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Die Neuerkrankungen an einem Zervixkarzinom sind zwar zurückgegangen, jedoch sind immer mehr junge Frauen davon betroffen. Das häufige Wechseln der Sexualpartner in jungem Alter ist ein Risikofaktor, da junge Frauen sich dabei mit dem HPV-Virus anstecken können. Dank den medizinischen Fortschritten (jährlicher Besuch bei einem Gynäkologen für einen Abstrich) ist es möglich, die Krankheit in sehr frühen Stadien zu erkennen und dementsprechend einen Therapieverlauf zu planen. Damen in jeder Generation sind sich der Krankheit bewusst, jedoch treffen viele keine Vorsichtsmaßnahmen zur Prävention. Vor allem für jüngere Patientinnen ist diese Krankheit sehr belastend, da die Behandlung viele Nebenwirkungen, aber auch Spätfolgen mit sich bringt. Dies führte zu zwei Forschungsfragen, die diese Arbeit beantworten soll. Die erste Forschungsfrage beschäftigt sich mit den OAR Guidelines und ob diese in den Studien eingehalten werden. Ausschlaggebende Unterschiede in den Studien, wie die Konturierung der Risikoorgane, werden herausgearbeitet und miteinander verglichen. Die andere Forschungsfrage handelt um die bildgebenden Methoden, die außer der Computertomographie für die Planung angewendet werden. Um diese Forschungsfragen zu beantworten wurden Internetrecherchen durchgeführt. Passende Studien zwischen den Zeiträumen 2015 bis 2020 wurden ausgewählt, analysiert und zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigten, dass in den meisten Fällen die Blase, das Rektum, der Darm, das Knochenmark, die Femurköpfe und das Becken als Risikoorgane definiert werden. Zwei Studien zeigten, dass die Nieren und die Leber auch als OAR eingestuft werden können. Die Ergebnisse zur zweiten Forschungsfrage zeigten, dass neben der Computertomographie zur Planung auch die Magnetresonanztomographie oder das PET-CT verwendet wird. Selten wird auch der Ultraschall als unterstützende Modalität ausgewählt. Although the number of new cases of cervical cancer has decreased, more and more young women are affected. The frequent change of sexual partners at a young age is a risk factor, as young women can get infected with the HPV virus. Thanks to medical advances (annual visit to a gynaecologist for a smear test) it is possible to detect the disease in very early stages and to plan the required treatment. Ladies in every generation are aware of the disease, but many do not take precautions to prevent cervical cancer. Especially for younger patients, this disease is very stressful. This is caused by the many side effects but also complications, which can occur years after the actual treatment. This led to two questions, which this paper should answer. The first question is about the OAR guidelines and if they are followed in the studies. Differences, which occurred in the studies, were identified and compared with each other. The other question is about imaging methods, which are used for the planning process before the actual treatment, besides the computer tomography. To answer these questions, internet research was done. Studies between the year 2015 to 2020 were selected and analyzed. The results showed, that in most of the cases the bladder, bowel, rectum, bone marrow, femoral heads and and pelvis are defined as organs at risk. In two studies, the kidneys and the liver were also identified at organs at risk. The results for the second questions showed, that MRI or PET-CT are used for the treatment-planning, in addition to computed tomography. Rarely, ultrasound is also used as a supporting method.

Einleitung: Die radikale vaginale Trachelektomie (RVT) stellt eine revolutionäre fertili-tätserhaltende Behandlungsoption für junge Patientinnen mit Zervixfrühkarzinom dar. Aufgrund von hohen Frühgeburtsraten und nicht zu unterschätzenden operativen Kom-plikationen ist die RVT jedoch nicht unumstritten. Die Morbidität wird dabei u. a. durch die Parametrienresektion bedingt. Die onkologische Relevanz der Parametrektomie im Frühstadium des Zervixkarzinoms ist derzeit unklar. Nur wenige Studien haben bis dato das resezierte parametrane Gewebe der RVT standardisiert untersucht. Daher ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, die Größe der Parametrien von RVT-Präparaten zu be-stimmen. Gleichzeitig sollen die Einflussfaktoren auf die Parametriengröße untersucht und abschließend der Einfluss der resezierten Parametriumgröße auf das onkologische Outcome des Kollektivs beurteilt werden. Methodik: Das Studienkollektiv umfasst 122 Patientinnen mit Zervixfrühkarzinom, die im Zeitraum von Mai 2010 bis Dezember 2014 an zwei verschiedenen Standorten der Cha-rité-Universitätsmedizin Berlin eine RVT in Kombination mit einer pelvinen Lymphadenektomie erhielten. Die Daten wurden retrospektiv aus den elektronischen Krankenakten der Patientinnen extrahiert und mit Fokus auf das parametrane Gewebe ausgewertet. Die statistische Auswertung erfolgte mit IBM® SPSS® Statistics 24. Sie beinhaltete neben den deskriptiven Analysen auch den Mann-Whitney-U-Test, den Kruskal-Wallis-Test, den Wilcoxon-Test, die Rangkorrelation nach Spearman sowie die Kaplan-Meier-Methode. Ergebnisse: Der pathologische Befundbericht beinhaltete in nur 37,7% der Fälle eine detaillierte Beschreibung der Parametrien, in 18,9% der Fälle wurde das Parametrium unpräzise als „spärlich“ beschrieben, in 4,9% der Fälle wurde kein Parametrium reseziert und in 38,5% gab es im pathologischen Befund keinerlei Angaben zum parametranen Gewebe. Insgesamt konnte eine Parametrektomie bei 56,6% der Patientinnen erreicht werden. Dabei stellte sich ein signifikanter Einfluss des BMIs, des Operateurs und des Operationsortes auf die resezierte Parametriumgröße dar. In einer medianen Follow-up-Zeit von 23 Monaten (IQR: 13,3 – 37) trat ein Rezidiv auf (0,82%, 1/122). Es fand sich keine Assoziation zwischen der resezierten Parametriumgröße und dem onkologischen Outcome der Patientinnen. Das einzige Rezidiv trat bei einer Patientin mit reichlich rese-zierten Parametrium auf. Schlussfolgerungen: Die vorliegenden Daten zeigen sowohl eine Heterogenität der Größe der Parametrienresektion als auch eine uneinheitliche, unvollständige Befundung der RVT-Präparate. In unserer Analyse lässt sich kein Vorteil für die Patientinnen erken-nen, bei denen viel parametranes Gewebe reseziert wurde. Damit lässt sich die Frag-würdigkeit der Parametrektomie beim Zervixfrühkarzinom unterstreichen. Die histopathologische Aufarbeitung des parametranen Gewebes am RVT-Präparat sollte standardisiert erfolgen. Dadurch soll die Vergleichbarkeit der Resektate gewährleistet werden, damit zukünftig validere Aussagen zur Relevanz der Parametrienresektion beim Zervixfrühkarzinom getroffen werden können., Introduction: The radical vaginal trachelectomy represents a revolutionary fertility-pre-serving method for young patients with cervical cancer. However, the operative proce-dure is not undisputed because of its high rate of preterm delivery and intra-operative complications. The morbidity associated with RVT is partly due to the resection of the parametria whereas the oncological relevance of the parametrectomy in early cervical cancer is still unclear. Only few studies have examined the resected parametrial tissue in RVT-specimen on a standardised basis. The aim of this study is to determine the size of the parametria of RVT-specimen and to identify the factors which affect the final di-mensions of the resected tissues. Furthermore, we analyse the impact of the size of the resected parametrium on the oncological outcome of the patients. Methods: 122 patients with early cervical cancer were included in the study. Between 05/2010 and 12/2014 all patients were treated by RVT and pelvic lymphadenectomy in two different centres of Charité-Universitätsmedizin Berlin. Patient data were extracted retrospectively from electronic medical records focussing on the parametrium. Statistical analysis was performed by using IBM® SPSS® Statistics 24 including the Mann-Whitney-U-test, the Kruskal-Wallis-test, the Wilcoxon-test, the Spearman rank correla-tion and the Kaplan-Meier-method. Results: The pathology reports revealed in only 37.7% a detailed description of the parametria, in 18.9% the parametria was imprecisely described as “scarce”, in 4.9% no parametrial tissue was resected and in 38.5% information about the parametria was completely missing. In total, a parametrectomy was achieved in 56.6% of the patients. Thereby the size of the resected parametria was significantly associated with the BMI of the patients, the surgeon and the centre of surgery. Within a median follow-up of 23 months (IQR: 13.3 – 37) one recurrence occurred (0.82%, 1/122). The resected size of the parametria was not associated with the oncological outcome of the patients. The only recurrence occurred in a patient with abundantly resected parametrium. Conclusions: Our data suggest heterogeneity within the amount of resected para-metrium and show inconsistent and incomplete information about the parametrium in the pathological report. There was no evident benefit for the patients with large resected parametria. This emphasizes the questionable value of parametrectomy in early cervical cancer. The histological examination of the parametrial tissue of RVT-specimen should be standardised to assure the comparability of future samples. Thus, it will be possible to draw more valid conclusions about the relevance of the parametrectomy in early cer-vical cancer.

Das Zervixkarzinom ist weltweit die vierthäufigste Tumorerkrankung der Frau [1]. Eine immunmodulatorische Behandlung zur (Re )Aktivierung des Immunsystems und Über-windung der HPV- bzw. tumorinduzierten Immuntoleranz bietet neue Möglichkeiten der Therapie [2]. Dabei rücken auf die Immunsuppression spezialisierte, regulatorische T-Zellen (Tregs) in den Fokus [3]. Bei unbehandelten Zervixkarzinompatientinnen sind im Vergleich zu gesunden Frauen die im Blut zirkulierenden Tregs signifikant erhöht [4]. Erstmals untersucht diese retrospektive Studie den prognostischen Wert des im Blut zirkulierenden Treg-Anteils von 49 Patientinnen mit einem primären Zervixkarzinom vor und nach einer primär kombinierten Radiochemotherapie (RCT). Neben der klassischen phänotypischen Quantifizierung der Tregs als CD3+CD4+CD25+FOXP3+ Zellen mittels Durchflusszytometrie (TregsFlow) erfolgte für Zervixkarzinompatientinnen das erste Mal eine epigenetische Quantifizierung der zirkulierenden Tregs anhand einer Treg-spezifischen Demethylierung von FOXP3 mittels methylierungsspezifischer quantitativer Real-Time-PCR (TregsPCR). Ein hoher Anteil zirkulierender Tregs vor RCT erwies sich als prognostisch günstiger Biomarker für Zervixkarzinompatientinnen. Im Vergleich zur phänotypischen Treg-Quantifizierung bildet die epigenetische Quantifizierung verlässlichere, vom Immunstatus unabhängige und zwischen Studien besser vergleichbare Ergebnisse ab. So hatten Patientinnen mit einem hohen TregPCR-Anteil signifikant seltener Fernmetastasen (Kruskal-Wallis-Test; P = 0,003) und ein signifikant besseres erkrankungsfreies Überleben und Gesamtüberleben (Log-Rank-Test; P = 0,006 und P = 0,006). Der TregPCR-Anteil vor RCT ist damit ein Indikator für eine Fernmetastasierung (empirische ROC- Kurve; AUC = 0,853; P = 0,001) und ein unabhängiger Prognosefaktor für beide Überlebensparameter (multivariate Cox-Regression; P = 0,009 und P = 0,009). Der TregFlow-Anteil korreliert hingegen nicht signfikant mit diesen beiden Überlebensparametern (Log-Rank-Test; P = 0,615 und P = 0,828). Ergebnisse aus laufenden klinischen Studien zur Immunmodulation beim Zervixkarzi-nom werden zur weiteren Klärung des prognostischen Werts der zirkulierenden Tregs beitragen können., Cervical carcinoma is the fourth most common tumor disease worldwide [1]. Immuno-modulatory therapies provide new possibilities through (re-)activation of the immune system to overcome HPV- or tumor-induced immune tolerance [2]. Regulatory T-cells (Tregs), which are specialized in immunosuppression [3] and are increased in the blood of non-treated cervical carcinoma patients compared to healthy women [4], are at the center of attention. To date, this retrospective study, is the first attempt to investigate the prognostic value of the Treg frequency in peripheral blood of 49 cervical carcinoma patients before and after a primary radio-chemotherapy (RCT). In addition to the phenotypic quantification of Tregs as CD3+CD4+CD25+FOXP3+ T cells by flow cytometry (TregsFlow) an epigenetic quantification of blood Tregs was performed for the first time using a methylation-specific quantitative real- time-PCR based on Treg-specific DNA demethylation within FOXP3 (TregsPCR). In this study an increased blood Treg frequency before RCT was identified as a favora-ble biomarker for cervical carcinoma patients. Compared to phenotypical Treg quantifi-cation, epigenetic quantification was more reliable due to independence of immune status and superior comparability between different studies. Cervical carcinoma patients with increased TregPCR frequency before RCT had significantly less distant metastases (Kruskal-Wallis test; P = 0,003) and significantly improved disease-free survival and overall survival (Log- rank test; P = 0,006 and P = 0,006). TregPCR frequency before RCT was an indicator for distant metastases (empirical ROC curve; AUC = 0,853; P = 0,001) and an independent prognostic factor for both survival parameters (Cox model; P = 0,009 and P = 0,009). In contrast, TregFlow frequency before RCT was not significantly associated with disease-free survival or overall survival (Log- rank test; P = 0,615 and P = 0,828). Pending results from clinical studies on immune modulatory therapy in cervical carci-noma patients will help to further elucidate the prognostic value of blood Tregs.

Das Zervixkarzinom ist weltweit der zweithäufigste Tumor bei Frauen. In Deutschland hat die Inzidenz durch die Einführung des Massenscreenings von 35/100.000 im Jahr 1971 auf 13,3/100.000 im Jahr 2002 abgenommen. In den Ländern der Dritten Welt ist das Zervixkarzinom auch heute noch die häufigste Todesursache bei Frauen. Schon 1974 vermuteten Harald zur Hausen und seine Mitarbeiter einen Zusammenhang zwischen einer Infektion mit Humanen Papillomaviren (HPV) und der Entstehung von Tumoren am weiblichen Genitale. Unter den 200 bekannten HPV-Genotypen gehören ca. 30 zu den sog. mukosalen HPV, die aufgrund ihrer Dignität in high-risk- und low-risk Typen unterteilt werden. Die low-risk HPV-Typen 6 und 11 verursachen benigne Warzen, die nur äußerst selten entarten. Im Gegensatz dazu induzieren Papillomaviren vom high- risk Typ 16 und 18 Läsionen, die über das Potenzial zur malignen Transformation verfügen. Dieses Wissen führte zu den Bemühungen, einen effektiven Impfstoff gegen die HPV-Typen 16 und 18 herzustellen. Die Entwicklung des prophylaktischen HPV-Impfstoffes basierte maßgeblich auf der Entdeckung, dass L1-Hauptkapsidproteine der HPV in der Lage sind, spontane, leere Virus-Like-Particles (VLPs) zu bilden, die eine immunogene Reaktion auslösen können. Im Rahmen einer randomisierten, Placebo-kontrollierten und doppelt verblindeten Studie der Firma Merck wurden am gynäkologischen Zentrum der Charité 76 Probandinnen im Alter von 15 bis 26 Jahren untersucht. Ziel der Studie war es zu evaluieren, ob die Impfung gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 die Inzidenz von HPV-Infektionen und der damit assoziierten CIN II/III verringern kann. Außerdem wurde geprüft, inwieweit die Anzahl der Geschlechtspartner und der Nikotinkonsum Einfluss auf die Entwicklung einer CIN II/III haben. Die Frage, ob die Immunisierung bei den Probandinnen zu systemischen und lokalen Nebenwirkungen geführt hat, war ebenfalls Gegenstand der Untersuchungen. Die Verabreichung des Impfstoffs erfolgte am Tag 1 sowie in den Monaten 2 und 6, eine Follow-up-Untersuchung fand in den Monaten 3, 7, 12, 18, 24, 30, 36 und 48 statt. Es erfolgten die körperliche und gynäkologische Untersuchung von Vagina und Zervix mittels Speklumeinstellung, eine Erfassung der Vitalparameter, eine allgemeine Sexual- und Medikamentenanamnese und die Entnahme eines Abstrichs von der Zervix uteri. Die Auswertung der Daten zeigten bezüglich der Zellveränderungen im Sinne eines ASC-US/SIL oder nachgewiesener HPV-Infektion keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Placebo- und dem Impfkollektiv. Zur Beurteilung der in dieser Arbeit gewonnen Daten wurden die bereits veröffentlichten Ergebnisse aus der aktuellen Literatur hinzugezogen. Zusammenfassend zeigt der Impfstoff Gardasil® eine hohe Wirksamkeit gegen HPV 6, 11, 16 und 18 verursachte anogenitale Läsionen und - bei nur passageren lokalen Veränderungen wie Rötung, Schwellung und Schmerzen an der Einstichstelle - eine gute Verträglichkeit. Aufgrund dieser Ergebnisse wird die HPV-Impfung seit 2007 von der ständigen Impfkommission (STIKO) für Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren in Deutschland empfohlen. Modellkalkulationen zur Wirksamkeit einer flächendeckenden Impfung konnten bei Annahme einer 95%igen Impfeffektivität und einer lebenslangen Immunität einen Rückgang von 21% für HPV-Infektionen, von 49% für CIN II/III und von 61% für das Zervixkarzinom errechnen. Bis zum heutigen Zeitpunkt stehen jedoch keine Studien zur Verfügung, die einen Rückgang der Inzidenz des Zervixkarzinoms und damit eine Reduktion der Krankheitslast zeigen. Daher müssen weitere Langzeituntersuchungen zeigen, ob sich die oben genannten Modellrechnungen bestätigen lassen. Inzwischen ist Gardasil® auch in Europa zur Impfung von Männern im Alter von 9 bis 15 Jahren und in den USA bis zu einem Alter von 26 Jahren zugelassen. Studien konnten zeigen, dass die Impfung Männer vor HPV-induzierten anogenitalen Läsionen schützt. In Deutschland wird die Impfung junger Männer aktuell jedoch noch nicht empfohlen. Die Auswertung der Daten bezüglich des Sexualverhaltens der in dieser Arbeit untersuchten Probandinnen konnte zeigen, dass mit steigender Anzahl der Geschlechtspartner die Anzahl pathologischer zytologischer Befunde und die Anzahl der HPV-positiven Befunde statistisch signifikant zunahmen. Neben der Entwicklung eines prophylaktischen Impfstoffs werden aktuell auch die Möglichkeiten therapeutischer Strategien zur Behandlung einer bereits bestehenden HPV-Infektion oder durch HPV-induzierte Läsionen untersucht. Mögliche therapeutische Strategien stellen unter anderem die Beeinflussung der Expression der Proteine E6 und E7 und deren Interaktion mit den Tumorsuppressoren P53 und pRb oder anderen Proteinen dar. Bekannterweise beeinflussen die Proteine E6 und E7 verschiedene zelluläre Regulationsmechanismen wie Proteinkinasen, Zytokine und das Ubiquitin /Proteasom-System. Zusammenfassend zeigt die Auswertung der veröffentlichen Daten eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Gardasil®. Es ist jedoch wichtig, die seit langer Zeit etablierten Vorsorgeuntersuchungen, bestehend aus einer regelmäßigen Anamnese, körperlichen und gynäkologischen Untersuchungen mittels Kolposkopie und Abstrichentnahme von der Zervix uteri, fortzuführen, um so in Ergänzung zu der HPV-Impfung die Inzidenz des Zervixkarzinoms nachhaltig zu senken., The cervical carcinoma is the second most tumour among women worldwide. Through the introduction of mass screenings in Germany, the incidence decreased from 35/100.000 in 1971 to 13,3/100.000 in 2002. Among women in Third World countries, the cervical carcinoma still remains to be the most often cause of death. Harald zur Hausen and his colleagues assumed already in 1974 a connection between an infection with human papillomaviruses (HPV) and the development of tumours at the female genital. Among the 200 known HPV- genotypes, about 30 belong to the mucosal HPV. These are divided by their dignity into high-risk and low-risk types. The low-risk HPV-types 6 and 11 cause benign warts, which degenerate very seldom. Papillomaviruses of the high-risk type 16 and 18, in contrast, induce lesions which have the potential of malign transformation. This knowledge led to the efforts to produce an effective vaccine against the HPV-types 16 and 18. The development of the prophylactic HPV-vaccine based fundamentally on the discovery that HPV’s L1-major capsid proteins are able to generate spontaneous, empty virus-like- particles (VLPs), which can trigger an immunogenic reaction. In the context of a randomised, placebo-controlled and double-blinded survey by the company Merck, 76 female study participants at age 15 to 26 were examined at the Charitè’s gynaecological centre. The study aimed to evaluate if the vaccination against the HPV-types 6,11,16 and 18 can reduce the incidence of HPV infections and the associated CIN II/III. It was furthermore tested in how far the number of sexual partners and nicotine consumption influence the development of CIN II/III. The question whether the immunisation led to systemic and local side-effects at the study participants was also part of the survey. The administration of the vaccine took place at day 1 as well as at month 2 and 6. A Follow-up examination was done in month 3,7,12,18,24,30,36 and 48. The examinations comprised a physical examination as well as a gynaecological examination of vagina and cervix by use of speculum, a record of vital signs, a general anamnesis of medicaments and sexual behaviour, and the taking of a smear from the cervix uteri. Concerning the cell mutation in the sense of a ASC-US/SIL or a proven HPV infection, the data evaluation does not show a significant difference between the placebo- and the vaccine group. The already published results from the current literature were consulted for the evaluation of the data which were gained in this paper. Summarizing, the vaccine Gardasil shows a high efficacy against anogenital lesions caused by HPV 6,11,16 and 18, and a good compatibleness with only temporary local changes like redness, swelling and pain at the injection site. Due to these results, the HPV vaccination is recommended in Germany since 2007 by the “ständige Impfkommission”(STIKO, a German vaccination committee) for girls at age 12 to 17. Model calculations on the efficacy of a vaccination with blanket coverage – assuming a 95% vaccination efficacy and a lifelong immunity – could calculate a decrease about 21% for HPV infections, about 49% for CIN II/III and about 61% for cervix carcinoma. Until now, there are no studies available that show a decrease of the incidence of cervix carcinoma and an associated reduction of the disease burden. Hence, further long-term studies have to show whether the mentioned model calculations can be validated. Gardasil is also already approved for the vaccination of men at age 9 to 15 in Europe, and in the USA for the vaccination up to an age of 26. Studies could show that the vaccination protects men against HPV-induced anogenital lesions. In Germany, the vaccination of young men is currently not yet recommended. The data evaluation of the study participants’ sexual behaviour examined in this paper could show that with an increasing number of sexual partners, the number of pathological cytological results and the number of HPV-positive results increased statistically significant. Besides the development of a prophylactic vaccine, the possibilities of therapeutic strategies to cure already existing HPV infections or HPV-induced lesions are currently under examination. Possible therapeutic strategies are, amongst others, the influencing of the expression of the proteins E6 and E7 and their interaction with the tumour suppressors P53 and pRb, or with other proteins. As is generally known, the proteins E6 and E7 influence different cellular regulatory mechanisms like protein kinase, cytokines and the ubiquitin/proteasome-system. The published data show, all in all, a good efficacy and compatibleness of Gardasil. It is nevertheless important to continue with the well established preventive check- ups, comprising a regular anamnesis, physical and gynaecological examination by colposcopy and smear taking, as a complement to the HPV vaccination in order to sustainable decrease the cervix carcinoma incidence.