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Resume Les essais controles randomises (ECR) constituent la reference pour evaluer l’efficacite d’une intervention. Le developpement clinique du medicament s’est aligne a cette methodologie pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le marche en imposant la realisation successive d’essais de phase I, II et III. Neanmoins, face a l’augmentation des couts humains et financiers et a la necessite de maintenir le niveau de remuneration des actionnaires de l’industrie pharmaceutique, les essais combines de phase I/II et II/III ont ete proposes afin de raccourcir la duree du developpement et de diminuer les couts. Par ailleurs, l’irruption de la medecine de precision issue de la recherche d’un couple biomarqueur predictif/therapie ciblee a rendu ethiquement difficile la poursuite des ECR dans cette situation et a permis de developper des nouveaux schemas d’essais therapeutiques comme les essais stratifies, basket, umbrella, adaptatifs et strategiques. Ces nouveaux schemas ont permis l’acces rapide a des AMM pour des maladies rares (dabrafenib+trimetinib/BRAFV600, crizotinib/ROS) mais ils ont egalement ete utilises dans le developpement initial de certaines immunotherapies. Leurs inconvenients sont : la multiplicite des bras ; la complexite de l’analyse statistique ; l’absence d’evaluation de l’effet de la molecule ciblee en population generale ; le faible effectif des malades inclus avec un risque d’ignorer des evenements indesirables rares ; l’absence de comparaison a un traitement de reference et finalement l’absence d’evaluation de l’impact du traitement sur la survie globale.

International audience; Non–small-cell lung cancer (NSCLC) is the most common non-acquired immune deficiency syndrome-related malignancy responsible for death. Mutational status is crucial for choosing treatment of advanced NSCLC, yet no data is available on the frequency of epidermal growth factor receptor (EGFR) and Kirsten ras (KRAS) mutations and their impact on NSCLC in human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients (HIV-NSCLC).All consecutive HIV-NSCLC patients diagnosed between June 1996 and August 2013 at two Paris university hospitals were reviewed, with tumor samples analyzed for EGFR and KRAS mutational status.Overall, 63 tumor samples were analyzed out of 73HIV-NSCLC cases, with 63% of advanced NSCLC. There were 60 non-squamous and nine squamous cell carcinomas, with EGFR and KRAS mutations identified in two (3.3%) and seven (11.5%) tumors, respectively. The proportion of KRAS mutations was 29% if solely the more sensitive molecular techniques were considered. The two patients with advanced adenocarcinoma harboring EGFR mutations exhibited lasting partial response to EGFR-tyrosine kinase inhibitors. Overall survival for patients with advanced NSCLC were >30 months for those with EGFR mutations

Resume Introduction La miliaire cerebrale carcinomateuse est une forme rare de lesions cerebrales secondaires. Observation Nous rapportons ici le cas d’un patient de 58 ans, suivi dans le service pour un adenocarcinome pulmonaire mute EGFR , d’emblee metastatique au niveau osseux, pleural et pericardique. Un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase a ete debute. Quelques mois plus tard, il a developpe un tableau neuropsychiatrique subaigu atypique et severe menant au diagnostic de miliaire cerebrale carcinomateuse devant l’aspect de l’imagerie cerebrale (micronodules dont certains calcifies), apres avoir elimine les diagnostics differentiels. Malgre une absence de progression au niveau thoracique et osseux, son etat neurologique s’est aggrave, sans effet de l’irradiation cerebrale, menant a son deces 8 mois apres le diagnostic initial. Conclusion La miliaire cerebrale carcinomateuse est rare et de presentation atypique. Son diagnostic repose sur l’aspect radiologique de dissemination micronodulaire avec parfois microcalcifications. Malgre sa rarete, plusieurs cas ont ete rapportes dans des adenocarcinomes bronchiques en association avec une mutation de l’ EGFR .

Recently, developments of therapies that target abnormally activated signaling pathways are increasing for patients with non-small cell lung cancer. EGFR mutations are found in about 10% of lung cancers, especially in adenocarcinoma, women and non-smokers. Three EGFR inhibitors (erlotinib, gefitinib and afatinib) received a European marketing authorization for up to first line treatment of EGFR mutated NSCLC. Effectiveness of EGFR inhibitors is higher than conventional chemotherapy. Third generation EGFR inhibitors (rociletinib, AZD9291) are effective for patients who develop a resistance mutation such as T790M resistance mutation; they obtained temporary authorization for use in France in 2015. The EML4-ALK translocation is found in about 5% of NSCLC and more particularly in adenocarcinoma of young non-smoking patients. Crizotinib is a new therapeutic standard in ALK translocated NSCLC in second line. Ceritinib is a 2nd generation ALK inhibitor which received a European marketing authorization for up to treatment of ALK translocated NSCLC after progression with crizotinib. INCA supports ACSe program evaluating the efficacy of crizotinib in NSCLC amplified for MET or translocated for ROS1 and ACSe program evaluating the efficacy of vemurafenib in tumors non melanoma mutated V600E BRAF. The role of other biomarkers such as KRAS, BRAF, HER2 and PI3KCA mutations remains to be defined in NSCLC.

Summary Background Despite recent progress, non-small cell lung cancer (NSCLC) first-line treatment remains a platinum-based doublet in most cases. No guidelines exist beyond third line. Chemotherapy rechallenge is an option, but little data is available in NSCLC. Our study aims to describe patients who underwent chemotherapy rechallenge while assessing its efficacy and safety. Methods Consecutive patients with advanced-stage NSCLC receiving first-line treatment in Tenon hospital in 2011 were included, with a 5-year follow-up. Patients were analyzed according to chemotherapy rechallenge or not. Chemotherapy rechallenge was defined as re-initiation of a previously administered chemotherapy agent at any point in the treatment sequence, with at least one treatment regimen between first use and rechallenge. Results Of 149 patients, 18 underwent chemotherapy rechallenge (12%). They were younger (56 vs. 61 years, P = 0.04), mostly women (61% vs. 30%, P = 0.02), with lepidic adenocarcinoma (23% vs. 3.5%, P = 0.03), a better general state of health (100% performance status 0–1 vs. 74%, P = 0.04), and fewer cardiovascular comorbidities (16% vs. 42%, P = 0.04). They were more likely to have received a receptor tyrosine kinase inhibitor treatment (89% vs. 43%, P = 0.0003). Progression-free survival was longer at first use than at rechallenge (median 9.2 vs. 2.7 months, P = 0.002). No increased toxicity was observed at rechallenge compared to first use. Finally, a subsequent line of treatment was given after rechallenge in 61% of the patients. Conclusion Patients eligible for chemotherapy rechallenge were those with good prognostic factors. Chemotherapy rechallenge may provide a well-tolerated additional line of treatment, with decreased efficacy compared to its first application.

Resume Les cellules inflammatoires et immunitaires, les fibroblastes et les cellules endotheliales forment le micro-environnement de la tumeur. L'immunite innee favorise l'inflammation et constitue la premiere ligne de defense non specifique contre les agents pathogenes ou les cellules ≪ transformees ≫. Elle se compose principalement des mastocytes, des macrophages, des neutrophiles et des cellules naturelles tueuses NK (Natural Killer). L'inflammation chronique est le lit du cancer. De nombreuses maladies inflammatoires chroniques sont associees a un surrisque de cancer. En ce qui concerne le cancer du poumon, l'inflammation chronique observee au cours de la BPCO, de l'emphyseme ou de la fibrose pulmonaire idiopathique est associee au developpement d'un cancer bronchique. Dans cet article, nous presentons les effets proet antitumoraux de l'inflammation liee au systeme immunitaire inne dans le cancer bronchique. La place du systeme immunitaire specifique est decrite dans un autre chapitre. Au cours de la progression tumorale, les cellules cancereuses vont pouvoir utiliser et/ou contourner les signaux issus des cellules inflammatoires afin de favoriser la proliferation tumorale, l'invasion tissulaire et la formation de metastases. Il n'y a pas d'agents therapeutiques disponibles qui ciblent specifiquement l'inflammation.

Resume L'incidence et la mortalite par cancer chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) ont evolue depuis les annees 1990 : le VIH ne represente plus qu'un quart des deces dans cette population. Cette evolution est liee a l’emergence de combinaisons antiretrovirales tres actives, ayant permis d'allonger l'esperance de vie des patients et de diminuer les complications liees au virus. Les cancers sont de ce fait devenus la premiere cause de mortalite. Du fait de l'immunodepression et du tabagisme important, le risque de cancer broncho-pulmonaire (CBP) est deux a trois fois plus eleve que celui de la population generale. Il est le plus frequent des cancers non classant sida et represente la premiere cause de deces par cancer. L’âge de survenue chez les PVVIH est plus jeune, et le pronostic plus mauvais. Le traitement du CBP chez les PVVIH est plus complexe que dans la population generale, en raison d'interactions medicamenteuses avec les antiretroviraux (ARV), de l'agressivite tumorale et de comorbidites particulieres. Une meilleure connaissance de la biologie moleculaire, l'immunotherapie et le depistage sont des axes de recherche majeurs pour ameliorer la survie des PVVIH atteintes de CBP. Pour toutes ces raisons, l'inclusion dans les essais therapeutiques dedies constitue une priorite.

Introduction Au cours du traitement des cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC) de stade avance, certains patients (pts) vont recevoir la reintroduction d’un traitement par chimiotherapie (R-CT). L’objectif de ce travail etait de decrire la frequence des R-CT, son efficacite et sa tolerance ainsi que les facteurs associes a cette pratique. Methodes Cohorte retrospective exhaustive monocentrique dans un service d’oncologie thoracique universitaire incluant tous les CBNPC de stade avance (stade IV ou stade IIIB non accessible a un traitement chirurgical ou par radiotherapie), recevant une 1 re ligne de traitement en 2011. Les donnees cliniques (âge, sexe, histoire tabagique, performans status [PS], comorbidites), histologiques (dont sous-type d’adenocarcinome), la survie sans progression (SSP) et la tolerance etaient recueillies. La R-CT etait definie par la reintroduction en n-ieme ligne d’une CT deja utilisee, avec au moins une ligne therapeutique differente entre la primo-utilisation et la R-CT. Resultats Sur 149 patients, 18 avaient eu une R-CT. Certains patients ( n = 5) ayant eu deux R-CT differentes, on denombrait en tout 23 R-CT. Les R-CT les plus frequentes comportaient un doublet a base de sel de platine ( n = 8) et du pemetrexed ( n = 7). Les pts avec R-CT etaient plus jeunes (56 vs 61 ans, p = 0,04), en meilleur etat general (PS 0–1 100 % vs 74 %, p = 0,04), avec moins de comorbidites cardiovasculaires (16 % vs 42 %, p = 0,04). Il y avait une predominance feminine (61 % vs 30 %, p = 0,02), et plus d’adenocarcinomes lepidiques (23 % vs 3 %, p = 0,04). Ils avaient plus souvent recu un traitement par inhibiteur de recepteur a tyrosine kinase (89 % vs 43 %, p = 0,0003), independamment de la presence ou non d’une addiction oncogenique. La SSP etait plus courte a la reintroduction qu’a la primo-prescription (mediane 2,6 vs 8,9 mois, p = 0,002). Il n’y avait pas d’exces de toxicite (toxicites grade 3 ou 4 : n = 7 (30 %) lors de la primo-utilisation vs n = 5 (24 %) lors de la reintroduction). Une ligne de traitement ulterieure a la R-CT etait possible dans 61 % des cas ( n = 14/23). Conclusion La R-CT est proposee a 12 % de nos malades. Elle semble bien toleree et permet d’acceder a une ligne supplementaire de traitement.

International audience; Introduction : Chemoresistance is a major challenge in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). As the Sonic Hedgehog (Shh) pathway is reactivated in NSCLC, we investigated an association between chemoresistance and Shh activation.Materials and Methods : From a cohort of 178 patients with advanced NSCLC treated with platinum-based chemotherapy as first-line treatment, we selected all surgical tumor samples at diagnosis (n=36). Shh activation was evaluated through Gli1 and Gli2 expression by immunohistochemistry (IHC) (quantitative score). In vitro treatment studies with cisplatin, vismodegib (Shh-pathway inhibitor) or both were performed on NSCLC cell lines (H322 and A549) and on primary cultures from patients with sarcomatoid carcinoma (n=4).Results : Twelve patients were refractory to chemotherapy (r-patients, 33.3%) and 24 had controlled disease (c-patients). Gli1 expression did not differ between the r- and c-patients (p=0.35). Gli2 expression was more often positive in the r-patients (41.7% versus 8.3%, p=0.02). Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with Gli2-positive score were 2.1 and 8.0 months, respectively, versus 6.7 and 18.0 months in patients with Gli2-negative score (p=0.03; p=0.002). In multivariate analysis, Gli2 score was independently correlated with PFS (hazard ratio [HR]=2.64; 95% confidence interval [CI]: 1.05-6.63; p=0.04) and OS (HR=4.36; 95% CI: 1.67-11.36; p=0.003). The sarcomatoid carcinoma cell lines were more resistant to cisplatin than the H838 and A549 cell lines. The cisplatin - vismodegib combination displayed a synergistic cytotoxic effect in the most chemoresistant cells in vitro.Conclusion : The Shh pathway is associated with resistance to platinum-based chemotherapy in NSCLC.

International audience; Introduction : Sonic Hedgehog (Shh) pathway is physiologically activated during embryogenesis and development. It plays a role in idiopathic lung fibrosis and is also activated in several solid cancers.State of the art : Shh pathway is reactivated in thoracic cancers, as small cell lung carcinoma, non-small cell lung carcinoma and malignant pleural mesothelioma. Shh pathway is associated with cancer stem cells and seems to have a crucial role in tumor proliferation, aggressiveness and chemoresistance in these cancers. This review describes the activation mode of Shh pathway in thoracic cancers and its role in small cell lung carcinoma, non-small cell lung carcinoma and malignant pleural mesothelioma, using in vitro and in vivo models. Notably, data from literature show that inhibition of Shh pathway has an antitumor action and sensitizes to chemotherapy.Perspectives : These results incite to develop targeted therapies against Shh pathway in the treatment of thoracic cancers.; Introduction : La voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh) est une voie physiologiquement activée durant l’embryogenèse et le développement. Elle jouerait un rôle dans la fibrose pulmonaire idiopathique et est aussi réactivée dans plusieurs cancers solides.État des connaissances : La voie Shh est réactivée dans les cancers thoraciques, comme le cancer bronchique à petites cellules, le cancer bronchique non à petites cellules et le mésothéliome pleural malin. Cette voie est intimement liée aux cellules souches cancéreuses et semble jouer un rôle important dans la prolifération tumorale, l’agressivité et la chimiorésistance de ces cancers. Cette revue décrit le mode d’activation de la voie Shh dans les cancers thoraciques et son rôle dans les formes à petites cellules, non à petites cellules et les mésothéliomes malins, à partir de modèles in vitro et in vivo. Les données de la littérature montrent que l’inhibition de la voie Shh a une action antitumorale et permet une sensibilisation à la chimiothérapie.Perspectives : Ces résultats incitent à développer des thérapies ciblant la voie Shh dans la prise en charge thérapeutique des cancers thoraciques.

Introduction Le parcours de soin des patients atteints de CBP est un processus complexe et le delai entre la suspicion diagnostique et l’annonce du projet therapeutique est une sequence faisant intervenir une grande variete de professionnels. Selon l’Institut national du cancer, les delais caracterisant ce parcours constituent de bons marqueurs de l’acces aux soins et pourraient etre integres dans les criteres d’agrement des etablissements. Methodes Les patients, pris en charge dans le service de pneumologie d’un hopital universitaire parisien pour un premier CBP primitif, et enregistres en reunion de concertation pluridisciplinaire, entre le 1/11/13 et le 31/10/14, ont ete inclus de maniere prospective. Chaque etape cle du parcours patient a ete mesuree ( Fig. 1 ) et nous avons determine les facteurs sociodemographiques, medicaux et organisationnels, influencant le delai global de prise en charge. Resultats Le delai global median (delai entre la premiere imagerie suspecte et le premier traitement) des 243 patients analyses, etait de 38 jours (33 jours pour la chimiotherapie et 87 jours pour la chirurgie). L’absence de signe clinique, le stade localise (I–II), le type histologique non a petites cellules, la necessite d’examens invasifs supplementaires et le mode d’entree programme a l’hopital, etaient des facteurs independants d’allongement du delai global. Conclusion Le delai global de prise en charge du CBP dans notre service etait conforme aux recommandations internationales. L’aspect organisationnel intra-hospitalier etait un facteur independant d’allongement de ce delai et est donc un enjeu majeur de notre systeme de soins.

Introduction L’objectif etait d’evaluer la prevalence des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) au sein d’une population de patients atteints d’un cancer bronchique et etudier les particularites epidemiologiques, oncologiques et de la PID au cours de cette association. Methodes Etude retrospective observationnelle. Les patients presentant une PID ont ete selectionnes au sein d’une population de cancers pulmonaires diagnostiques entre le 1 er janvier 2012 et le 31 decembre 2013, sur les sites de l’hopital Tenon et du centre hospitalier intercommunal de Creteil. Le diagnostic de PID reposait sur la relecture du scanner thoracique initial. Les caracteristiques epidemiologiques, oncologiques et de la PID ont ete recueillies sur dossier. Resultats Au total, 907 dossiers ont pu etre analyses. Quarante-huit des 907 patients soit 5,3 % presentaient une PID. Les patients atteints de cancer sur PID etaient plus frequemment des hommes (83,3 % vs. 66,1 %, p = 0,02), mais ne differaient pas en terme d’âge, de tabagisme, d’exposition a l’amiante, d’indice de masse corporelle, de performance status et pour les comorbidites. La distribution des histologies montrait moins d’adenocarcinome et plus de carcinomes indifferencies (46 % vs. 59 % et 14,6 vs. 4,9 %, respectivement, p = 0,07). Ces resultats etaient plus marques pour les stades III et IV (50 vs. 67,3 % et 23,3 vs. 6,6 %, respectivement, p = 0,02). Les mutations EGFR et Kras etaient moins frequentes en presence d’une PID (4,5 % vs. 14 % et 13,6 % vs. 20,9 %, respectivement). Il n’y avait pas de difference sur le stade. Le cancer se developpait le plus souvent (60,4 %) au niveau des lesions de fibrose. La grande majorite des PID (87,5 %) etait decouverte au bilan du cancer et 62,5 % d’entre elles n’avaient pas de diagnostic determine. Enfin, des lesions d’emphyseme etaient associees a la PID dans 85,4 % des cas. Conclusion Dans une population de 907 cancers diagnostiques en 2012 et 2013, 5,3 % des patients presentaient une PID. L’association cancer et PID est surtout remarquable par une proportion plus importante d’hommes. Le cancer bronchique se developpe le plus souvent sur les lesions de PID et l’association avec de l’emphyseme est tres frequente. L’impact pronostique de la PID sur cette serie necessite une analyse complementaire.

Introduction L’essai de phase II randomise IFCT 0504 a permis de conclure a la superiorite du doublet carboplatine-paclitaxel (CaP) en comparaison de l’erlotinib en premiere ligne de traitement chez les malades presentant un adenocarcinome lepidique (ADC-L) etendu, en l’absence d’addiction oncogenique. L’objectif de notre etude etait d’evaluer l’efficacite et la tolerance de l’adjonction du bevacizumab au doublet CaP (B-CaP). Methodes Nous avons realise une etude de cohorte observationnelle, retrospective, monocentrique, incluant les patients naifs de traitement pris en charge dans un CHU francais pour un ADC-L avance du 01/01/2006 au 31/09/2015. Les criteres de jugement etaient la meilleure reponse objective (RO) selon les criteres de l’OMS, la survie sans progression (SSP) et globale (SG) ainsi que l’effet du bevacizumab sur les symptomes respiratoires et sa tolerance. Resultats Trente-trois patients (pts) ont ete inclus (16 dans le groupe B-CaP et 17 dans le groupe CaP). La population etait composee majoritairement d’hommes (64 %) âges en mediane de 62 [Q1–Q3 : 57–74] ans, avec un tabagisme actif chez 7 patients (21 %). Le taux de RO etait de 62 % dans le groupe B-CaP et de 18 % dans le groupe CaP (p = 0,01). La SSP mediane etait de 5,2 [3,8–6,5] mois dans le groupe B-CaP et de 4,4 [2,5–7,9] mois dans le groupe CaP (p = 0,34) (HR : 0,85 ; [0,34–2,17]). L’amelioration des symptomes etait globalement plus importante dans le groupe B-CaP : (1) bronchorrhee : 10/12 pts (83 %) vs 3/7 (43 %) ; (2) taux de saturation en oxygene : 8/15 pts (53 %) vs 4/14 (29 %) ; (3) crepitants : 7/12 pts (58 %) vs 4/10 (40 %). Il n’a pas ete retrouve de difference de SG entre les deux groupes (mediane : 10,5 vs 12,4 mois dans le groupe B-CaP et CaP, respectivement, p = 0,88). Le profil de tolerance du bevacizumab etait celui attendu et les toxicites ont ete gerables. Conclusion L’adjonction de bevacizumab au doublet CaP est associee a un meilleur taux de RO et semble ameliorer les symptomes respiratoires sans difference significative sur la SSP et la SG.

Sonic Hedgehog (Shh) pathway is physiologically activated during embryogenesis and development. It plays a role in idiopathic lung fibrosis and is also activated in several solid cancers.Shh pathway is reactivated in thoracic cancers, as small cell lung carcinoma, non-small cell lung carcinoma and malignant pleural mesothelioma. Shh pathway is associated with cancer stem cells and seems to have a crucial role in tumor proliferation, aggressiveness and chemoresistance in these cancers. This review describes the activation mode of Shh pathway in thoracic cancers and its role in small cell lung carcinoma, non-small cell lung carcinoma and malignant pleural mesothelioma, using in vitro and in vivo models. Notably, data from literature show that inhibition of Shh pathway has an antitumor action and sensitizes to chemotherapy.These results incite to develop targeted therapies against Shh pathway in the treatment of thoracic cancers.

Miliary brain metastases are a rare form of brain metastatic lesions.We report the case of a 58-year-old patient with lung adenocarcinoma and an EGFR mutation, who had metastatic lesions in the bones, pleura and pericardia at the time of diagnosis. The patient was treated with tyrosine kinase inhibitor. A few months later, he presented with progressive neuropsychiatric symptoms, which were attributed to miliary brain metastases based on the radiological pattern (micronodules, some of which were calcified) and the elimination of alternative possible diagnoses. Despite tumour stability in the thorax and metastatic sites other than the brain, his neurological condition deteriorated, even after cerebral radiotherapy, leading to his death eight months after the diagnosis of lung cancer.Miliary brain metastases are a rare form of brain metastases with unusual clinical presentation. The diagnosis is based on the radiological pattern of cerebral miliary dissemination, with sometimes calcified tumor nodules. Despite its rarity, several cases have been reported in lung adenocarcinoma in the presence of EGFR mutations.

International audience; Epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors (EGFR-TKI) are a therapeutic option as second-line therapy in non-small-cell lung carcinoma (NSCLC), regardless of the EGFR gene status. Identifying patients with early progression during EGFR-TKI treatment will help clinicians to choose the best regimen, TKI or chemotherapy. From a prospective database, all patients treated with gefitinib or erlotinib between 2001 and 2010 were retrospectively reviewed. Patients were classified into two groups according to their tumor response by RECIST after 45 days of treatment, progressive disease (PD) or controlled disease (CD). Two hundred and sixty-eight patients were treated with EGFR-TKI, among whom 239 were classified as PD (n = 75) and CD (n = 164). Median overall survival was 77 days (95% CI 61–109) for PD and 385 days (95% CI 267–481) for CD. Patients with PD were of younger age (P = 0.004) and more frequently current smokers (P = 0.001) had more frequently a performance status ≥2 (P = 0.012), a weight loss ≥10% (P = 0.025), a shorter time since diagnosis (P < 0.0001), a pathological classification as non-otherwise-specified NSCLC (P = 0.01), and the presence of abdominal metasta-ses (P = 0.008). In multivariate analysis, abdominal metastases were the only factor associated with early progression (odds ratio (OR) 2.17, 95% CI [1.12– 4.19]; P = 0.021). Wild-type EGFR versus mutated EGFR was associated with early progression. The presence of abdominal metastasis was independently associated with early progression in metastatic NSCLC receiving EGFR-TKI.

Introduction Le cancer broncho-pulmonaire (CBP) est le plus frequent des cancers non classant sida et represente la premiere cause de deces par cancer chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). La connaissance du statut mutationnel est desormais cruciale pour le choix des traitements des cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC), cependant aucune donnee n’est disponible sur la frequence des mutations epidermal growth factor receptor (EGFR) and Kirsten ras (KRAS) et leur impact chez les PVVIH et presentant un CBNPC (PVVIH-CBNPC). Methodes Toutes les PVVIH-CBNPC diagnostiquees entre juin 1996 et aout 2013 dans deux CHU parisiens ont ete inclus, avec recherche du statut mutationnel EGFR et KRAS sur les echantillons tumoraux. Resultats Soixante-trois echantillons tumoraux ont pu etre analyses parmi les 73 cas de PVVIH-CBNPC (68 % de stade IIIB-IV). Il y avait 51 adenocarcinomes et 9 epidermoides, avec des mutations EGFR et KRAS identifiees sur deux (3,3 %) et sept (11,5 %) tumeurs, respectivement. La proportion de mutation KRAS etait de 29 % si seulement les techniques moleculaires les plus sensibles etaient considerees. Les deux patients EGFR mutes ont presente une longue reponse partielle sous inhibiteurs des tyrosines kinases de l’EGFR (ITK-EGFR). La survie globale pour les stades IIIB-IV etait superieure a 30 mois pour les EGFR mutes, inferieure a 3 mois pour les KRAS ( n = 2), et la mediane de survie etait a 8 mois [4,1–14n3] pour les sauvages ( n = 37). En analyse multi-variee, les mutations KRAS et les CD4 hazard-ratio [HR] = 28,4 [4,3–187,2], p = 0,0005 ; HR : 3,5 [1,4–8,8], p = 0,007, respectivement). Conclusion Les mutations EGFR , bien que rares chez les PVVIH-CBNPC, doivent etre recherchees du fait de leur facteur predictif de reponse aux ITK-EGFR et de leur valeur pronostique. Les mutations KRAS sont associees a un mauvais pronostic devant inciter les cliniciens a rechercher des therapeutiques dediees a cette cible.

Introduction La chimioresistance est un defi majeur dans la prise en charge des patients avec un cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) de stade avance. La voie Sonic Hedgehog (Shh), mise en jeu lors du developpement, est reactivee dans le CBNPC. Nous avons cherche dans cette etude un lien entre l’activation de la voie Shh et la chimioresistance. Methodes A partir d’une cohorte de 178 patients avec CBNPC de stade avance traites entre 2003 et 2006 par chimiotherapie a base de platine en 1 re ligne, nous avons retenus les patients avec un prelevement chirurgical diagnostique ( n = 36). L’activation de la voie Shh a ete etudiee par l’expression de Gli1 et Gli2 en immuno-histochimie (score quantitatif). Nous avons aussi utilise des lignees cellulaires de CBNPC (H322 et A549) et des cultures primaires issues de patients ayant un carcinome sarcomatoide ( n = 4). Nous les avons traitees par du cisplatine, du vismodegib (inhibiteur de la voie Shh) et par la combinaison des 2 medicaments, et cherche un effet potentialisateur du vismodegib sur l’inhibition de la proliferation cellulaire. Resultats Sur les 36 patients, 12 etaient refractaires a la chimiotherapie (33,3 %) et 24 controles. L’expression de Gli1 n’etait pas differente entre les patients refractaires et les controles ( p = 0,35). L’expression de Gli2 etait plus souvent positive chez les patients refractaires que les controles (41,7 % versus 8,3 %, p = 0,02). La mediane de survie sans progression (SSP) etait de 2,1 mois en cas de score positif, versus 6,7 mois en cas de score negatif ( p = 0,03), et celle de survie globale etait de 8 mois en cas de score positif, versus 18 mois en cas de score negatif ( p = 0,002). Le score Gli2 etait independamment correle a la SSP et la survie globale en analyse multivariee. Les lignees cellulaires de carcinome sarcomatoide etaient les plus resistantes au cisplatine. L’association vismodegib et cisplatine avait un effet synergique sur les lignees les plus resistantes au cisplatine. Conclusion Cette etude confirme le role de la voie Shh dans la resistance a la chimiotherapie a base de sel de platine dans le CBNPC.

Introduction Le Crizotinib, inhibiteur de tyrosine kinase oral ciblant ALK, a permis une augmentation de la survie sans progression des patients presentant un cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) rearrange pour ALK. Ce traitement est habituellement bien tolere, toutefois un des effets indesirables graves rapporte dans la litterature est la survenue de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) severe. Patients et methodes En septembre 2011, nous avons observe un cas de PID associe a la prise de Crizotinib (PID-Crizo), nous conduisant a reprendre toutes les caracteristiques cliniques et l’imagerie des patients presentant un CBNPC rearrange pour ALK traites par Crizotinib a l’hopital Tenon entre octobre 2010 et juillet 2013. Resultats Vingt-neuf patients ont ete traites par Crizotinib. Cinq d’entre eux en plus du cas index ont developpe une PID (20,7 %). Il semble exister deux formes de PID-Crizo. La premiere forme est severe, habituellement fatale, et survenant lors du premier mois de traitement (n = 1). La seconde est moins severe, survenant plus tardivement (n = 5). Elle est habituellement peu symptomatique, se presente sous forme de verre depoli pure sur le scanner avec une alveolite lymphocytaire sur le lavage broncho-alveolaire. Ces patients ont une longue reponse au Crizotinib avec une mediane de survie sans progression de 19,9 mois (17,9–23,5). Conclusion Deux types de PID semblent etre observes chez les patients traites par Crizotinib. La survenue d’opacites en verre depoli ne doit pas etre d’emblee consideree comme une progression tumorale. Elle ne necessite pas obligatoirement l’interruption du Crizotinib et semble plutot etre associee a un bon controle de la maladie sous Crizotinib.

Background: Crizotinib, an oral tyrosine kinase inhibitor that targets anaplastic lymphoma kinase, has proven to offer sustained progression-free survival in anaplastic lymphoma kinase–rearranged non–small-cell lung cancers. Occurrence of severe interstitial lung disease (ILD) was one of the crucial adverse events reported in randomized clinical trials and case reports. Methods: In September 2011, we observed a crizotinib-associated ILD case. Following this index case, we reviewed the clinical and computed tomographic scan features of all patients treated with crizotinib in our department, between October 2010 and July 2013, comparing patients with and without ILD. A systematic literature review was performed. Results: During this period, 29 patients were treated with crizotinib, five of whom developed ILD, in addition to the index case. Two types of adverse lung reactions may be observed in patients undergoing crizotinib therapy. The first is a severe, usually fatal, ILD that occurs during the first month of treatment ( n = 1). The second is a less severe ILD, occurring later in time ( n = 5). It occurs gradually with only few clinical symptoms, but predominant ground-glass opacities on computed tomography, along with an intensive lymphocytic alveolitis in bronchoalveolar lavage fluid. These cases had a longer response with a median progression-free survival duration at 19.9 months (17.9–23.5) compared with 6.2 months (1.2–13.6) for controls ( p = 0.04). Conclusion: Forty-nine cases of crizotinib-associated ILD have been identified by the systematic review of the literature, including our six cases. Two types of adverse lung reactions may be observed with different presentation, prognosis, and treatment. Their potential mechanisms should be clarified. Nine patients with the less severe form of ILD were safely retreated.