklärt der expandierte CAG-Block jedoch nur 30 bis 70% der Variabilität des Erkrankungsalters von MH-Patienten, wobei noch weitere genetische Faktoren das Erkrankungsalter mitbestimmen. Ein wesentlicher Teil dieser Arbeit bestand deshalb in der Suche von \(\it {modifier}\)-Variationen in Genen, die an NPY-Funktionen beteiligt sind. Zusammengefasst führen die Ergebnisse dieser Arbeit zu der Annahme, dass NPY durch den Y2-Rezeptor neuroprotektiv wirken könnte, um den Verlauf von MH zu verlangsamen. Darüber hinaus könnten die NPY-Analoga als potentielle therapeutische Mittel bei MH von Interesse sein.

Morbus Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte neurodegenerative, chronisch-progrediente Erkrankung, die im mittleren Erwachsenenalter durch motorische Symptome, kognitive Defizite und psychiatrische Störungen klinisch manifest wird und im Durchschnitt innerhalb von 10-15 Jahren zum Tode führt. Frühzeitige Veränderungen der Kognition, der Gehirnstruktur und der Gehirnfunktion können jedoch bereits bei präsymptomatischen Trägern der Huntington-Genmutation (preHD) vorliegen. Über die Dynamik dieser Veränderungen über die Zeit ist jedoch wenig bekannt. Das Ziel dieser Longitudinalstudie war daher, mittels neuropsychologischen Tests und funktioneller und struktureller Kernspintomographie, die zeitliche Dynamik potentieller kognitiver, funktioneller und struktureller Biomarker bei frühen preHD und gesunden Probanden über einen Zeitraum von zwei Jahren zu untersuchen. Die kognitive Leistung der preHD-Kohorte erwies sich in den Domänen des verbalen und räumlichen Arbeitsgedächtnisses (AG), der exekutiven Funktionen, der Aufmerksamkeit und der Fähigkeit zur Suppression automatisierter Verhaltensweisen, sowohl zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung als auch zum Follow-Up als intakt. Eine signifikante Veränderung kognitiver Funktionen bei preHD konnte nicht aufgezeigt werden. Bei der Untersuchung der Gehirnfunktion wurde eine Aktivitätsminderung bei zunehmender Auslastung des AG im Bereich des dorsolateralen präfrontalen Kortex nachgewiesen. Diese Minderaktivierung zeigte sich bei preHD sowohl zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung als auch zum Follow-Up. Eine Progredienz der präfrontalen Aktivierungsminderung konnte nach zwei Jahren nicht bestätigt werden. Mithilfe der voxel-basierten Morphometrie konnte zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung bei preHD ein geringeres Volumen der grauen Substanz im Bereich des linken Lobulus parietalis inferior, der linken Insula und des rechten Precuneus festgestellt werden. Dieser Befund blieb jedoch nach zwei Jahren stabil.

In dieser Arbeit wurde die Effektivität neuroprotektiver und immunomodulatorischer Therapien in Tiermodellen der Huntington Erkrankung und der Multiplen Sklerose untersucht. Neben Verhaltenstests, wurden immunologische, molekularbiologische und histologische Analysen durchgeführt, um potentielle neue Wirkmechanismen zu identifizieren.

Zur Frage, ob Chorea Huntington HD mit Störungen der Funktion des autonomen Nervensystems ANS einhergeht, gab es bisher nur wenige inkonsistente Daten. Die Untersuchung wurde als offene, kontrollierte monozentrische Studie durchgeführt. Es wurden 20 HD-Patienten (Untergruppe E-HD leicht und M-HD mittelgradig symptomatisch) und 60 Kontrollen untersucht. Bei 2 Patienten war die statistische Auswertung der HRV wegen der Vielzahl der bewegungsbedingten EKG-Artefakte nicht möglich. Pathologische Befunde in mindestens einem der verwendeten autonomen Funktionstests (HRV in Ruhe und während tiefer Respiration, Blutdruck bei Lagewechsel) hatten insgesamt 4 M-HD Patienten. Der Gruppenunterschied war signifikant. Schon in frühen Stadien der HD sind also autonome Störungen nachweisbar, die das sympathische und parasympathische ANS betreffen. Es besteht ein inverser Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der HD und der kardiovagalen Aktivität mit einer resultierenden Dominanz sympathischer Aktivität.

Ziel ist es, die Ergebnisse der instrumentellen Testungen von Tapping und "Stifte umstecken" der Motorischen Leistungsserie nach Schoppe & Hamster (MLS) mit denen der "Unified Huntington´s disease rating scale" (UHDRS) bei Morbus Huntington (HD) Patienten zu vergleichen und zu prüfen, ob die Tests eine Methode zur Verlaufsbeobachtung sind. Über 3 Jahre wurden 42 HD-Patienten untersucht, die bzgl. ihrer motorischen Defizite unbehandelt sind. Aus der MLS wurden Tapping und "Stifte umstecken" ausgewählt, da sie einfache und komplexe Bewegungen darstellen. Die Studie zeigt signifikante Veränderungen und Korrelationen. Die Ergebnisse der MLS sind nicht spezifisch für HD, aber sie sind ein Marker für die klinischen Symptome der Neurodegeneration. Die ausgewählten Tests der MLS können ebenso wie die UHDRS die Krankheitsintensität und die Progression der motorischen Defizite aufzeigen. Die MLS ist einfach durchzuführen und ein objektiver Test der auf die obere Extremität beschränkt ist.

In der Pathogenese von Morbus Huntington (HD) kristallisiert sich die mitochondrielle Dysfunktion als relevanter Faktor heraus. Mittels des \(^{13}\)C-Methionin Atemtest wurde untersucht, ob bei HD 1) eine Schädigung der Lebermitochondrien nachweisbar ist und 2) ob das Ausmaß der Schädigung den Schweregrad der Erkrankung wiederspiegelt. Mittels nicht dispersiver Infrarotspektroskopie wurde das \(^{13}\)C/\(^{12}\)C Isotopenverhältnis in den Atemproben von 21 symptomatische HD Patienten und 30 präsymptomatische HD Mutationsträger bestimmt und als Prozentuale Dosisrate (PDR [%/h]) sowie als kumulative Prozentuale Dosisrate nach 90 Minuten Testzeit (cPDR90 [%]) dargestellt. Es zeigt sich eine, schon im präsymptomatischen Stadium messbare, Funktionseinschränkung der Lebermitochondrien. Die gefundenen Korrelationen der Atemtestergebnisse zu etablierten klinischen Diagnoseverfahren bei HD deuten darauf hin, dass der \(^{13}\)C-Methionin Atemtest zur Verfolgung der Erkrankungsprogression bei HD geeignet sein könnte.

Objectives: To find a non-invasive method to analyse the grey matter changes in early stages of Huntington"s disease (HD) and to determine statistically how these changes correlate to clinical features and the CAG (cytosine-adenosine-guanosine) -repeat length. Methods: High resolution volume rendering MRI Scans (MP-RAGE) of 44 patients in early stages of HD and 28 healthy volunteers were acquired. The imaging software Analyze® was used to determine manually the absolute volume of nucleus caudatus and putamen in 12 HD patients compared to 6 healthy controls. Without predefined cerebral regions the data of 44 patients was analysed by the automatic voxel-wise comparison technique of voxel based morphometry (VBM) and compared to an age-matched database, using statistical parametric mapping (SPM99). To visualise the influence of clinical severity on the degree of the cerebral atrophy an additional VBM and covariance analysis (ANCOVA) was done. Results: With Analyze® a decreased volume of the striatum in affected patients and an atrophy progress with more severe clinical impairment was demonstrated. With VBM a significant decrease in grey matter density was found in HD patients compared to the control population. The changes were most consistent bilaterally in the striatal regions. A covariance analysis showed that scores of clinical severity correlate strongly with the atrophy. Higher CAG-repeat numbers and advanced clinical stages showed more extensive striatal involvement. Conclusions: Without preselection of specific cerebral regions, VBM is able to show even small changes in grey matter density associated with HD and its covariation with clinical severity and CAG repeat length. Analyze® is a complementary method to obtain absolute volume but is time consuming and investigator dependent. VBM may have the potential to monitor the progressive changes of HD in future longitudinal intervention studies or preclinical investigations.

The acetylation and deacetylation of proteins is an essential component of cellular homeostasis which is maintained by the activity of histone acetyltransferases (HAT’s) and histone deacetylases (HDAC’s). In neurons affected by degenerative diseases this dynamic equilibrium is often disrupted. Hence in the recent years HDAC inhibitors were increasingly explored as potential therapeutics to restore cell physiology. Amongst others the class III histone deacetylase SIRT2 was brought into focus of scientific research due to its multiple functions and interaction partners in cell nucleus and cytoplasm. For instance it can regulate gene transcription and influence cytoskeleton dynamics. SIRT2 is highly abundant in the central nervous system and thus it is of special interest regarding neurodegenerative diseases. Many of these commonly age-related disorders such as Parkinson's, Alzheimer's and Huntington's disease are accompanied by the formation of intracellular protein aggregates. For this reason the mechanisms of cellular protein turnover, in addition to transcriptional changes, are crucial to their pathogenesis. Within this thesis the impact of SIRT2 on Huntington's disease pathogenesis was examined. Knockdown of the deacetylase resulted in a reduction of the forming huntingtin aggregates in cell culture models which was accompanied by a decrease in cell death. In addition a reduced SIRT2 expression accelerated protein turnover by autophagy, a degradation process which targets larger structures and organelles particularly. Overexpression of SIRT2 or various mutants of the protein revealed no effect on the huntingtin-induced cellular toxicity or the number of aggregates in return. This indicates that in case of Huntington's disease and possibly other neurodegenerative disorders not the catalytic activity of SIRT2 is the determining factor, but the presence of the protein in the cellular system. This result was also confirmed in tested Drosophila models.

Background: Structural magnetic resonance imaging (MRI) of the brain could be a powerful tool for discovering early biomarkers in clinically presymptomatic carriers of the Huntington's disease gene mutation (preHD). So far, structural changes have been found mainly in preHD approaching the estimated motor onset of the disease (i.e. less than 15 years from onset), whereas structural findings in preHD far from the estimated motor onset have been inconclusive. Objectives: The aims of this study were to investigate the sensitivity of different methodological approaches to structural data in far-from-onset preHD (mean estimated time to motor onset = 21.4 years) and to explore the relationship between brain structure, clinical variables and cognition. Methods: High-resolution MRI data at 3 T were obtained from 20 preHD individuals and 20 healthy participants and subsequently analyzed using voxel-based morphometry (VBM), cortical surface modeling and subcortical segmentation analysis techniques. Results: VBM analyses did not reveal significant between-group differences, whereas cortical surface modeling and subcortical segmentation analyses showed significant regional cortical thinning and striatal changes in preHD compared to controls. Significant correlations were found between striatal structure, estimated time to motor onset and executive performance, whereas cortical changes were not significantly correlated with these parameters. Conclusion: These data suggest that a combined methodological approach to structural MRI data could increase the sensitivity for detecting subtle neurobiological changes in early preHD. As consistently shown across different methods, the association between striatal structure and clinical measures supports the notion that changes in striatal volume could represent a more robust marker of disease progression than cortical changes. �� In Copyright http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ �� In Copyright http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/, publishedVersion