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Durante el paso del tiempo, la automedicación y un incorrecto tratamiento en los residuos de medicamentos, entre otras causas, han llevado a un incremento exponencial en la resistencia de ciertas cepas de microorganismos hacia los medicamentos antimicrobianos tradicionales. Se ha demostrado que múltiples derivados de pirazoles tienen un efecto inhibitorio considerable contra diversas cepas. En muchos casos, el acoplamiento de centros metálicos mejora esta actividad, la química y la biología del cobre ha sido investigada ampliamente demostrando que es un centro metálico apropiado para el uso en complejos con ligandos que contienen heteroátomos de nitrógeno. Adicionalmente, los coligandos de ácido 3,5-dinitrobenzóico tienen propiedades antimicrobianas, por lo que su uso podría significar un aumento en la actividad de los complejos. Con esto en mente, se realizó la síntesis de 5 ligandos derivados de 3,5-dimetilpirazol (L2-L6) y seis complejos de coordinación (1-6), los ligandos y complejos se caracterizaron mediante técnicas analíticas y espectroscópicas para confirmar su formación. Se realizaron estudios en disolución y en estado sólido que pueden dar un indicio sobre su posible aplicación biológica. Se realizó la correcta síntesis y caracterización de ligandos y complejos derivados de 3,5-dimetrilpirazol y ácido dinitrobenzoico y se observó que los complejos formados presentan buena solubilidad en DMSO, alta estabilidad térmica, estabilidad al aire y en disolución. Este resultado es importante resaltarlo considerando que pueden presentar actividad antimicrobiana. Over time, self-medication and incorrect treatment of drug residues, among other causes, have led to an exponential increase in the resistance of certain strains of microorganisms to traditional antimicrobial drugs. Several pyrazole derivatives have been shown to have significant inhibitory effects against a variety of strains. In many cases, the blocking of metal centers improves this activity. The chemistry and biology of copper have been extensively investigated, showing that it is an appropriate metal center for use in complexes with ligands containing nitrogen heteroatoms. In addition, the 3,5-dinitrobenzoic acid coligands have antimicrobial properties, so their use could mean an increase in the activity of the complexes. With this in mind, the synthesis of 5 ligands derived from 3,5-dimethylpyrazole (L2-L6) and six coordination complexes (1-6) was carried out. The ligands and complexes were characterized by analytical and spectroscopic techniques to confirm their formation. Studies were carried out in solution and in solid states that may give an indication of its possible biological application. The correct synthesis and characterization of good ligands and complexes derived from 3,5-dimethylpyrazole and dinitrobenzoic acid was carried out, and it was shown that the complexes formed present solubility in DMSO, high thermal stability, and stability in air and in solution. This result is important to highlight considering that they can present antimicrobial activity. Facultad de ciencias Magíster en Química Maestría

En las últimas décadas, la química biológicamente relevante del óxido nítrico (NO•) y su producto de reducción, el nitroxilo o azanona (HNO/NO─), ha sido intensamente explorada debido a sus demostrados efectos fisiológicos y su protagonismo como parte de complejos intermediarios enzimáticos clave del ciclo del nitrógeno. En este trabajo de tesis se abarcaron distintos aspectos de la química y reactividad del nitroxilo. Por un lado, se desarrollaron nuevos métodos de generación de esta especie en fase gaseosa. Para ello se estudiaron reacciones heterogéneas entre donores de HNO en estado sólido y bases gaseosas, así como también la generación térmica de HNO por calentamiento de donores en ausencia de base. Los resultados obtenidos sientan una base para el potencial desarrollo de métodos de administración terapéutica de HNO por inhalación, así como para la profundización de estudios de reactividad de esta elusiva especie en fase libre. Por otro lado, se exploró la estabilidad de complejos de coordinación Fe-HNO y Fe-NO─ en medio acuoso y orgánico, utilizando una porfirina de hierro como modelo biomimético de enzimas hémicas. Partiendo de la plataforma soluble en agua [FeIII(TPPS4─)]3─ y donores de HNO, se aisló el complejo nitrosilado [FeII(TPPS4─ )(NO•)]4─ con distintos contraiones, cuya estructura pudo ser determinada por difracción de rayos X. Se exploró su reducción a [FeII(TPPS4─)(HNO)]4─ y [FeII(TPPS4─)(NO─)]5─ en medio acuoso, caracterizándose ambas especies por espectrofotometría UV- visible. Se determinó el potencial de reducción de [FeII(TPPS4─)(NO•)]4─ en función del pH mediante voltametrías cíclicas, estimándose el pKa del complejo Fe-HNO en 9.7. Este complejo mostró una estabilidad incrementada respecto a lo observado para complejos análogos en medio orgánico, efecto que puede explicarse a partir de la presencia de interacciones de puente de hidrógeno con el solvente. Su eventual reoxidación al nitrosilo de partida (t1/2 = 40 s) ocurre mediante un proceso unimolecular propuesto por primera vez, que involucra una ruptura homolítica H-NO como paso determinante, y que según cálculos DFT, podría incluir la formación de un intermediario florina no aromático. Finalmente, se prepararon derivados organosolubles de esta especie, y al caracterizarse y explorarse su reactividad se encontró una marcada influencia del medio. En todo momento, los experimentos se llevaron a cabo en condiciones de estricta ausencia de oxígeno, dentro de una caja de guantes con atmósfera de nitrógeno o bien utilizando cuidadosamente líneas de vacío/argón y material de Schlenk. In the last decades, the biologically relevant chemistry of nitric oxide (NO•) and its reduction product, nitroxyl or azanone (HNO/NO─), have been intensely studied due to their established physiological effects and their key importance as part of intermediate complexes in enzymatic processes of the nitrogen cycle. In this thesis work, different aspects of the chemistry and reactivity of nitroxyl have been explored. On the one hand, new generation methods for gaseous nitroxyl have been developed. To this end, heterogeneous solid-gas reactions between solid HNO donors and gaseous bases have been studied, as well as thermal NO generation from donor heating in the absence of base. The obtained results establish the grounds for the potential development of therapeutic HNO administration methods by inhalation and for broadening the chemical understanding of this elusive species in the gas phase. On the other hand, the stability of Fe-HNO and Fe-NO─ coordination complexes was explored in aqueous and organic media using an iron porphyrin platform as a biomimetic model for hemeb enzymes. From the reaction of ferric, water-soluble [FeIII(TPPS)]3─ with HNO donors, the nitrosyl complex [FeII(TPPS)(NO•)]4─ was isolated with different counterions, and structurally characterized via XRD. Its reduction to [FeII(TPPS)(HNO)]4─ and [FeII(TPPS)(NO─)]5─ was explored in aqueous media, and both species were characterized by UV-Vis spectrophotometry. The reduction potential of [FeII(TPPS)(NO•)]4─ was determined as a function of pH via cyclic voltammetry experiments, and the pKa for the Fe-HNO complex was estimated as 9.7. This complex showed enhanced stability compared to analogous complexes in organic media, which can be explained by the presence of stabilizing hydrogen-bond interactions with the solvent. Its eventual reoxidation to the starting nitrosyl (t1/2 = 40 s) occurs via a unimolecular complex proposed for the fist time, which includes the homolytic cleavage of the H-NO bond as the rate-limiting step. According to DFT calculations, this step might include the formation of a non-aromatic phlorin intermediate. Finally, organosoluble derivatives of [FeII(TPPS)(NO•)]4─ were prepared, and a strong influence of the solvent was evidenced from reactivity studies. Strict oxygen-free conditions were maintained for all experiments, which were performed inside a nitrogen glovebox or using an argon/vacuum line and Schenk glassware. Fil: Mazzeo, Agostina María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.

[ES]En el presente trabajo, se han sintetizado cuatro complejos de Cu(I) con diferentes ligandos tipo bipiridina y fosfina, en concreto [Cu(PPh3)2(2,2'-bipiridina)], [Cu(PPh3)2(4,4'-dibromo-2,2'-bipiridina)], [Cu(PPh3)2(6,6'-dibromo-2,2'-bipiridina)], [Cu(Xantphos)(6,6'-dibromo-2,2'-bipiridina)], como C1,C2,C3 y C4, respectivamente. Estos complejos muestran propiedades luminiscentes muy interesantes y se han caracterizado mediante técnicas experimentales. Una vez caracterizados, se estudiaron sus propiedades luminiscentes tanto experimental como teóricamente y se trataron de hallar correlaciones entre parámetros geométricos y electrónicos de los mismos. [EN]In the present work, four Cu (I) complexes have been synthesized with different bipyridine and phosphine ligands, in fact [Cu(PPh3)2(2,2'-bipiridina)], [Cu(PPh3)2(4,4'-dibromo-2,2'-bipiridina)], [Cu(PPh3)2(6,6'-dibromo-2,2'-bipiridina)], [Cu(Xantphos)(6,6'-dibromo-2,2'-bipiridina)], named C1, C2, C3 and C4, respectively. These complexes show very interesting luminescent properties and have been characterized by experimental techniques. Once characterized, their luminescence properties were studied both experimentally and theoretically and attempts were made to find correlations between geometric and electronic parameters of the same.

Instituto de Investigaciones Químico Biológicas. Maestría en Ciencias Químicas In this work, the reactivity of nicotinic acids flunixin (1) and clonixin (2) against the metallic salts of ZnCl2, K2[PtCl4] and Di-?-chloro-bis[chlorine(pcymene) ruthenium(II)] is described. In the reactivity study of nicotinic acids 1 and 2 againt ZnCl2, the diamagnetic complexes Zn(flunixinate)2 (5) and Zn(clonixinate)2 (6) were generated from its respective carboxylates 3 and 4. When carboxylates 3 and 4 reacted with K2[PtCl4] they generated the coordination complexes Pt(clonixinate)2 (7) and Pt(flunixinate)2 (8). All reaction products were characterized by spectroscopic methods, including 1H and 13C NMR, infrared spectroscopy, and elemental analysis. The interaction of nicotinic acids 1 and 2 with Di-?-chloro-bis[chlorine(p-cymene)ruthenium(II)] generated unstable compounds. Ion recognition assays (F-, Cl-, Br-, I-, BH3CN- y PO4-) were performed for complexes 5 and 6 providing a strong and selective affinity for silver cation. Cytotoxic, anti-inflammatory and antioxidant assays performed with compounds 3, 4, 5 and 6 make it clear that the cytotoxic activity of complexes 5 and 6 are higher than their respective precursors. Also, they have a good selectivity towards melanoma cells. Test results for anti-inflammatory activity and antioxidant activity showed no significant activity. El presente trabajo describe la reactividad de las sales sódicas de los ácidos nicotínicos flunixin (1) y clonixin (2) frente a las sales metálicas de ZnCl2, K2[PtCl4] y Di-μ-cloro-bis[cloro(p-cimeno)rutenio(II)]. En el estudio de los ácidos nicotínicos 1 y 2 con ZnCl2, se obtuvieron los complejos Zn(flunixinato)2 (5) y Zn(clonixinato)2 (6), tras hacer reaccionar a los respectivos carboxilatos 3 y 4, con K2[PtCl4] generaron los complejos Pt(clonixinato)2 (7) y Pt(flunixinato)2 (8). Todos los complejos obtenidos fueron caracterizados utilizando métodos espectroscópicos como RMN de 1H y 13C, espectroscopia de infrarrojo y análisis elemental. La interacción de los ácidos nicotínicos 1 y 2 con Di-μ-cloro-bis[cloro(p-cimeno)rutenio(II)] dio lugar a compuestos inestables. En los ensayos de reconocimiento de iones (F-, Cl-, Br-, I-, BH3CN- y PO4-) los complejos 5 y 6 exhibieron una gran afinidad hacia el catión plata. Las pruebas biológicas realizadas con los compuestos 3, 4, 5 y 6, deja en claro que la actividad citotóxica de los complejos 5 y 6 es mayor en comparación con la de sus respectivos precursores, además de que estos muestran selectividad hacia células de melanoma. Los resultados de las pruebas de actividad antiinflamatoria y actividad antioxidante no fueron significativos.

El objetivo general de este trabajo de Tesis Doctoral ha sido el de desarrollar nuevos complejos de coordinación con propiedades fisicoquímicas y biológicas relevantes. Se estudió una serie de compuestos ternarios de coordinación con diferentes ligandos derivados de sulfonamidas tales como sulfadiazina, sulfaquinoxalina y sulfametazina. Como ligandos auxiliares se utilizaron aquellos que presentan anillos heterocíclicos nitrogenados como 2, 2’-bipiridina, 2, 2’-bipirimidina, 1, 10-fenantrolina y derivados de quinolina, como la 6-MeOQ y la 2,2’-biquinolina. Los metales usados para la obtención de los complejos fueron algunos de la primera serie de transición como Co, Ni, Cu y Zn bivalentes. Se obtuvieron un total de 28 compuestos, 2 de los cuales son Bases de Schiff derivadas de sulfaquinoxalina y 26 complejos de coordinación ternarios, los que fueron caracterizados desde el punto de vista fisicoquímico, por diferentes técnicas espectroscópicas de infrarrojo, Raman, UV-Visible y RMN. La estructura cristalográfica de la mayoría de ellos pudo ser determinada con la difracción de rayos X, lo que permitió conocer su geometría y sus arquitecturas supramoleculares. El interés de este trabajo radica no solo en la preparación de complejos y su caracterización fisicoquímica, sino también en la exploración de las posibles aplicaciones magnéticas y/o biológicas que puedan tener., Facultad de Ciencias Exactas

Differential redox homeostasis in normal and malignant cells suggests that pro-oxidant-induced upregulation of cellular reactive oxygen species (ROS) should selectively target cancer cells without compromising the viability of untransformed cells. Consequently, a pro-oxidant deviation well-tolerated by nonmalignant cells might rapidly reach a cell-death threshold in malignant cells already at a high setpoint of constitutive oxidative stress. To test this hypothesis, we took advantage of a selected number of amine-pyridine-based Fe (II) complexes that operate as efficient and robust oxidation catalysts of organic substrates upon reaction with peroxides. Five of these Fe(II)-complexes and the corresponding aminopyridine ligands were selected to evaluate their anticancer properties. We found that the iron complexes failed to display any relevant activity, while the corresponding ligands exhibited significant antiproliferative activity. Among the ligands, none of which were hemolytic, compounds 1, 2 and 5 were cytotoxic in the low micromolar range against a panel of molecularly diverse human cancer cell lines. Importantly, the cytotoxic activity profile of some compounds remained unaltered in epithelial-to-mesenchymal (EMT)-induced stable populations of cancer stem-like cells, which acquired resistance to the well-known ROS inducer doxorubicin. Compounds 1, 2 and 5 inhibited the clonogenicity of cancer cells and induced apoptotic cell death accompanied by caspase 3/7 activation. Flow cytometry analyses indicated that ligands were strong inducers of oxidative stress, leading to a 7-fold increase in intracellular ROS levels. ROS induction was associated with their ability to bind intracellular iron and generate active coordination complexes inside of cells. In contrast, extracellular complexation of iron inhibited the activity of the ligands. Iron complexes showed a high proficiency to cleave DNA through oxidative-dependent mechanisms, suggesting a likely mechanism of cytotoxicity. In summary, we report that, upon chelation of intracellular iron, the pro-oxidant activity of amine-pyrimidine-based iron complexes efficiently kills cancer and cancer stem-like cells, thus providing functional evidence for an efficient family of redox-directed anti-cancer metallodrugs., This work was supported by grants from the Spanish Ministerio de Economia y Competitividad (MINECO), CONSOLIDER-INGENIO 2010 CSD2010-00065, and from the Ministerio de Ciencia e Innovacion (MICINN), SAF2012-38914, Plan Nacional de I+D+I.

El presente trabajo de tesis doctoral se basa en la síntesis, caracterización y determinación de las actividades biológicas de distintos complejos de coordinación. Por un lado se estudió la familia de los sartanes, principalmente candesartán, telmisartán e irbesartán y sus complejos de coordinación con cobre(II). Mientras que por otro lado se estudió un complejo del flavonoide naringenina con el catión óxidovanadio(IV) y complejos de zinc(II) con el ácido 3-cumarín carboxílico. Las caracterizaciones se realizaron por métodos espectrofotométricos, entre los que se destacan UV-visible, FTIR, Raman, EPR. Dentro de las actividades biológicas estudiadas se realizó la evaluación de la capacidad antioxidante frente a diferentes radicales como DPPH., ABTS.+, ROO., OH., actividad SOD símil e inhibición de la actividad de la fosfatasa alcalina. Se realizaron también estudios en sistemas celulares para evaluación de la capacidad antitumoral y antihipertensiva. Además se evaluó el efecto de todos los complejos como agentes antimicrobianos frente a distintas cepas de hongos y bacterias., Facultad de Ciencias Exactas

tesis que para obtener el grado de Doctorado en Ciencias Químicas, presenta Carmela Crisostomo Lucas ; tutor principal de tesis David Morales Morales. 259 páginas : ilustraciones. Doctorado en Ciencias Químicas Universidad Nacional Autónoma de México, 2013 Programa de Posgrado en Ciencias Químicas

En este trabajo de tesis se presenta el estudio completo de las reacciones de nitrosación de aminas alifáticas primarias (RNH_2), por medio de complejos nitrosilados de metales de transición (aquellos que poseen el ligando NO⌃+ coordinado). El empleo de compuestos de coordinación está basado en la capacidad que éstos poseen para estabilizar ligandos lábiles, como pueden ser los diazo intermediarios de las reacciones anteriormente mencionadas. Los objetivos principales están relacionados con la búsqueda de complejos aptos, el estudio mecanístico y el análisis de los productos e intermediarios, como son los iones diazonio alifáticos o las nitrosaminas primarias, ambos sumamente inestables y prácticamente inexistentes en forma libre. Para algunos casos, como por ejemplo para las reacciones donde se emplearon los complejos [Fe(CN)5(NO)]2– y [Ru(bpy)2(NO)(Cl)]2+, a partir de la caracterización de los productos finales de la reacción, se realizaron estudios mecanísticos y se obtuvo de manera indirecta información sobre la estabilización de la especies inestables. Cuando el complejo utilizado fue el [IrCl5(NO)]–, se logró aislar y caracterizar completamente a las nitrosaminas primarias coordinadas a [IrCl5]2– derivadas de cinco aminas diferentes, estudiando además su descomposición, y se caracterizó en solución al ión n-butildiazonio coordinado al mismo fragmento. El estudio se llevó a cabo tanto por técnicas experimentales como por metodologías computacionales basadas en la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT – Density Functional Theory). Por otro lado, vinculado a la alta electrofilicidad demostrada por el nitrosilo [IrCl5(NO)]–, se investigó el origen del comportamiento inusual en estado sólido encontrado para las sales de PPh4+ y AsPh4+ (tetrafenilfosfónio y tetrafenilarsonio), mostrando una distribución electrónica IrIV–NO• en lugar de IrIII–NO+, la que se observa para las sales de K+ y Na+. The complete study of nitrosation reactions of nucleophiles such as aliphatic amines (RNH2), with metal nitrosyls (coordination complexes with NO+ as ligand), is presented. The use of coordination compounds is based on the ability that they have shown to stabilize unstable species like diazo intermediates of the abovementioned reactions. The main objectives are related to the finding of suitable transition metal complexes, mechanistic studies and, analysis of reaction products and intermediates. Regarding the last ones, aliphatic diazonium ions or primary nitrosamines, both highly unstable and which practically do not exist in free form, could be mentioned. For the reactions where the complexes were [Fe(CN)5(NO)]2– and [Ru(bpy)2(NO)(Cl)]2+, only indirect evidences were found in order to perform mechanistic studies and unstable species stabilization analysis. When the nitrosyl compound [IrCl5(NO)]– was chosen, primary aliphatic nitrosamines coordinated to [IrCl5]2– derived from five different amines were isolated and fully characterized and besides, the n-butyldiazonium ion coordinated to the same moiety was characterized in solution. The whole study was done with the aid of experimental techniques and computational methodologies based on Density Functional Theory (DFT). On the other hand, regarding the high electrophilicity shown by the nitrosyl complex [IrCl5(NO)]–, an unusual behavior is described for its PPh4+ and AsPh4+ salts (tetraphenylphosphonium and tetraphenylarsonium) in the solid state, showing an electronic distribution represented by IrIV–NO• instead of IrIII–NO+ (as for the K+ and Na+ salts). Fil: Di Salvo, Florencia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.