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In the world of allergology, alpha-gal syndrome remains one of the most fascinating discoveries over the last 15 years as it is triggered by specific IgE directed against the immunogenic sugar galactose-α‑1,3‑galactose (alpha-gal), found foremost in mammalian meat, milk and products derived thereof, potentially resulting in anaphylaxis. Also, mammalian-derived drugs and medical products have been identified as possible culprits. Nonetheless, tick bites remain the major cause of specific alpha-gal-sIgE. Herein, we summarize the current clinical knowledge and pathophysiology of alpha-gal syndrome in order to better understand this disease.Das Alpha-Gal-Syndrom gehört zu den spannendsten Entdeckungen in der Allergologie der letzten 15 Jahre und wird ausgelöst durch spezifisches Immunglobulin E (sIgE) gegen den für Menschen immunogenen Zucker Galaktose-α‑1,3‑Galaktose (Alpha-Gal). Säugetierfleisch, Milch und daraus hergestellte Nahrungsmittel enthalten Alpha-Gal und können zu Anaphylaxien führen. Auch Arzneimittel und Medizinprodukte aus Säugetiergewebe können allergen sein. Zeckenstiche gelten als Hauptquelle einer Induktion von Alpha-Gal-sIgE. Ziel dieses Beitrags ist es, einen Überblick über den Stand des Wissens zum klinischen Bild und zu pathophysiologischen Konzepten zu geben.

Abstract: Immunglobulin E (IgE)-based, irregularly recurring, severe anaphylactic reactions occurred in a 50-year-old European white male patient suffering also from Crohn’s disease. On the base of immunologic laboratory tests concerning the mechanism of the phenomenon, the idea arose whether molecules derived for certain microbial derivatives could enter the blood circulation via the damaged bowel walls in the patient with Crohn’s disease and they might act as allergens. The microbial analysis diagnosed atypical Staphylococcus in the stool. The serum level of IgE was very high. The concomitant use of targeted antibiotics and anti-allergy and immunosuppressive agents resulted in a complete remission during a couple of months. Not only Crohn’s disease has improved, but also the total serum IgE level has decreased significantly, and the unpredictable anaphylactic attacks have been completely eliminated. In Crohn’s disease, the anaphylactic complications induced by atypical microbial allergens (e.g., derivatives of Staphylococcus) can be effectively treated after the recognition of this pathological mechanism. This is the first description of such a pathologic state. Orv Hetil. 2019; 160(38): 1514–1518.

Background Epidemiological studies show that immunoglobulin E (IgE) levels were higher in subjects with acute coronary events. However, it is unknown if the increased IgE level is a marker of future coronary incidents and whether it may be regarded as a risk factor of an ischemic heart disease. Objective Our aim was to investigate the relationship between IgE levels and some atherosclerotic markers in patients without known atherosclerotic disease. Methods Fifty patients (mean age, 40.96 ± 10.8 years) with high serum IgE levels due to various conditions who did not display evidence of an atherosclerotic disease and 30 healthy control subjects (mean age, 47 ± 8.27 years) were included in the study. Atherosclerotic disease markers including adhesion molecules like vascular cell adhesion molecule-1, intercellular adhesion molecule-1, proinflammatory cytokines such as interleukin-6, endothelin-1, and systemic inflammatory markers such as high sensitivity C-reactive protein were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Endothelial functions of the coronary arteries were determined by coronary flow reserve (CFR) measurements and carotid intima media thickness using transthoracic Doppler echocardiography. Results CFR was significantly lower in the patient group when compared with the control group (p

Allergische Reaktionen basieren auf einer immunologischen Reaktion auf ein Protein oder Glykoprotein; dieses wird damit zum Allergen. Trotz einer Vielzahl an Proteinen in der Lebensumwelt des Menschen gibt es nur eine uberschaubare Zahl an Proteinfamilien, die als Allergene wirken. Die Verwandtschaft der Proteine in einer Allergenfamilie erklart eine Eigenschaft vieler Allergene: die sog. Kreuzreaktionen. Hierbei kommt es zur Bindung von allergenspezifischen Immunglobulin(Ig)E-Antikorpern im Korper oder in den verwendeten Testsystemen an ahnliche Proteine. Dies bedeutet haufig nicht, dass eine klinische Relevanz besteht. Allergene stammen aus Allergenquellen, die unterschiedliche biologische Eigenschaften haben. Blutezeiten und Wachstumsperioden bedingen unterschiedliche Expositionswahrscheinlichkeiten; dies ist fur die Beratung der allergischen Patienten ganz entscheidend. In diesem Beitrag werden die verschiedenen Begrifflichkeiten definiert und die Allergenfamilien dargestellt, die fur Patienten mit Abwehrreaktionen gegen Atemwegsallergene wichtig sind. Des Weiteren werden die fur das Kindes- und Jugendlichenalter wichtigsten Allergene hinsichtlich ihrer Bedeutung bei einzelnen Krankheitsbildern, ihrer Eigenschaften und Exposition beschrieben.

In den aktuellen Asthma-Therapie-Empfehlungen der GINA (global initiative for asthma) wird in der Therapie-Stufe 5 der zusatzliche Einsatz von Biologika empfohlen. Die vorliegende Ubersichtsarbeit beschreibt die Wirkungen und das klinische Einsatzgebiet der Antikorper gegen Immunglobulin E, IgE (Omalizumab), Interleukin-5, IL-5 (Mepolizumab, Reslizumab) oder den IL-5-Rezeptor (Benralizumab). Desweiteren wird ein Ausblick auf potentiell zukunftig in der klinischen Praxis einsetzbare Antikorper fur die Therapie des refraktaren Asthma (z. B. Dupilumab) gegeben.

Eine immunologische Unvertraglichkeit gegen Nahrungsmittel (NM) ist als Nahrungsmittelallergie (NMA) definiert. Hierbei handelt es sich meist um durch Immunglobuline der Klasse E (IgE) bedingte Soforttypreaktionen (Typ-I-Allergie) mit moglicher Beteiligung von Schleimhauten, Haut, Atemwegen, Verdauungstrakt und Kreislauf. Primare NMA beruhen auf (vorhergegangener) IgE-Sensibilisierung gegen tierische (z. B. in Kuhmilch, Huhnerei) oder pflanzliche Proteine (z. B. in Erdnuss, Haselnuss oder Weizen). Bei sekundaren NMA reagiert IgE gegen Pollenproteine (z. B. Birke) auf strukturell ahnliche NM-Proteine (mit Kreuzallergie auf Kern- und Steinobst). Nichtimmunologische NM-Unvertraglichkeiten sind meist Kohlenhydratmalassimilationen (z. B. Laktoseintoleranz, Fruktosemalabsorption) und ganz selten Pseudoallergien (z. B. gegen Aroma-, Farb-, Konservierungsstoffe), die bevorzugt bei Patienten mit chronischer Urtikaria auftreten. Haufige Verdauungsprobleme beruhen meist auf funktionellen Beschwerden (z. B. Reizdarmsyndrom), selten auf entzundlichen Darmerkrankungen (z. B. Zoliakie). Histaminintoleranz, Glutenhypersensitivitat und angebliche NM-Typ-III-Allergien sind umstrittene Diagnosen. Die dargestellten Krankheitsbilder und -modelle besitzen fur die Betroffenen, das Gesundheitssystem und die Gesellschaft unterschiedlichste Bedeutung.

Nahrungsmittelallergien konnen im Erwachsenenalter neu entstehen oder nach einer bereits im Kindesalter aufgetretenen Nahrungsmittelallergie persistieren. Grundsatzlich ist die Pravalenz der primaren Nahrungsmittelallergie bei Kindern hoher als bei Erwachsenen. In der taglichen Praxis scheinen Nahrungsmittelallergien im Erwachsenenalter aber zuzunehmen, in Deutschland wurde eine Pravalenz von immerhin 3,7 % publiziert. Das klinische Spektrum der Manifestationen von Nahrungsmittelallergien im Erwachsenenalter ist breit. Es sind sowohl allergische Symptome vom Soforttyp zu beobachten als auch verzogert eintretende Symptome wie Verdauungsbeschwerden, Auslosung eines hamatogenen Kontaktekzems oder Schube einer atopischen Dermatitis. Fur die Diagnostik gelten fur diese Altersgruppe die gleichen Prinzipien wie im Kindesalter. Neben Anamnese, Hauttest und In-vitro-Tests werden in der Regel Eliminationsdiaten und insbesondere auch Provokationstests gefordert. Einen grosen Fortschritt stellt die molekulare Allergiediagnostik dar, die es ermoglicht, Risiken von Systemreaktionen auf bestimmte Nahrungsmittel (wie z. B. Erdnuss) besser einzuschatzen und Kreuzreaktionen bei scheinbar multiplen Sensibilisierungen aufzudecken. Fur das praktische Vorgehen zur Abklarung einer Nahrungsmittelallergie liegen aktuelle deutsche und europaische Leitlinien aus 2015 vor. Die haufigsten Nahrungsmittelallergene fur Erwachsene sind Nusse, Obst- und Gemusesorten, die mit Pollen kreuzreagieren konnen, sowie Weizen, Schalen- und Krustentiere. Die Therapie der Nahrungsmittelallergie besteht in moglichst konsequenter Allergenkarenz. Ausfuhrliche Diatplane mit Meidungsstrategien und Hinweisen zu sinnvollem Ersatz der Ernahrung liegen vor. Eine eingehende Beratung der betroffenen Patienten durch speziell ausgebildetes Fachpersonal ist erforderlich, um insbesondere eine Fehlernahrung zu vermeiden und dem Patienten eine gute Lebensqualitat zu ermoglichen.

Wenige Neuerungen haben die Allergologie so nachhaltig verandert wie die Einfuhrung der komponentenbasierten Allergiediagnostik. Unter diesem Begriff versteht man die Bestimmung von spezifischen IgE-Antikorpern nicht gegen einen Gesamtextrakt eines Allergens, sondern gegen dessen einzelne Molekule. Der Vorteil ist, dass durch die Kenntnis der Eigenschaften der auslosenden Allergenfamilien dezidierte Aussagen zu den zu erwartenden Reaktionen und Kreuzreaktivitaten moglich sind. Dieser Artikel fasst die aktuellen Kenntnisse zum Nutzen der komponentenbasierten Allergiediagnostik in der Pneumologie zusammen. Zunachst wird ein Uberblick uber die Allergenfamilien und die wichtigsten Allergengruppen gegeben. Anschliesend wird die klinische Relevanz der Allergiediagnostik insbesondere hinsichtlich bestimmter Krankheitsbilder betrachtet. Die komponentenbasierte Diagnostik besitzt bereits jetzt einen grosen Nutzen u. a. fur die Diagnostik von bestimmten Allergien. Derzeit fehlen jedoch noch weitere Untersuchungen und Datengrundlagen fur einen routinemasigen Einsatz.

Hymenopterenstiche fuhren in 1,2–3,5 % der Bevolkerung zu anaphylaktischen Reaktionen. Das Risiko erneuter Anaphylaxien auf Folgestiche wird durch eine spezifische Immuntherapie mit dem auslosenden Insektengift drastisch reduziert. Voraussetzung fur eine gezielte spezifische Immuntherapie ist eine prazise Diagnostik. Das Ziel dieser Arbeit war, Nutzen und Grenzen der aktuell zur Verfugung stehenden In-vitro-Testverfahren fur die Diagnostik der Hymenopterengiftallergie zu uberprufen und anhand von verschiedenen klinischen Fallen darzustellen. Es erfolgte eine gezielte Literaturrecherche in PubMed unter Miteinbeziehung der aktuellen Leitlinie zur Hymenopterengiftallergie. Zur Veranschaulichung wurden klinische Problemfalle aus unserem eigenen Patientenkollektiv zusammengefasst. Die korrekte Diagnose der Hymenopterengiftallergie wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst – unter anderem durch die korrekte Identifizierung des Insekts und die Zeit bis zur diagnostischen Abklarung. Die hohe Pravalenz klinisch irrelevanter Sensibilisierungen, Kreuzreaktivitat verschiedener Gifte und eine geringe Sensitivitat mancher diagnostischer Tests erschweren die Diagnose. Im Fall der Mehrfachsensibilisierung hat die molekulare Allergiediagnostik die Aufklarung von klinisch relevanten Sensibilisierungen, insbesondere im Fall der Wespengiftallergie, bereits verbessert, sodass in vielen Fallen die zusatzlichen Kosten und Risiken einer zweiten Immuntherapie vermieden werden konnen. Bei der Bienengiftallergie wurden ebenfalls vielversprechende Fortschritte durch die molekulare Allergiediagnostik gezeigt, deren Umsetzung im klinischen Alltag vorgesehen ist. Bei Patienten mit uberzeugender Stichanaphylaxie ohne Nachweis einer Sensibilisierung in Hauttests und/oder Serologie kann der Basophilenaktivierungstest aufgrund erhohter Sensitivitat fur die Diagnosestellung ausschlaggebende Informationen liefern. Die Aussagekraft des Basophilenaktivierungstests konnte durch den Einsatz spezifischer Markerallergene weiter verbessert werden. Die Diagnostik einer Allergie gegen Feldwespen (Polistinae) und gegen Langkopfwespen (Dolichovespula) bleibt weiterhin problematisch, da eine partielle Kreuzreaktivitat mit Wespengift vorliegt und spezifische Markerallergene noch nicht identifiziert wurden.

Die IgE-Produktion nur in der Nasenschleimhaut, ohne dass IgE mit den ublichen Allergietestverfahren im Serum oder zellgebunden in Hauttestungen nachweisbar waren, bedingt eine Sonderform der allergischen Rhinitis (AR), die lokale allergische Rhinitis (LAR). Fruher wurde bei Patienten mit saisonalen, intermittierenden Symptomen oder mit perennialen, persistierenden Beschwerden haufig eine nichtallergische Rhinitis (NAR) diagnostiziert. Die Evidenz fur diese Entitat wird durch klinische Symptome, lokalen Nachweis spezifischer Immunglobuline vom Typ E (sIgE), Nachweis von Zellprodukten von T-Helferzellen vom Typ 2, Tryptase und ECP („eosinophil catonic protein“) im Nasensekret nach Allergenexposition beschrieben. Nach Anamnese, Hauttest und und In-vitro-Diagnostik aus dem Serum sollte bei passender Anamnese zeitnah nach Allergenkontakt die Quantifizierung des nasalen spezifischen IgE und nasale Provokationstests mit infrage kommenden Allergenen erfolgen. Bei einigen Patienten mit zuvor nicht nachweisbarer Allergie (NAR) entsteht mit der Zeit eine AR oder LAR, LAR-Patienten konnen im naturlichen Krankheitsverlauf eine AR entwickeln. Alle Medikamentengruppen, die auch bei der AR wirksam sind, konnen bei der LAR eingesetzt werden. Spezifischen Immuntherapien werden derzeit evaluiert.

Patienten mit schwerem allergischen Asthma, die trotz intensiver, leitliniengerechter Therapie nicht ausreichend kontrolliert sind, haben ein erhohtes Risiko fur schwere Exazerbationen und weisen eine erhohte asthmabezogene Morbiditat auf. Die therapeutische Modulation der allergischen Entzundungsprozesse, die der Pathogenese des schweren allergischen Asthmas zugrunde liegen, fuhrt bei einem Grosteil der Patienten zu einer Verbesserung der Asthmakontrolle und einer Reduktion der Exazerbationsfrequenz.

Twenty years ago the hygiene hypothesis was introduced identifying pathogenic helminths as potential protectors against allergic disease. Epidemiologic studies showed an inverse relationship between helminth infection and the prevalence of allergic disease such as allergic bronchial asthma. During the last few years the intention was to identify key players responsible for immunomodulation and antiallergic potential during helminth infection. The immune response induced by chronic helminth infection has been proposed as alternative TH2-response which is characterized by high systemic levels of IgE antibodies yet without pathology and symptoms (Yazdanbakhsh et al., 2002). This “helminth paradoxon” (Smits et al., 2010) remains to be solved. Especially the role of IgE is uncertain. For this reason BALB/c mice were infected with L3 larvae of the nematode L.sigmodontis by bite of the natural vector O. barcoti. The phenotype of infected mice was then being investigated in a well established model of acute allergic airway inflammation. The first question was whether infection with L. sigmodontis would protect against allergic asthma. Secondly the effect of infection on the process of allergic sensitization and the character of the IgE repertoire was to be determined. This study is the first to describe the IgE repertoire of helminth infected animals in a murine model of allergic asthma. For this reason splenic RNA was extracted, transcribed and amplified using RT-PCR for a defined area of murine IgE including the variable region of the H-chain. The amplification product was further ligated into a plasmid which was transferred to fully competent E. coli cells and being cloned later on. The monoclonal IgE amplificats were sequenced by a commercial provider and analyzed by an established algorithm. Furthermore serum antibody levels were measured by means of ELISA, splenic b cells were counted and characterized by means of FACS and allergic influx of eosinophils was measured by automatic cell counting and microscopic differentiation of BALF. Non-infected animals showed a strong influx of eosinophils indicating allergic airway inflammation. L. sigmodontis infection however – as predicted by the hygiene hypothesis – protected against airway inflammation. These animals showed a much stronger TH2 response than non-infected OVA-sensitized animals. The immune response to OVA was overshadowed by helminth infection. The IgE repertoire of infected animals differed with respect to CDR-H3 composition, longer CDR-H3, enhanced use of extended CDR-H3 base structures and higher variability. There were also higher rates of somatic mutation and signs of antigen selection indicating an oligoclonal immune response driven by classic affinity maturation. One can conclude that an infection with L. sigmodontis protected against allergic asthma in this specific mouse model influencing the IgE repertoire in structure and function. The results support the “IgE blocking hypothesis” which postulates that helminth specific IgE antibodies act as competitor for FcɛR1 with allergen specific IgE thereby prohibiting effector cell degranulation., Die Hygiene-Hypothese identifizierte vor über 20 Jahren u. a. humanpathogene Helminthen als möglichen Schutzfaktor gegenüber dem Auftreten allergischer Erkrankungen. Viele epidemiologische Studien zeigten eine inverse Korrelation zwischen dem Vorhandensein einer Helminthen-Infektion und der Prävalenz allergischer Erkrankungen, wie z. B. Asthma bronchiale. In den letzten Jahren wurden zunehmend Mausmodelle eingesetzt, um wichtige Faktoren, die für das antiallergische und immunmodulatorische Potential von Helminthen verantwortlich sind, zu identifizieren. Die durch eine chronische Helminthen-Infektion induzierte Immunantwort wird auch als alternative TH2-Antwort bezeichnet (Yazdanbakhsh et al., 2002). Meist liegt – ähnlich wie bei allergischen Erkrankungen - eine starke TH2-Antwort mit hohen systemischen IgE-Konzentrationen vor, jedoch fehlt jegliche Pathologie und Symptomatik. Dieses „Helminthen-Paradoxon“ (Smits et al., 2010) und insbesondere die Rolle der IgE-Antikörper-Antwort gilt es zu entschlüsseln. Hierfür wurden BALB/c-Mäuse mit L. sigmodontis über den Biss des natürlichen Vektors - der Tropischen Rattenmilbe (O. bacoti) - infiziert. Der Phänotyp der Mäuse wurde anschließend in einem etablierten Modell der akuten allergischen Atemwegsentzündung untersucht und mit nicht infizierten Mäusen verglichen. Fraglich war, ob die Wurm-Infektion im verwendeten Modell vor Asthma schützen würde und welche Auswirkungen sie auf den Prozess der allergischen Sensibilisierung und den Charakter des IgE-Antikörper-Repertoires haben würde. Die vorliegende Arbeit charakterisiert erstmals das IgE-Repertoire von Helminthen-infizierten Tieren in einem murinen Asthmamodell. Hierfür wurde splenische RNA extrahiert, umgeschrieben und mit einer RT-PCR amplifiziert. Das Produkt wurde in ein Plasmid ligiert, welches wiederum in kompetente E. coli-Zellen transferiert und kloniert wurde. Das monoklonale DNA-Amplifikat, das für die variable Region der schweren Kette des IgE-Moleküls kodierte, wurde von einem kommerziellen Anbieter sequenziert und anschließend durch einen etablierten Algorithmus analysiert. Zudem wurden Antikörper-Serumkonzentrationen mittels ELISA bestimmt, splenische B-Zellen mittels Durchflusszytometrie differenziert und als Indikator der allergischen Atemwegsentzündung der Influx eosinophiler Granulozyten in die Lunge mittels maschineller und mikroskopischer Zelldifferenzierung. gemessen. Während nicht infizierte Tiere einen starken Influx an eosinophilen Granulozyten in die Lunge zeigten, waren L. sigmodontis-infizierte Tiere - analog zu der erweiterten Hygiene-Hypothese - vor allergischer Atemwegsentzündung geschützt. Sie zeigten eine robuste TH2-wendige Immunantwort, viel stärker als bei nicht infizierten OVA-sensibilisierten Tieren. Die Immunantwort auf OVA wurde von der Helminthen-Infektion moduliert. Das IgE-Repertoire unterschied sich von dem Repertoire nicht infizierter Tiere in der CDR-H3-Komposition, durch längere CDR-H3, vermehrte Nutzung von gestreckten CDR-H3-Basisstrukturen und durch höhere Variabilität. Es konnten erhöhte somatische Mutationsraten und Anzeichen für Antigenselektion nachgewiesen werden. Dies spricht für eine oligoklonale Immunantwort, hervorgerufen durch klassische Affinitätsreifung. Es zeigt sich demnach, dass eine Infektion mit L. sigmodontis in dem hier genutzten Mausmodell vor Asthma bronchiale schützt und das IgE-Repertoire in Struktur und Funktion beeinflusst. Die Ergebnisse sind kompatibel mit der „IgE-Blocking-Hypothese“, welche postuliert, dass Helminthen-spezifische IgE-Antikörper durch Kreuz-Reaktion mit Allergen-spezifischem IgE oder Kompetition um den FcɛR1 eine Effektorzell-Degranulation verhindern.

Immunglobulin E (IgE) besitzt eine Schlusselrolle als Vermittler allergischer Reaktionen gegenuber Nahrungsmittel- oder Umweltallergenen, die bei der klinischen Auspragung allergischer Symptome der Atemwege (allergische Rhinokonjunktivitis, Asthma bronchiale), der Haut (Urtikaria, atopische Dermatitis) und des Magen-Darm-Trakts (Nahrungsmittelallergien) von besonderer Bedeutung sind. Der rekombinante, humanisierte Antikorper Omalizumab, der seit 2005 in Deutschland fur die Behandlung des schweren allergischen Asthma bronchiale fur Kinder ab 12 Jahren zur Verfugung steht, hat fur besondere Problemfalle seine therapeutische Wirksamkeit und – nach derzeitiger Datenlage – auch bei jungeren Kindern seine gute Vertraglichkeit belegt. Anti-IgE bietet uber das Asthma bronchiale hinaus interessante Perspektiven fur bisher schwer behandelbare, komplexe allergische Krankheitsbilder mit hohem Leidensdruck.

İlyas Yolbaş, Velat Şen, Bilal Sula, Lokman Timurağaoğlu, Hasan Balık Hyper-immunoglobulin E syndrome (Job syndrome) is a rare primary immunodeficiency with variable presentation, characterized by recurrent infections, facial dimorphism, eczema, scoliosis, joint hyper-extensibility, pathologic fractures, very high IgE (>2000 IU/mL), severe eosinophilia and variable impaired T cell function. We present a typical case of Hyper-immunoglobulin E syndrome in neonate with review of literature., Hiper-immunglobulin E sendromu (Job Sendromu), genellikle çok yüksek IgE (> 2000 IU/ml) seviyesi, şiddetli eozinofili, soğuk stafilokok cilt absesi ve pnömoni gibi tekrarlayan enfeksiyonlar, egzama, skolyoz, eklem hiperekstansibilitesi, patolojik kırıklar, tipik bir yüz görünümü, kraniyosinostoz ve değişken bozulmuş T hücre fonksiyonu ile karakterize nadir görülen primer immün yetmezlik durumudur. Hiper-immunglobulin E sendromu yenidoğan ve diğer yaş grubunda farklı laboratuar bulguları, klinik belirti ve bulguları gösterebilir. Bu çalışmada soğuk Stafilokokal cilt abseleri, hafif yüksek total serum IgE düzeyi (146 IU/ml, normal: 0-8 IU/ml), yüksek periferal eozinofili (% 15) ve normal serum IgA, IgG, IgG subclas, IgM, C3 ve C4 seviyelerine sahip hiper-immunglobulin E sendromu olan onbeş günlük erkek hasta sunuldu

Das Hyper-IgE-Syndrom (HIES) ist ein seltener primarer Immundefekt, der durch die klinische Trias von Ekzem mit erhohtem Gesamt-IgE und rezidivierenden Infektionen von Haut und Atemwegen charakterisiert ist. Skelettale Symptome wie Milchzahnpersistenz, auffallige Fazies, Skoliose, Uberstreckbarkeit der Gelenke und pathologische Knochenbruchigkeit sind variabel assoziiert und definieren das HIES als Multisystemerkrankung. Atiologie und Pathogenese sind bislang ungeklart, sodass es sich beim HIES um eine klinische Diagnose handelt. Das HIES ist ein Symptomenmosaik, bei dem sich viele Krankheitszeichen erst im Lauf des Lebens entwickeln konnen und welches Uberlappungen mit verwandten Erkrankungen zeigen kann. Die Abgrenzung kann insbesondere bei schweren superinfizierten atopischen Dermatitiden oder atypischen Verlaufen des HIES Schwierigkeiten bereiten. Durch fruhzeitige Diagnosestellung und gezielte antibiotische und antimykotische Therapie konnen moglicherweise Komplikationen wie Pneumatozelenbildung nach Pneumonien vermieden werden. Fur die klassische Form des HIES wird ein autosomal-dominanter Erbgang angenommen und eine Kandidatenregion auf Chromosom 4q21 identifiziert. Eine autosomal-rezessive Variante in konsanguinen Familien zeigt einen Phanotyp ohne skelettale Symptome, aber mit schwerer ZNS-Beteiligung.

Kerstin Fauland Zsfassung in dt. und engl. Sprache Graz, Univ., Diss., 2013 OeBB

Die vorliegende Arbeit setzt sich aus vier verschiedenen Teilprojekten zusammen: der Untersuchung einer aktiven systemischen Anaphylaxie in IgE-knock-in-Mäusen, der Generierung transgener Knock-in-Mäuse mit Überexpression von humanem IgE, der Erzeugung von Mäusen mit induzierbarem Knock-out von PLCγ1 und der Bedeutung von TLR3, TLR7 und TLR9 bei der Abwehr endogener Retroviren (ERV) und der durch ERVs verursachten Tumorerkrankungen. Im 1. Projekt wurden IgE-knock-in-Mäuse untersucht, bei denen IgE in den IgG1 Lokus insertiert wurde und IgE damit wie IgG1 reguliert wird. In diesen Mäusen konnte, bei normaler B- und T-Zellentwicklung, in vivo und in vitro eine starke Überexpression von IgE festgestellt werden. In vitro Analysen bestätigten eine Expression von membrangebundenem IgE auf der Oberfläche ihrer B-Zellen. Außerdem war die Menge passiv an den FcεRI gebundenen IgEs etwa doppelt so hoch wie bei Wildtyp-Mäusen. Die mit dem Modellantigen TNP-OVA immunisierten Tiere zeigten darüber hinaus eine drastische Erhöhung von antigenspezifischem IgE. Durch eine i.v. Injektion von TNP-OVA wurde dann eine aktive systemische Anaphylaxie (ASA) ausgelöst, die in den IgE-knock-in-Mäusen deutlich stärker ausfiel, als in den Kontrollen. Somit konnte festgestellt werden, dass eine ASA in IgE-knock-in-Mäusen durch IgE und nicht durch IgG1 vermittelt wird. Eine Basophilendepletion mittels Ba103-Antikörpern ergab des Weiteren, dass eine IgE- vermittelte ASA, bei einem stark erhöhten Spiegel von spezifischem IgE, in erster Linie durch Basophile und weniger durch Mastzellen aktiviert wird. Ziel des 2. Projekts war die Generierung einer knock-in-Maus, die eine starke Überexpression von humanem IgE zeigen sollte, um ein besseren Verständnis für IgE vermittelte Reaktionen im Menschen zu erhalten. Aufgabe des 3. Teilprojekts war es eine Maus mit einem induzierbaren Knock-out der Phospholipase-Cγ1 (PLCγ1) zu generieren. Hierzu wurden zwei loxP-Stellen ins Gen von PLCγ1 eingeführt. Aus einer solchen gefloxten PLCγ1-iko-Maus lassen sich, durch eine Deletion der von den loxP-Stellen eingerahmten Exons, gewebsspezifische PLCγ1-ko-Mäuse erzeugen. Auf diese Weise können z.B. Mäuse konstruiert werden, bei denen PLCγ1 ausschließlich in T-Zellen deletiert ist, um die Bedeutung von PLCγ1 für die T-Zellentwicklung, insbesondere der regulatorischen T-Zellen, aufzuklären. Es konnten erfolgreich entsprechende Targetvektoren und ES-Zellen generiert werden. Allerdings fand nach der Blastozysteninjektion, trotz einer hoher Chimerität der Nachkommen, keine Keimbahntransmission statt. Im letzten Teil wurde die Bedeutung der endosomalen, nukleinsäureerkennenden Toll-like Rezeptoren 3, 7 und 9 für die Abwehr endogener Retroviren und der von ihnen ausgelösten Tumorerkrankungen mit Hilfe entsprechender Knock-out-Mäuse untersucht. Dabei konnte eine spontane, unkontrollierte Virämie des Murinen Leukämievirus (MuLV) in TLR7 defizienten Mäusen festgestellt werden. Allerdings entwickelten nur TLR3, TLR7 und TLR9 tripel defiziente Tiere eine durch das Virus ausgelöste prä-T-Zell akute lymphatische Leukämie (T-ALL). Die Insertion des MuLV-Provirus in die Onkogene Nup214 und Notch-1 führte dabei zu einer Deregulierung der Proteinexpression, die zur Entstehung der T-ALL beigetragen haben könnte. Auch konnte gezeigt werden, dass TLR379-/--Mäuse erhöhte Autoimmunreaktionen aufweisen.

Allergic asthma is a chronic inflammatory disease of the respiratory system and the most frequent chronic disorder in childhood. Although the pathogenesis of allergic asthma remains unclear, Immunoglobulin E (IgE) can be considered as a central effector molecule of the immediate allergic reaction. Bound to the surface of mast cells IgE generates an interface between allergens and the immune system. The nature of the IgE response is still under debate. The objective of our study was to clarify whether the IgE repertoire in the circulation of allergic children represents a classical Ag-driven and oligoclonal B cell response, a superantigen-like activation of a subset of B cells, or a polyclonal B-1 cell expansion. By establishing a highly sensitive RT-PCR method we amplified, cloned, and sequenced IgE H chain transcripts from 13 children aged from 3 – 16 years suffering from allergic asthma. In total we gained 1.366 functional IgE sequences which currently represent the most extensive collection of human IgE transcripts. As a reference we gained 308 functional IgM transcripts of the same children. Interestingly in contrast to several recent studies the analysis of the VH-family usage was not indicative of a superantigen-like activation of B cells. The pattern of VH-family usage corresponded to germline complexity of these genes, making VH3 the most frequently used family in IgE (56%) and IgM (55%). Compared to IgM (43 ± 9,8 bp) IgE sequences (48 ± 13bp) showed a 5bp longer CDR-H3 (p < 0,001). The somatic mutation rate was significantly enhanced in IgE transcripts (21% versus 72%; p < 0.001), which renders a polyclonal B-1 response unlikely. Whilst only 9% of IgM sequences displayed a significantly enhanced Ag selection, 29% of IgE transcripts were indicative of a classical Ag-driven immune response with affinity maturation (p < 0.001). In summary IgE transcripts in the circulation of children with allergic asthma reflect a classical adaptive B-2 cell response. This study provides reference data for a better characterization of the IgE response under immunomodulating therapies, such as anti-IgE therapy or allergen-specific immunotherapy., Das allergische Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege und mit einer Prävalenz von ca. 10% in Deutschland die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter. Die Erkenntnislage bezüglich der Ursachen allergischer Erkrankungen und insbesondere ihrer Zunahme in westlichen Gesellschaften ist noch unbefriedigend. Obwohl die Pathogenese des allergischen Asthma multifaktoriell und komplex ist, darf das Immunglobulin E (IgE) als das zentrale Effektormolekül der allergischen Immunantwort vom Soforttyp angesehen werden. Gebunden auf der Oberfläche von Mastzellen, generieren die IgE-Antikörper eine entscheidende Schnittstelle zwischen Allergenen und dem Immunsystem. Auf welche Weise die IgE-Antwort und damit das IgE-Repertoire im Rahmen allergischer Erkrankungen geformt werden, ist noch unklar. Gegenstand der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion zur Immunaktivierung bei der IgE-Antwort sind alternative Aspekte: Der von der gegenwärtigen Datenlage favorisierte Mechanismus ist eine Superantigen-ähnliche Interaktion der Allergene mit dem Antikörper. Darüber hinaus wird die Beteiligung von B1-Zellen mit niedrigaffiner polyklonaler Antikörperreifung diskutiert. Die Hypothese der vorliegenden Dissertation ist, dass die IgE-Antwort beim allergischen Asthma eine klassische Antigen-gesteuerte und oligoklonale Immunantwort vom B2-Typ darstellt. Es existieren publizierte Daten zu allen drei potentiellen Reifungsmechanismen der allergischen Immunantwort; gemeinsam ist den korrespondierenden Studien jedoch eine relativ kleine Zahl von erhobenen IgE-Sequenzen (meist unter 100), welche oftmals von lediglich einem einzigen Patienten stammen. Daten zum IgE-Repertoire während Kindheit und Adoleszenz fehlen bis dato gänzlich, obwohl dies die Lebensphase mit der größten Dynamik allergischer Krankheiten ist. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher eine statistisch ausreichende Anzahl funktioneller IgE-Sequenzen von Kindern mit allergischem Asthma zu gewinnen, um somit eine solide Datengrundlage zur Analyse der immunogenetischen Charakteristik zu schaffen. Hierzu wurde eine hochsensitive reverse Transkriptase-PCR entwickelt, welche es erlaubt, humane IgE-Transkripte auch aus relativ kleinen Blutvolumina (500 µl) zu amplifizieren. Mittels dieser IgE-PCR wurde das IgE-Repertoire aus dem peripheren Blut von 13 Kindern im Alter von 3 - 16 Jahren mit allergischem Asthma amplifiziert. Die Amplifikate wurden isoliert, kloniert und sequenziert. Dabei wurden insgesamt 1.366 funktionelle IgE-Sequenzen gewonnen. Dies stellt die bis dato größte Datenbank humaner IgE-Transkripte dar. Als Referenz wurden 308 IgM-Sequenzen derselben Kinder gewonnen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnten einige der publizierten Vorarbeiten zum Thema nicht bestätigen. So fand sich bei der Analyse der VH-Familiennutzung kein Hinweis auf eine Superantigen-ähnliche Aktivierung. Das Muster der im IgE Repertoire genutzten VH-Familien entsprach der Keimbahnverteilung dieser Gene, was sowohl bei IgE (56%), als auch bei IgM (55%) VH3 zur am häufigsten verwendeten Familie machte. Verglichen mit IgM (43 ± 9,8 bp) zeigten die IgE-Sequenzen (48 ± 13 bp) eine um 5 bp längere CDR-H3 (p < 0,001). Die somatische Mutationsrate der IgE-Transkripte (72‰) war mehr als dreimal so hoch wie die der IgM-Transkripte (20‰) (p < 0,001); dabei wurde keine einzige unmutierte IgE-Sequenz gefunden. Somit erscheint eine relevante Beteiligung von B1-Zellen bei der Entstehung dieser Antikörper unwahrscheinlich. Während bei nur 9% der IgM-Sequenzen eine signifikante Anhäufung von replacement-Mutationen in der klassischen Antigenbindungsstelle gefunden wurde, zeigten 29% der IgE-Transkripte Zeichen einer signifikanten Antigenselektion (p < 0,001). Darüber hinaus waren die IgE-Transkripte klonal enger verwandt als die IgM-Transkripte: Die 281 unique IgM-Sequenzen gehörten zu 227 verschiedenen Zellklonen, während 473 unique IgE-Sequenzen nur 142 Klonen zugeordnet werden konnten. Auch dieser Befund spricht für eine zielgerichtete und oligoklonal geprägte Antwort des adaptiven Immunsystems. Zusammenfassend spiegelt das IgE-Repertoire im Blut von Kindern mit allergischem Asthma eine klassische, oligoklonale Immunantwort vom B2-Typ wider. Perspektivisch liefert die vorliegende Arbeit die erforderlichen Methoden und die Referenzdaten für eine Charakterisierung der Immunmechanismen bei therapeutischen Ansätzen mit dem Ziel, die IgE-Antwort zu modifizieren, wie z. B. der anti-IgE-Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder der allergenspezifischen Immuntherapie.

Die Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen erfolgt nach bestimmten Therapiestufen mit 5-ASA Präparaten, Steroiden, Immunsuppressiva und Biologika oder durch chirurgische Resektionen. Während der Morbus Crohn weitgehend eine Th1-Zellaktivierung zeigt, konnte bei der Colitis ulcerosa eine Th2-Immunregulation mit Aktivierung granulozytärer Effektorzellen und verstärkter Produktion von Interleukin 4 sowie Serum-IgE festgestellt werden. Prinzipiell erscheint der potentielle Einsatz von Anti-IgE-Antikörpern bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen denkbar. Ziel dieser Arbeit war die Analyse der Serum-IgE-Spiegel bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa in Abhängigkeit von Atopie, Krankheitsverlauf und wichtigen Entzündungsparametern, um eine objektive Basis für den potentiellen Einsatz von anti-IgE-Antikörpern als neue Therapieoption zu finden. Anhand des interdisziplinären Datenregisters für chronisch entzündliche und allergische Magen-Darm-Erkrankungen der Medizinischen Klinik 1 der Universität Erlangen-Nürnberg, wurden in dieser Studie die IgE-Werte von 97 Colitis ulcerosa und 137 Morbus Crohn Patienten mit den Werten 62 gesunder Kontrollpatienten verglichen. Die Gesamt-IgE-Bestimmung wurde mittels Fluoreszenz-Enzym-Immunoassay durchgeführt. Benutzt wurde das UniCAP® Total IgE System der Firma Phadia GmbH. Ein relativ hoher Anteil der CED Patienten wies eine Atopie auf. Die Betrachtung der Querschnittsdaten der MCG und der CUG ergab bei den nicht atopischen Patienten, keine signifikant erhöhten IgE-Werte, es zeigte sich aber, dass diese Patientengruppen einen niedrigeren IgE-Spiegel aufwiesen als die Kontrollgruppe. Eine Erhöhung des IgE konnte allgemein nur in den Gruppen mit Atopien festgestellt werden. Ein signifikanter Unterschied der Serumimmunglobuline zwischen inaktivem und aktivem Krankheitszustand nach Ausschluss von Atopie und dem Effekt von Steroiden und anderen Immunsuppressiva konnte nicht mehr festgestellt werden. Patienten wiesen unter immunsuppressiver Behandlung mit Azathioprin einen niedrigeren IgE-Spiegel auf, der nur in der MCG Signifikanz erreichte. Eine weitere Aufteilung anhand des Auftretens extraintestinaler Manifestationen und der Ausdehnung im Darm zeigte keinen signifikanten Einfluss auf das gemessene Gesamt-IgE. Eine Ausnahme stellte hier der stenosierende MC dar, wo das gemessene Median des Gesamt-IgE signifikant niedriger war als der Normwert. Einen klaren Zusammenhang zwischen dem histologischen Entzündungsgrad der Darmbiopsien und einem erhöhtem Gesamt-IgE-Spiegels konnte anhand der Querschnittsdaten auch nicht festgestellt werden. Zwar wiesen die Patientengruppen mit erhöhtem Entzündungsscore, mit Ausnahme der nicht atopischen CU, einen höheren Median auf als Patienten mit niedrigem Entzündungsscore. Wegen einer zu geringen Stichprobenzahl konnten allerdings nicht alle Gruppen nach den oben genannten Kriterien ausgewertet werden. Die Korrelationsanalyse zwischen Serum-IgE und Aktivitätsindizes und Plasma-Histamin zeigte keine Signifikanz. In der MCG bestand zwischen IgE und saurem α-Glykoprotein eine gering signifikante positive Korrelation. Es bestand keine Korrelation zwischen dem Serum-IgE und dem intestinalen IgE bei CU Patienten, was an der Lyse des IgE durch Proteasen im Darmlumen liegen könnte. Verlaufspatienten der MCG mit und ohne Atopien wiesen ähnliche Schwankungen der IgE-Spiegel auf. Bei CU Patienten unterschied sich hingegen die Schwankung atopischer Patienten signifikant von nicht atopischen Patienten. Es kann vermutet werden, dass patientenspezifische IgE Werte existieren, die sich im Verlauf, im Mittel um ca. das zweifache erhöhen. Es ergab sich in der Studie der Verlaufspatienten auch, dass der IgE-Spiegel während einer aktiven Erkrankungsperiode signifikant höher war als in Remission. Diese Studie zeigte, dass direkte Vergleiche von Serum-IgE-Werten bei Querschnittsstudien durch die relativ große Streuung der Werte bei den verschiedenen Patienten, erschwert sein können. Im Gegensatz dazu existiert aber ein relativ konstantes Verhalten der IgE-Spiegel Schwankungen der einzelnen Patienten im Verlauf, sodass von patientenspezifischen IgE Werten ausgegangen werden kann. Deshalb sollten, um eine objektive Basis für den potentiellen Einsatz von Anti-IgE-Antikörpern als neue Therapieoption zu finden, in einer zukünftigen Studie nur noch Verlaufsdaten erhoben werden. Einige Analysen konnten wegen zu geringer Stichprobenanzahl nicht durchgeführt werden, hier wäre eine größere Stichprobenanzahl hilfreich. Eine Normalverteilung der Werte existierte nur bei nicht immunsupprimierten Patienten, demzufolge ist die Bestimmung von IgE bei CED Patienten unter Therapie wahrscheinlich nicht hilfreich zur Erfassung des Aktivitätsgrades. Deshalb sollten nur Patienten ohne eine solche Medikation in zukünftige Studien eingeschlossen werden. The therapy of chronic inflammatory bowel disease consists of appointed steps of treatment with 5-ASA preparations, steroids, immunosuppressives, biologicals or surgical resections. While Crohn’s disease shows mainly an activation of Th1-cells, a Th2-Immunoregulation with activation of granulocytic effector cells and increased production of Interleukin 4 and serum IgE could be shown in ulcerative colitis. The use of anti-IgE antibodies seems conceivable in chronic inflammatory bowel disease. The goal of this study was the analysis of serum IgE levels from patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis in relation to atopy, course of the disease and important inflammatory parameters, to find an objective base for the potential use of anti-IgE antibodies as a new option of treatment. Using the interdisciplinary data registry of chronic inflammatory and allergic GIT-diseases of the Medical Clinic 1 of Erlangen-Nürnberg University, the IgE levels of 97 ulcerative colitis and 137 Crohn’s disease patients were compared to the data of 62 healthy controls. The groups were further divided in atopic and non-atopic patients. The total IgE measurements were conducted by fluorescence enzyme immunoassay using the UniCAP® Total IgE System of the company Phadia GmbH (previously Pharmacia-Upjohn). A relatively high proportion of the IBD Patients had a history of atopy. The analysis of the cross-sectional data of the MC and CU groups showed no significant elevation of IgE values of non atopic patients, instead there were lower IgE levels as compared to the control group. Elevated IgE levels could be found in general in atopic patient groups only. There was no significant difference in the serum immunoglobulin levels between active and inactive disease, after the exclusion of atopy and effect of steroids and other immunosuppressive drugs. Patients under immunosuppressive treatment with Azathioprin had a lower IgE level, which reached a significant value in the MCG. A further division of the groups according to the occurrence of extra intestinal manifestations and the extent of intestinal involvement, showed no significant influence on the measured total IgE. One exception was the stenosing Crohn’s disease; the measured IgE level was lower than normal here. Taking into consideration the cross-sectional data, there was still no clear relation between the histological degree of inflammation of the intestinal biopsies and elevated total IgE levels. However, Patients groups with elevated inflammatory score showed except for the non atopic ulcerative colitis group, a higher IgE median than groups with a low inflammatory score. Due to small sample size, not all groups could be evaluated according to the criteria mentioned above. Correlation analysis between serum IgE and disease activity indices and plasma histamine showed no significance. In the Crohn’s disease group, there was a weak significant positive correlation between IgE and sour α-glycoprotein. There was no correlation between serum IgE and intestinal IgE in ulcerative colitis patients, which could be caused by lyses of IgE by proteases inside the intestinal lumen. Longitudinal study patients of Crohn’s disease group with and without atopies show similar changes in IgE levels over time. In case of ulcerative coltis patients, changes in IgE levels differ significantly between atopic and non atopic patients. It can be assumed, that patient specific IgE levels exist, and that can change to the double in average over the course of the disease. From the longitudinal study data, it became clear also, that the IgE level during a period of active disease was significantly higher than while in remission. In this study it became clear, that direct comparisons of IgE levels in cross-sectional studies could become difficult, because of the relatively wide scatter of IgE levels in the different patients. On the contrary, there exists a relatively constant behaviour of IgE level changes for a single patient in longitudinal studies, showing evidence of patient specific IgE values. Therefore, to find an objective basis for the potential use of anti IgE-antibodies as a new option for therapy, in future studies, only longitudinal study data should be used. Some analysis could not be made, due to a small sample size. A larger sample size would be helpful here. A normal distribution of data was found only in non-immunosuppressed patients, therefore the measurement of IgE in IBD Patients undergoing therapy is most likely not helpful. Therefore only patients without immunosuppressant medications should be included in future studies.

Das allergische Asthma bronchiale ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, charakterisiert durch eine bronchiale Hyperreagibilität und eine variable Atemwegsobstruktion. Klinisch findet sich ein Symptomenkomplex aus Engegefühl über der Brust, Husten und Giemen. Die bestehende Atemwegsentzündung verursacht eine Atemwegshyperreagibilität auf verschiedene Stimuli. Zudem findet im fortgeschrittenen Krankheitsstadium ein morphologischer Umbauprozess der Atemwege statt, das so genannte „airway remodelling“. Nach symptomlosem Erstkontakt mit einem Allergen kann eine systemische Sensibilisierung des Organismus erfolgen. Bei erneutem Kontakt mit dem Allergen wird dieses von spezifischen, in der Sensibilisierungsphase gebildeteten Immunglobulin-E-Molekülen (IgE) erkannt und gebunden. Durch Mastzelldegranulation kommt es zu einer akuten Atemwegsentzündung mit den typischen klinischen Symptomen eines akuten Asthmaanfalls. Die chronische Atemwegsentzündung ist insbesondere gekennzeichnet durch das airway remodelling und die Atemwegsreagibilität. Ein zentraler Mechanismus in der allergischen Immunantwort ist die Interaktion des Allergens mit dem IgE. Die Spezifität des Antikörpers wird durch die klassische Antigenbindungsstelle bestimmt, in deren Zentrum sich die CDR-H3- Region (complementarity determining region der schweren Immunglobulinkette) befindet. Aus Vorarbeiten im murinen Modell der akuten Atemwegsentzündung ist bekannt, dass eine qualitativ veränderte CDR-H3-Region einen entscheidenden Einfluss auf die Ausprägung des allergischen Phänotyps nimmt. Es gibt jedoch auch Studien, die eine Interaktion von Antigenen als sogenannte Superantigene postulieren. Diese Superantigene interagieren mit den wenig variablen framework-Regionen der Antikörper und stellen somit potente Induktoren einer Immunantwort dar. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Rolle der CDR-H3-Region in einem murinen Modell der chronischen allergischen Atemwegsentzündung zu charakterisieren. Dazu wurden neben den Wildtyptieren (wt-Tiere) eine transgene Mauslinien mit qualitativ veränderter CDR-H3-Region untersucht. ∆D-id- Tiere besitzen eine CDR-H3-Region mit vorwiegend geladenen Aminosäuren. Die Versuchstiere wurden systemisch auf das Allergen Ovalbumin sensibilisiert. Durch aerosolische Allergen-Provokation wurde eine lokale allergische Entzündungsreaktion induziert. Als Kontrollen dienten nicht- sensibilisierte Mäuse des entsprechenden Genotyps. Es wurden die vier fundamentalen Aspekte des Asthma-Phänotyps charakterisiert: (i) die allergische Sensibilisierung, (ii) die allergische Atemwegsentzündung, (iii) die Atemwegsreagibilität und (iv) der irreversible Atemwegsumbau. Während sich in sensibilisierten ∆D-id-Tieren signifikant geringere Immunglobulin-Serumspiegel fanden als bei sensibilisierten wt-Tieren ließen sich bezüglich der eosinophilen Atemwegsentzündung und dem airway remodelling keine signifikanten Unterschiede zwischen ∆D-id- und wt-Tieren nachweisen. Interessante und vom akuten Modell abweichende Ergebnisse wurden bei der Atemwegsreagibilität gefunden. Sensibilisierte wt-Tiere zeigten eine deutlich erhöhte Atemwegsreagibilität auf den inhalativen Stimulus Methacholin im Vergleich zu nicht-sensibilisierten Tieren. Sensibilisierte ∆D-id-Tiere hingegen zeigten gegenüber den nicht-sensibilisierten ∆D-id-Tieren keine erhöhte Atemwegsreagibilität. Trotz systemischer Sensibilisierung und inhalativer Provokation mit OVA konnte in ∆D-id-Tieren keine Atemwegshyperreagibilität (AHR) induziert werden. Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine qualitativ veränderte CDR-H3-Region einen entscheidenden Einfluss auf die Ausprägung der chronisch allergischen Atemwegsentzündung nimmt. Die allergische Sensibilisierung, gemessen an den Serum-IgE-Spiegeln, lässt sich durch die qualitativ veränderte CDR-H3-Region signifikant vermindern. Die AHR ist vollständig aufgehoben., Immunoglobuline E (IgE) is a central effector molecule in allergic immune responses. Bound to mast cells, IgE generates the immunological interface between allergen and immune system. It has been demonstrated that modifications of the classical antigen binding-site (CDR-H3) have significant impact on the asthma phenotype in a murine model of acute allergic airway inflammation. However, the airway hyperreactivity remained unaffected. Therefore, the objective of this study was to determine the impact of qualitative changes in the CDR-H3 in a chronic model of allergic asthma. Transgenic mice with preferentially charged CDR-H3 (ΔDid-mice) were sensitized to ovalbumin. Subsequently, chronic airway inflammation was induced by 22 consecutive challenges with aerosolic ovalbumin over a period of 104 days. ΔDid-mice were compared to wildtype mice (wt) and to non-sensitized controls. ΔDid- and wt mice showed a significant rise in total serum IgE during allergic sensitization. However, this rise was alleviated in ΔDid-mice. This attenuation was reflected in ovalbumin-specific IgE levels. In ΔDid-mice, the rise in allergen-specific IgE levels was reduced. Moreover, ΔDid-mice showed a diminished count of eosinophils in bronchoalveolar lavage fluids compared to wt. To assess lung function, head-out body plethysmography was used. Sensitized wt mice developed dose-dependent airway hyperresponsiveness to methacholine. In contrast, in ΔDid-mice the airway hyperresponsiveness was completely abolished. In conclusion, modifications of the CDR-H3-region significantly attenuate the asthma phenotype in a murine model of chronic allergic airway inflammation. The airway hyperreactivity even is prevented by a modification of the CDR-H3- region.