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【目的】放射線の生物影響を考える上では、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキサイド、および過酸化水素の３種の活性酸素種が重要と考えられる。重粒子線でもこれらの活性酸素種の生成が確認されており、LETに依存して極めて高密度のヒドロキシルラジカル生成の割合が増加することがわかってきた。ヒドロキシルラジカルが極めて高密度に生成すると、ヒドロキシルラジカル同士の反応が可能となり、酸素を必要としないスーパーオキサイド、更に過酸化水素の生成を可能にする。高LET放射線では過酸化水素のG値が大きいことが既に知られている。セレン（Se）はグルタチオンペルオキシダーゼ（GSH-Px）の活性中心を成す元素で、生体内のSeが欠乏するとGSH-Pｘの活性が失われ過酸化水素の分解能が損なわれる。そこで、炭素線により生じる過酸化水素の生物影響について調べるためセレン欠乏マウスを用いて検討した。 【方法】8週齢の雌雄のSe欠乏マウスを実験に用いた。マウスを麻酔して固定し、放医研の大型医療用シンクロトロン型加速器（HIMAC: Heavy-Ion Medical Accelerator in Chiba）の生物照射室において、炭素線モノビームをマウス頭部（大脳部位）に照射した。この時、大脳皮質にブラッグピークが生じることを想定し、頭皮表面におけるLETおよび線量をそれぞれ60 keV/umおよび8 Gyの条件で照射を行った。非照射および、照射0日後（5～10 hr後）、1日後、2日後、4日後、8日後のマウスについて、7 T MRI装置においてMC-PROXYLを造影剤として用いて磁気共鳴レドックスイメージング測定を実施した。 【結果】Se欠乏マウスではMC-PROXLの2相性の画像信号減衰曲線の2相目の減衰速度（主にクリアランスを反映する）が正常マウスに比べて遅い傾向があった。X線および炭素線に対するレドックスレスポンス（シグナル減衰曲線の1相目の減衰速度）は、正常マウスと比較して顕著な違いは見られなかったが、Se欠乏マウスの雌の2相目の減衰速度は異なる経日変化が観察された。Se欠乏マウスの雄でも同様に2相目の減衰速度が変化しているように感じられたがバラツキが大きく不明瞭であった。, 日本薬学会第140年会

低分子Gd錯体型のMRI造影剤は、主に血液脳脊髄関門を通過して脳に到達し、直鎖状配位子を有する一部の化合物が脳に沈着することが報告されている。本研究では、放射線により粒径が1-20 nmの領域で適切に制御されたゼラチンナノゲルを作製し、Gd錯体を担持することで、脳内に侵入せず腎排泄が可能な新規MRI造影剤の開発を行った。さらに、Gdを担持したゼラチンナノゲルのMRI緩和能を評価した上で、マウスを利用したin vivo試験を行い、Gd担持ゼラチンナノゲルの造影効果および腎排泄性と脳内残留性を評価した。, 第41回日本バイオマテリアル学会大会

MRI診断で使用される造影剤の多くは、常磁性であるガドリニウム(Gd)を含む低分子有機錯体を用いているが、近年、これらが血液脳脊髄関門を通過して患者の脳に到達・蓄積することが明らかになった。そこで、合成高分子の共重合体にGdを担持した脳に入らないナノ粒子型造影剤が提案されたが、その粒径が大きすぎたため腎臓からの体外排出が遅れることが問題となっている。本研究では、各種化学分析法により明らかにしたゼラチンの放射線架橋メカニズムに基づき、1-20 nmの範囲で粒径を制御したゼラチンナノゲルにGd錯体を担持することで、脳内に侵入せず腎排泄が可能な新規MRI造影剤の開発を行った。, 「第18回 若手研究者・技術者発表討論会」

マウス脳への放射線被曝により、マウス脳内の酸化障害マーカーが増加するとともにマウスの学習能力の低下が生じることが報告されている。そこで、X線または炭素イオン線を照射したマウス脳内のレドックス状態の経日変化をMRレドックスイメージングにより評価した。マウスを麻酔し専用の固定板に固定し、照射部位以外を遮蔽した上で、頭部（大脳部）に8 Gy照射した。炭素線の場合は頭部体表面での照射線量が8 Gyとなるように指定して照射した。X線の照射はPANTAK 320S（島津製）、炭素線の照射はHeavy-Ion Medical Accelerator in Chiba: HIMAC（量研・放医研）の生物照射室で行った。照射前、照射直後（5～10時間後）, 1, 2, 4, 8日後の脳内レドックス状態を、MC-PROXYLまたはTEMPOLをレドックス感受性造影剤として、MRレドックスイメージング法により評価した。得られた2相性のMR信号減衰曲線から信号減衰速度k1およびk2を算出し、それぞれ還元速度およびクリアランスとして評価した。MC-PROXYLの脳組織内還元速度は、X線の照射数時間後にやや遅くなり、8日間で徐々に回復する傾向が見られた。炭素線の場合には照射直後にMC-PROXYLの脳組織内還元速度が遅くなるものの、その後は照射前とどうレベルかむしろ若干速くなる傾向が見られた。MC-PROXYLのクリアランスは、照射直後に遅くなったが、そのごは照射前のレベルに回復した。TEMPOLを造影剤とした場合も炭素線照射後の脳組織内還元速度に同様の傾向が得られたが、X線照射後にMC-PROXYLで観察された回復が見られなかった。照射直後と1日後以降では異なる酸化ストレスが生じている可能性がある。, 第72回日本酸化ストレス学会学術集会

【目的】腫瘍内の血管構造、血管からの高分子の漏出、およびナノ粒子送達の分布を知る事は腫 瘍への治療効果および難治性を予測する上で重要である。我々はこれまで50μm等方の高分解能で のMR micro Angiography (MRmA)を確立し、異なる2種類の腫瘍皮下移植モデルにおいて、腫瘍内 の血管密度・血管分布・血管径の差を評価することに成功している。今回、そのMRmAと血管新 生阻害薬であるsunitinib治療を組み合わせ、血管依存性による治療効果の差異の評価を行うととも に,治療経過に伴う腫瘍血管や組織構造の変化を高空間分解能で評価した。 【方法】前臨床7.0T-MRIおよび冷却コイルを用い、Gd-liposomeを尾静脈より投与して50μm等方性 MRmAを撮像した。マウス由来大腸ガン(Colon26)および、ヒト由来悪性リンパ腫(SU-DHL6)の2 種類の腫瘍細胞をマウスに皮下移植し、撮像に用いた。治療に はSunitinibを経口投与し、腫瘍サイズをモニターしながら Colon26担がんマウスを治療Day0, 7, 10で経時的にMRmA測定 を行った。 【結果および結論】50μm 等方で測定した MRmA は Colon26 と SU-DHL6 の血管構造の差を評価しうるものであり、血管の豊富な SU-DHL6 に対して、血管新生阻害薬に顕著に治療効果を示した。また、経過観察を行った Colon26 の腫瘍の血管が 細くなる様子、造影剤の漏出面積の変化をモニタリングする事が出来た。今回確立した手法は治療効果の予測のみならず、 治療効果のフォローアップにも使える可能性が示唆された。, 第 14 回日本分子イメージング学会総会・学術集会

β-ガラクトシダーゼ(β-gal)はβ-ガラクトシドの加水分解を触媒する酵素であり、その安定性と早い酵素反応速度からレポータータンパク質として汎用されている。また、ある種のガンとの関連も示唆されていることから、生体内でβ-gal活性を検出することは遺伝子発現の可視化や疾病診断への応用が期待される。これまでに、β-gal活性検出を目的とする多くの分子プローブが開発されてきているが、生体深部を解析するにあたっては光を用いる分子プローブでは、光の透過性が問題となる可能性がある。 生体深部における解析を実現するモダリティとして核磁気共鳴イメージング(MRI: Magnetic Resonance Imaging)がある。MRIは生体透過性に優れるラジオ波を用いるために非侵襲的に生体深部を観測することができる。その感度を向上させることができれば、生体深部における解析に加えて、さらなる高精度解析やリアルタイム解析が可能になると考えられる。そこで化学交換飽和移動(CEST: Chemical Exchange Saturation Transfer)と動的核偏極(DNP: Dynamic Nuclear Polarization)の二つのMRI高感度化技術に着目した。CESTは交換性プロトンの選択的飽和と化学交換に伴うバルク水のシグナル減少を利用する手法である。また、通常の1H MRI装置で測定できる点で簡便かつ有用である。一方で、DNPはラジカルの電子スピンの偏極を核スピンに移すことで数万倍の感度向上を実現することができる高感度化技術である。本発表では、生体内β-gal活性検出を目的として、CESTとDNPのそれぞれの技術を用いて高感度化可能な分子プローブを検討したので報告する。, 第 14 回日本分子イメージング学会総会・学術集会

ナノダイヤモンド中のNVセンター形成後に生体系へ導入および量子センシング・イメージングに向け、より効率的にNVセンター形成させること、ならびに量子性に優れたナノダイヤ中NVセンター形成技術が求められている。電子線照射とその後のNVセンター形成のための熱処理によって、高発光強度のNVセンター形成技術の最適化を図っている。本報告では45nmナノダイヤ における電子線照射量と熱処理条件、そして表面化学処理とNVセンター形成への影響を調べた。その結果熱処理条件を900℃と見出した。一方、電子線照射条件については、4E18cm-2までの照射量について報告したが、窒素含有量の関係からまだまだ照射量が必要であることも判明した。化学処理により未処理にくらべ2倍程度の発光強度の向上も確認した。, 第66回応用物理学会春季学術講演会参加の為

原子核や電子の独特の働きを利用した「量子技術」は、多くの分野に革新をもたらし、最近、生物・医学に向けた研究「量子生命科学」が始まりました。本講演では、体内を見るMRIに、量子技術を応用した未来の医療についてご紹介します。, サイエンスカフェ2018「量子科学の最前線」

ナノダイヤモンドを利用した量子センシング・イメージング研究について、機構が進める量子生命科学研究の一環である未来ラボ研究として、その成果を発表する。, 第32回ダイヤモンドシンポジウム

第37回認知症学会

DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) are pharmacogenetic agents that, when expressed on neuronal cell membranes and activated through systemic delivery of the targeting drug, will inhibit (or excite) activity of all neurons expressing the DREADD. Using the hM4Di receptor, an inhibitory DREADD that can be activated by clozapine-n-oxide (CNO), we have been able to (1) monitor the location and intensity of receptor expression by in vivo PET-imaging, and (2) modify monkey's behavior reversibly. In our experiments, a lentiviral vector expressing the hM4Di receptor was injected into the putamen of two macaque monkeys. PET imaging using a ligand targeting the receptor showed a focal patch of high uptake at the injection site. The location matched the site of neuronal hM4Di expression identified histochemically post-mortem. Measuring uptake of the PET ligand following different CNO doses yielded to estimate the dose-occupancy relationship for binding of CNO to the hM4Di receptor. To assess the behavioral effect, an AAV vector expressing the hM4Di receptor was injected bilaterally into the ventral striatum of two monkeys that had been trained to perform a reward-size task. PET imaging verified the expression of the hM4Di receptor. The monkey's performance was altered by CNO treatment in a manner similar to that seen after bilateral inactivation of the ventral striatum with muscimol in two other monkeys. Given that PET-imaging is capable of monitoring in vivo DREADD expression, the DREADD provides a novel tool to study the neural mechanism of higher brain functions in nonhuman primates and, also, contributes to the development of human therapeutic settings., 2014年度 包括脳ネットワーク冬のシンポジウム

DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) are pharmacogenetic agents that, when expressed on neuronal cell membranes and activated through systemic delivery of the targeting drug, will inhibit (or excite) activity of all neurons expressing the DREADD. Using the hM4Di receptor, an inhibitory DREADD that can be activated by clozapine-n-oxide (CNO), we have been able to (1) monitor the location and intensity of receptor expression by in vivo PET-imaging, and (2) modify monkey's behavior reversibly. In our experiments, a lentiviral vector expressing the hM4Di receptor was injected into the putamen of two macaque monkeys. PET imaging using a ligand targeting the receptor showed a focal patch of high uptake at the injection site. The location matched the site of neuronal hM4Di expression identified histochemically post-mortem. Measuring uptake of the PET ligand following different CNO doses yielded to estimate the dose-occupancy relationship for binding of CNO to the hM4Di receptor. To assess the behavioral effect, an AAV vector expressing the hM4Di receptor was injected bilaterally into the ventral striatum of a monkey that had been trained to perform a reward-size task. PET imaging verified the expression of the hM4Di receptor. The monkey's performance was altered by CNO treatment in a manner similar to that seen after bilateral inactivation of the ventral striatum with muscimol in two other monkeys. Given that PET-imaging is capable of monitoring in vivo DREADD expression, the DREADD provides a novel tool to study the neural mechanism of higher brain functions in nonhuman primates and, also, contributes to the development of human therapeutic settings., 第37回⽇本神経科学⼤会