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Introduction: Spinal Muscular Atrophy (SMA) is a rare disease caused by genetic alterations that affect cells known as neurons, which control the various muscles of the body. Objective: to point out which physiotherapeutic treatments are performed in children with Spinal Muscular Atrophy (SMA), according to the evidence of the scientific literature. Methodology: a systematic review of scientific materials published in indexed journals was carried out between 2013 and 2022, using the Latin American and Caribbean Health Literature databases (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SCIELO), and Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), and CAPES Periodicals, highlighting what is most current on the topic of this discussion. Conclusion: It was found that physical therapy is essential and mandatory for children with SMA, both in the motor and respiratory aspects, in addition to being necessary, new studies that outline protocols and perform more reliable outcomes on the subject. Introducción: La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una rara enfermedad causada por alteraciones genéticas que afectan a unas células conocidas como neuronas, las cuales controlan los diversos músculos del cuerpo. Objetivo: señalar qué tratamientos fisioterapéuticos se realizan en niños con Atrofia Muscular Espinal (AME), según las evidencias de la literatura científica. Metodología: se realizó una revisión sistemática de materiales científicos publicados en revistas indexadas entre 2013 y 2022, utilizando las bases de datos de Literatura en Salud de América Latina y el Caribe (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SCIELO) y Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), y CAPES Periodicals, destacando lo más actual sobre el tema de esta discusión. Conclusión: Se constató que la fisioterapia es fundamental y obligatoria para los niños con AME, tanto en el aspecto motor como respiratorio, además de ser necesarios nuevos estudios que delineen protocolos y realicen resultados más confiables sobre el tema. Introdução: Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença rara, causada por alterações genéticas que afetam as células conhecidas como neurônios, que controlam os diversos músculos do corpo. Objetivo: apontar quais os tratamentos fisioterapêuticos são realizados em crianças com Atrofia Muscular Espinhal (AME), de acordo com as evidências da literatura científica. Metodologia: foi realizado uma revisão sistemática, dos materiais científicos, publicados em revistas indexadas, entre os anos de 2013 a 2022, tendo como referência as bases de dados Literatura Latino-Americana e do Caribe da Saúde (LILACS), Scientific Eletrônic Library Online (SCIELO), e Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), e Periódicos CAPES, salientando-se o que tem de mais atual sobre o tema desta discussão. Conclusão: Verificou-se que, a fisioterapia é fundamental e obrigatória para crianças com AME, tanto no aspecto motor quanto respiratório, além de ser necessário, novos estudos que tracem protocolos e realizem desfechos mais fidedignos sobre o assunto.

Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina Introdução: A atrofia muscular espinhal 5q (AME) é uma doença neuromuscular degenerativa, manifestando-se por fraqueza muscular progressiva com envolvimento respiratório. O objetivo deste projeto unicêntrico é a caracterização fenotípica da população com AME acompanhada na consulta de Doenças Neuromusculares no Hospital Pediátrico (HP) de Coimbra, tratada com medicações inovadoras. Métodos: Foi realizado um estudo observacional retrospetivo, com recolha de dados clínicos (incluindo respiratórios, osteoarticulares e nutricionais). Analisou-se a evolução nas escalas motoras CHOP-INTEND, HINE-2, HFMS-E e RULM. A avaliação intelectual realizou-se através das Escala de Desenvolvimento Mental de Griffiths e da Escala de Inteligência de Weschler. Recorreu-se a métodos de estatística descritiva e comparativa. Resultados: Obtivemos uma amostra de 11 doentes, 6 “early-onset” (tipo I) e 5 “late-onset” (2 tipo II, 3 tipo IIIa). Os 5 doentes “early-onset”, diagnosticados desde 2017, registaram uma melhoria mediana de 22 pontos na CHOP-INTEND e de 12 pontos na HINE-2, desde o início do tratamento; quatro doentes mantêm-se sentados sem apoio e um faz marcha com apoio. Os 6 doentes “early-onset” mantêm suporte ventilatório não invasivo (VNI) noturno, 3 alimentam-se por gastrostomia, e 5 apresentam cifoescoliose. O Quociente Geral de Desenvolvimento mediano foi de 66 (n=3), sendo maior o comprometimento nas áreas dependentes da função motora. Os doentes “late-onset” registaram, desde o início do tratamento, uma melhoria mediana de 4 pontos na RULM e de 1 ponto na HFMS-E. Destes, 3 mantêm VNI noturno, 1 tem alimentação por gastrostomia, e 3 fizeram cirurgia de correção de escoliose. O QI global destes doentes (n=4) foi de 94, sendo geralmente superior nas áreas verbais. Discussão: A amostra do HP é heterogénea, quer em relação ao tempo de evolução da doença quer ao seu tratamento. Observaram-se melhorias motoras nesta amostra, tal como relatado nos ensaios clínicos e em estudos de mundo real. Mantém-se, no entanto, compromisso respiratório, complicações ortopédicas e nutricionais. O neurodesenvolvimento destas crianças é atípico essencialmente pela componente motora. Conclusão: Os tratamentos inovadores alteraram o paradigma da doença, especialmente na AME tipo I. Os dados obtidos neste trabalho enriquecem a experiência de mundo real em relação a esta patologia. Destaca-se a importância do diagnóstico precoce para otimizar o sucesso terapêutico. Introduction: Spinal muscular atrophy 5q (SMA) is a degenerative neuromuscular disease, manifested by progressive muscle weakness with respiratory involvement. The aim of this single-centre project is the phenotypic characterisation of the SMA population followed-up in the Neuromuscular Diseases consultation at the Coimbra Paediatric Hospital (HP), treated with innovative medications. Methods: A retrospective observational study was conducted, with clinical data collection (including respiratory, osteoarticular and nutritional data). The evolution was analysed in the motor scales CHOP-INTEND, HINE-2, HFMS-E and RULM. The intellectual evaluation was conducted through Griffiths Mental Development Scale and Weschler Intelligence Scale. Descriptive and comparative statistical methods were used. Results: We obtained a sample of 11 patients, 6 early-onset (type I) and 5 late-onset (2 type II, 3 type IIIa). The 5 early-onset patients, diagnosed since 2017, had a median improvement of 22 points in CHOP-INTEND and 12 points in HINE-2; four patients remain sitted without support and one achieved gait with support. The 6 early-onset patients maintain nocturnal non-invasive ventilatory support (NIV), 3 are fed by gastrostomy, and 5 present kyphoscoliosis. The median General Developmental Quotient was 66 (n=3), with greater impairment in the areas dependent on motor function. Late-onset patients registered, since the beginning of treatment, a median improvement of 4 points in RULM and of 1 point in HFMS-E. Of these, 3 maintained nocturnal NIV, 1 had gastrostomy feeding, and 3 had scoliosis surgery. The overall IQ of these patients (n=4) was 94, being generally higher in verbal areas. Discussion: The HP sample is heterogeneous, both regarding the time of evolution of the disease and its treatment. Motor improvements were observed in this sample, as reported in clinical trials and real-world studies. However, respiratory compromise, orthopaedic and nutritional complications remain. The neurodevelopment of these children is atypical mainly due to the motor component. Conclusion: Innovative treatments have changed the paradigm of the disease, especially in SMA type I. The data obtained in this work enriches the real world experience regarding this pathology. We highlight the importance of early diagnosis to optimize therapeutic success.

Type 1 spinal muscular atrophy is a neurodegenerative disease, caused by a deletion or mutation of the SMN1 gene. There is currently only one drug approved for its treatment in Brazil, which is nusinersen. The present study aimed to carry out a literature review to review the effectiveness of nusinersen in the treatment of type 1 spinal muscular atrophy. As well as, talk about the clinical studies carried out and the advances in treatment in terms of gain in motor milestone, motor function, use of mechanical ventilation and treatment safety. At the nusinersen group, 22% of babies achieved full head control, 10% were able to roll over, 8% were able to sit up independently and 1% managed to stand up; at the control group, no baby reached these Marcos. Regarding motor function, the scale was used CHOP-INTEND, which showed a score greater than 40, was seen in none of 13 babies with two copies of the gene at baseline and increased for seven of 13 participants at last visit in the 12 mg group.Overall, the risk of death or the use of permanent assisted ventilation was 47% lower in the nusinersen group than in the control group. The use of nusinersen proved to be effective in gaining motor milestones and using assisted ventilation, and even greater survival. However, it is tied to the onset of symptoms and the number of copies of the SMN2 gene. As for motor force, no study has been able to prove the return of motor force in its excellence. La atrofia muscular espinal tipo 1 es una enfermedad neurodegenerativa causada por una deleción o mutación del gen SMN1. Actualmente solo hay un fármaco aprobado para su tratamiento en Brasil, que es nusinersen. El presente estudio tuvo como objetivo realizar una revisión de la literatura para demostrar la efectividad de nusinersen en el tratamiento de la atrofia muscular espinal tipo 1. Así como, discutir los estudios clínicos realizados y los avances en el tratamiento en términos de ganancia de hitos motores, función motora, uso de ventilación mecánica y seguridad del tratamiento. En el grupo de nusinersen, el 22 % de los bebés logró un control completo de la cabeza, el 10 % pudo darse la vuelta, el 8 % pudo sentarse de forma independiente y el 1 % pudo pararse; en el grupo de control, ningún bebé alcanzó estos hitos. En cuanto a la función motora se utilizó la escala CHOP-INTEND, la cual mostró una puntuación superior a 40, no se observó en ninguno de los 13 bebés con dos copias del gen al inicio del estudio y aumentó para siete de los 13 participantes al inicio del estudio. última visita en el grupo de 12 mg. En general, el riesgo de muerte o uso de ventilación asistida permanente fue un 47 % menor en el grupo de nusinersen que en el grupo de control. El uso de nusinersen demostró ser efectivo en la obtención de hitos motores y en el uso de ventilación asistida e incluso en una mayor supervivencia. Sin embargo, está ligado a la aparición de los síntomas y al número de copias del gen SMN2. En cuanto a la fuerza motora, se necesitan más estudios sobre el uso de nusinersen en el retorno de la fuerza muscular. A atrofia muscular espinhal do tipo 1 é uma doença neurodegenerativa, causada por uma deleção ou mutação do gene SMN1. Existe atualmente no Brasil apenas um medicamento aprovado para seu tratamento, que é o nusinersen. O presente estudo teve como objetivo realizar uma revisão bibliográfica para demonstrar a eficácia do nusinersen no tratamento da atrofia muscular espinhal do tipo1. Assim como, discorrer sobre os estudos clínicos realizados e os avanços do tratamento no ganho de marco motor, função motora, uso de ventilação mecânica e segurança do tratamento. No grupo nusinersen, 22% dos bebês alcançaram o controle total da cabeça, 10% conseguiram rolar, 8% conseguiram sentar-se independentemente e 1% conseguiu ficar em pé; no grupo de controle, nenhum bebê atingiu esses marcos. Em relação a função motora, foi usada a escala CHOP -INTEND, que mostrou uma pontuação maior que 40, foi observado em nenhum dos 13 bebês com duas cópias do gene no início do estudo e aumentou para sete dos 13 participantes na última visita no grupo de 12 mg. No geral, o risco de morte ou o uso de ventilação assistida permanente foi 47% menor no grupo nusinersen do que no grupo controle. O uso do nusinersen se mostrou eficaz no ganho de marcos motores e uso de ventilação assistida e até mesmo numa sobrevida maior. Entretanto, ele fica atado ao início dos sintomas e a quantidade de cópias de gene SMN2. Quanto a força motora necessita-se de mais estudos do uso de nusinersen no retorno da força muscular.

Introdução A AME-5q é uma doença genética de herança autossômica recessiva causada por variantes patogênicas no gene SMN1. A presença de fasciculações parece ajudar na diferenciação da AME (especialmente em suas formas tardias) de seus diagnósticos diferenciais. Apesar disso, a frequência de fasciculações em pacientes com AME nunca foi estudada de maneira sistemática. Objetivo: Este estudo visou determinar a acurácia diagnóstica de fasciculações na língua para diagnóstico de AME tipos II e III em paciente com fraqueza muscular simétrica proximal sem herança autossômica dominante. Métodos: realizou-se um estudo transversal de acurácia diagnóstica em que 19 indivíduos (10 com AME e 9 com diagnóstico de outras doenças genéticas musculares) foram avaliados quanto a presença de fasciculações pelo exame clínico e pela ultrassonografia muscular, 11 indivíduos (5 com AME e 6 com outras doenças musculares) foram avaliados também com eletromiografia. O exame físico e ultrassom foram gravados a avaliados por avaliadores externos. Resultados: Dos 10 pacientes com AME, 5 eram do tipo II e 5 do tipo III; dos pacientes do grupo controle, 6 possuem diagnóstico de distrofia de cinturas, 1 com mutação do gene COL6A1, 1 com diagnóstico de miopatia nemalínica e 2 sem diagnóstico molecular definido (mas com biópsia compatível com distrofia muscular). O intraclass correlation coeficient (ICC) para o exame físico foi de 0,59 (p < 0,0001), e para a ultrassonografia muscular de 0,8 (p < 0.0001). A presença de fasciculações em mais de um grupo muscular foi percebida em todos os pacientes com AME e um paciente do grupo controle (p=0,001 – teste exato de Fisher); o valor de sensibilidade foi de 100%(IC 95% 69-100), especificidade de 89% (IC 95% 52-100%), valor preditivo positivo de 91%(IC 95% 52-100%) e negativo de 100%(IC 95% 63-100). Conclusão: Concluímos que o método empregado, especialmente o uso de exame físico direcionado à busca de fasciculações seguido da ultrassonografia muscular, também direcionada, tem grande sensibilidade e especificidade para diagnóstico de formas tardias de AME em cenário de grupo controle não saudável. Houve moderada correlação para o achado de exame físico pelo método empregado (gravação de vídeo) e correlação boa a excelente para ultrassonografia. Trabalhos adicionais com amostras maiores são encorajados para redução do intervalo de confiança dos dados que obtivemos. Background: SMA-5q is a genetic disease of autosomal recessive inheritance caused by pathogenic variants in the SMN1 gene. The presence of fasciculations seems to help differentiate SMA (especially in its late forms) from its differential diagnoses. Despite this, the frequency of fasciculations in patients with SMA has never been studied in a systematic way. Objective: This study aimed to determine the diagnostic accuracy of tongue fasciculations for the diagnosis of SMA types II and III in a patient with proximal symmetric muscle weakness without autosomal dominant inheritance. Methods: a cross-sectional diagnostic accuracy study was conducted in which 19 individuals (10 with SMA and 9 with a diagnosis of other genetic muscle diseases) were assessed for the presence of fasciculations by clinical examination and muscle ultrasound, individuals (5 with EBF and 6 with other muscle diseases) were also evaluated with electromyography. The physical examination and ultrasound were recorded and evaluated by external evaluators. Results: Of the 10 patients with SMA, 5 were type 2 and 5 were type 3; of the patients in the control group, 6 had a diagnosis of waist dystrophy, 1 with a COL6A1 gene mutation, 1 with a diagnosis of nemaline myopathy and 2 without a defined molecular diagnosis (but with a biopsy compatible with muscular dystrophy). The intraclass correlation coefficient (ICC) for physical examination was 0.59 (p

A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença autossômica neurodegenerativa recessiva caracterizada por mutações ou deleções do gene de sobrevivência do neurônio motor 1 (SMN1), o que leva à atrofia muscular grave e progressiva resultante da degeneração de neurônios motores da medula espinhal. O nusinersena, comercialmente conhecido como Spinraza®, foi aprovado e incorporado ao Sistema Único de Saúde como primeiro tratamento farmacológico para AME, no entanto, uma série de questões éticas têm sido levantadas, indicando a necessidade de mais estudos para confirmar a eficácia do medicamento. Nesse sentido, os objetivos desse estudo foram avaliar a eficácia do nusinersena (Spinraza®) no tratamento da AME por meio de uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados (ECR) e estudos de coorte e avaliar a qualidade metodológica dos estudos incluídos. A identificação e seleção dos estudos foram conduzidas por dois revisores, de forma cegada e independente, nas seguintes bases de dados: Cochrane Library, Embase, Lilacs (via Biblioteca Virtual em Saúde) e Medline (via Pubmed). Uma busca adicional nas referências dos artigos incluídos e na base de dados internacional de registros Clinical Trials foi realizada para capturar o máximo de publicações possíveis. Como critérios de inclusão, foram selecionadas as publicações disponíveis na íntegra, de estudos em seres humanos cujo(s) objetivo(s) foi avaliar a eficácia do nusinersena no tratamento da AME. Para avaliação da qualidade e identificação de vieses, os ECR incluídos foram avaliados de acordo com a Recomendação CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) e os estudos de coorte de acordo com a Recomendação STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology). A busca nas bases de dados retornou 427 publicações, das quais 112 foram removidas por duplicação e 309 excluídas por não preencherem algum dos critérios de inclusão, totalizando seis publicações incluídas nessa revisão, sendo dois ECR e quatro estudos de coorte. A população total dos artigos analisados somou 461 indivíduos de ambos os sexos e diagnosticados com AME Tipos I, II ou III. As escalas de avaliação da melhora da função motora mais utilizadas entre os estudos foram a HINE-2 e o teste CHOP INTEND. A eficácia do nusinersena (Spinraza®) foi comparada entre os estudos levando em consideração o desenho da pesquisa, a população incluída e os desfechos identificados com base no progresso dos escores das escalas de avaliação motora. A validade dos desfechos foi discutida de acordo com a qualidade de cada publicação e os riscos de vieses identificados segundo as Recomendações CONSORT e STROBE. O apoio financeiro pela indústria produtora do medicamento foi identificado como o principal viés entre os estudos. As evidências científicas analisadas demonstraram importante melhora na função motora em pacientes tratados com nusinersena, embora a combinação dos desfechos discutidos nessa revisão não seja considerada suficiente para confirmar aumento de sobrevida. Identificou-se que uma melhora dos padrões de conduta e relato dos estudos incluídos na revisão são importantes atitudes a serem adotadas. Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive neurodegenerative disease characterized by mutations or deletions of the survival motor neuron 1 (SMN1) gene, which leads to degeneration of motor neurons of the spinal cord. Nusinersen, commercially known as Spinraza®, has been approved and incorporated into the Brazilian health system as the first pharmacological treatment for SMA, however, a number of ethical issues have been raised, indicating the need for further studies to confirm the drug’s efficacy. In view of this, the objectives of this study were to assess the efficacy of nusinersen (Spinraza®) in SMA’s treatment through a systematic review of randomized controlled trials (RCTs) and cohort studies, and to evaluate the methodological quality of the included studies. The identification and selection of the studies were conducted by two reviewers, blinded and independent in following databases: Cochrane Library, Embase, Lilacs (via Virtual Health Library) and Medline (via Pubmed). An additional search in references of the included articles and in the international database Clinical Trials was conducted to capture as many publications as possible. As inclusion criteria, were selected the full published full articles of human studies whose objective(s) was to evaluate the efficacy of nusinersena in SMA’s treatment. For quality assessment and bias identification, included RCTs were assessed according to the CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) Recommendation and cohort studies in accordance with STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) Recommendation. The search in the databases returned 427 publications, of which 112 were removed by duplication and 309 excluded because they did not meet any of the inclusion criteria, totalizing six publications included in this review, of which two RCTs and four cohort studies. The total population of the analyzed articles yielded 461 both sexes individuals and diagnosed SMA Types I, II or III. The most used motor function improvement rating scales among the studies were HINE-2 and CHOP INTEND. The efficacy of nusinersen (Spinraza®) was compared between studies taking into account the research design, population included, and outcomes identified based on the progress of motor scale scores. The validity of the outcomes was discussed according to the quality of each publication and the risks of biases identified under the CONSORT and STROBE Recommendations. Financial support from the drug-producing industry was identified as the main bias in some of the studies. Scientific evidence has shown a significant improvement in motor function in patients treated with nusinersena, although the combination of the outcomes discussed in this review are not considered sufficient to confirm an increase in patient survival. It was identified that an improvement in the patterns of conduct and reporting of studies included in the review are important attitudes to be adopted. Outro

Introduction. Cerebral palsy (CP) and Amiotrophy (AME) are conditions that may cause inactivity with repercussions on body composition, with risk of osteopenia and osteoporosis that may compromise the functionality. Goals. To verify the effect of intensive neuromotor therapy (INMT) on the body composition of boys and girls with CP and AME II submitted to INMT using the PediaSuit®. Methods. Twenty-six children, 14 boys and 12 girls, were analyzed between the ages of 3 and 9 years using DEXA, using a T-test for paired samples with p

RESUMO A atrofia muscular espinhal é uma doença neurodegenerativa, que pode cursar com insuficiência respiratória progressiva. O objetivo deste trabalho é descrever o pico de fluxo de tosse de crianças e jovens com atrofia muscular espinhal dos tipos II e III. Trata-se de um estudo transversal descritivo realizado em ambulatório de neuropediatria entre março de 2011 e maio de 2012, com pacientes com atrofia muscular e espinhal dos tipos II e III com mais de 5 anos de idade. Dos 53 pacientes elegíveis, 21 participaram da pesquisa. A medição do pico de fluxo de tosse foi realizada através do peak flow meter com os pacientes sentados e deitados. Após registradas três medidas, foi selecionada a maior entre elas. Os indivíduos do tipo III alcançaram valores de pico de fluxo de tosse superiores aos dos indivíduos do tipo II. As medidas tomadas em posição sentada (AME tipo II 159,4 l/min; AME tipo III 287,9 l/min) foram superiores às medidas em posição deitada (AME tipo II 146,9 l/min; AME tipo III 257,5 l/min), com diferença significativa (p-valor=0,008 posição sentada e p=0,033 posição deitada). Concluiu-se que indivíduos com AME tipo III apresentam maior PFT, principalmente quando sentados, em comparação com o tipo II. RESUMEN La atrofia muscular espinal es una enfermedad neurodegenerativa, que puede presentarse con insuficiencia respiratoria progresiva. Este trabajo pretende describir el pico flujo de tos de niños y jóvenes con atrofia muscular espinal tipo II y III. Se trata de un estudio descriptivo transversal realizado en la clínica ambulatoria de neuropediatría entre marzo de 2011 y mayo de 2012, con los pacientes con más de 5 años de edad con atrofia muscular espinal tipo II y III. De los 53 pacientes elegibles, 21 participaron del estudio. La medición del pico flujo de tos se llevó a cabo a través de peak flow meter en pacientes en la posición sentada y supina. Después del registro de las tres medidas, se seleccionó la mayor. Los individuos con tipo III tuvieron valores pico flujo de tos mayores que los con tipo II. Las medidas registradas en la posición sentada (AME tipo II 159,4 l/min; AME tipo III 287,9 l/min) fueron las más altas que la de posición supina (AME tipo II 146,9 l/min; AME tipo III 257,5 l/min), con diferencias significativas (p-valor=0,008 posición sentada y p=0,033 posición supina). Se concluyó que los individuos con AME tipo III presentan mayor PFT, especialmente en la posición sentada, comparados con los de tipo II. ABSTRACT Spinal muscular atrophy is a neurodegenerative disorder, which may be associated with progressive respiratory failure. Our aim is to describe the peak cough flow of children and young people with spinal muscular atrophy types II and III. This is a descriptive, cross-sectional study conducted at a neuropediatrics outpatient clinic between March 2011 and May 2012, with patients with spinal muscular atrophy types II and III, and aging more than 5 years. Out of the 53 eligible patients, 21 participated in the research. The measurement of peak cough flow was carried out through the peak flow meter, with patients sitting and lying down. After taking three measures, we selected the one with the highest value among them. Type-III individuals reached peak cough flow values higher than those of type-II individuals. Measures taken in the sitting position (SMA II 159.4 l/min; SMA III 287.9 l/min) were higher than those measured in the lying position (SMA II 146.9 l/min; SMA III 257.5 l/min), with significant difference (p-value=0.008 in sitting position, and p=0.033 in lying position). We concluded that individuals with SMA III manifest higher PCF, especially when sitting, in comparison with SMA II.

Tese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2018 Submitted by Lucília Mateus (luciliamateus@fm.ul.pt) on 2019-08-20T10:19:53Z No. of bitstreams: 1 12027_Tese.pdf: 12115344 bytes, checksum: 161434a2daacaa8fcc17199d6a647ea0 (MD5) Made available in DSpace on 2019-08-26T15:26:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 12027_Tese.pdf: 12115344 bytes, checksum: 161434a2daacaa8fcc17199d6a647ea0 (MD5) Previous issue date: 2018-11-16

Relatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de Farmácia A Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença neuromuscular, autossómica recessiva, caracterizada pela degeneração dos neurónios motores alfa que se traduz em perda progressiva da função muscular. Na sua forma mais severa, AME tipo I, é a principal causa de morte genética infantil, com uma incidência de 1 em cada 10 000 nascimentos, com a maioria das crianças afetadas a não atingirem os 2 anos de idade. Até recentemente, como se verifica ainda com a maioria das doenças neurodegenerativas, a AME permanecia sem alternativas terapêuticas eficazes, capazes de abrandar ou mesmo inibir a progressão desta doença devastadora. No entanto, o seu mecanismo genético único suscitou atenção entre cientistas que, reunindo esforços de diversas áreas e enorme incentivo por parte da comunidade de apoio à AME, culminou na histórica aprovação do primeiro tratamento modificador da doença, por autoridades Americanas e Europeias, o nusinersen. O nusinersen, agora comercializado sob o nome de Spinraza®, é um oligonucleótido antisense desenhado para interagir especificamente com um defeito genético localizado no cromossoma 5, e assim, por modulação do splicing, restaurar a produção da proteína de sobrevivência do neurónio motor, SMN, cuja deficiência em doentes com AME é a conhecida causa do seu fenótipo. Esta aprovação veio, não só dar esperança ao desenvolvimento de terapêuticas eficazes nesta área ainda tão carecida de alternativas, mas também validar o potencial terapêutico dos oligonucleótidos antisense e a sua capacidade de atuar no Sistema Nervoso Central.A presente monografia pretende focar-se nas descobertas fundamentais que tornaram plausível a aplicação de oligonucleótidos antisense no tratamento de doenças neurodegenerativas, assim como nos desenvolvimentos que permitiram uma mais profunda compreensão dos mecanismos subjacentes à AME, e que, conjuntamente, possibilitaram, pela primeira vez na história desta doença, chegar à aprovação de um novo e promissor tratamento farmacológico. Spinal Muscular Atrophy (SMA) is a neuromuscular, autosomal recessive disease, characterized by the degeneration of motor neurons alfa leading to progressive loss of muscular function. In its most severe form, SMA type I is the number one cause of genetic infant death, with an incidence of 1 in each 10 000 births, with most of the children affected not surviving to be more than 2 years old. Until recently, as most neurodegenerative diseases, SMA remained with no effective alternatives, capable to slow down or inhibit the progression of this devastating disease. However, its unique genetic mechanism sparked attention amongst scientists, that gathered efforts from different areas and enormous incentive from SMA’s support community, that led to the historical approval of the first disease modifying treatment, by American and European authorities, nusinersen. Nusinersen, now commercialized as Spinraza®, is an antisense oligonucleotide designed to interact specifically with a genetic defect located in chromosome 5, modulating splicing and therefore restore the production of the survival motor neuron protein, SMN, whose deficiency in SMA patients is known to be the cause of its phenotype. This approval, not only raised hope regarding the development of effective therapeutics in this area but also validates the therapeutic potential of antisense oligonucleotides and its ability to act in the Central Nervous System.The present paper is intended to focus on the fundamental discoveries that made plausible the use of antisense oligonucleotides in the treatment of neurodegenerative diseases, as well as the developments that allowed a deeper comprehension of SMA subjacent mechanisms, that jointly, and for the first time in the history of this disease, made the approval of a new and promising pharmacological treatment possible.

Resumo Introdução: amiotrofia espinhal do tipo 1 (AME 1) é uma doença genética autossômica recessiva que promove morte celular de neurônios motores localizados no corno anterior da medula e núcleos motores do tronco cerebral. A precoce morbimortalidade está associada à disfunção bulbar e insuficiência respiratória, necessitando de internamento hospitalar e de suporte ventilatório artificial. O objetivo do estudo foi divulgar a relevância da manutenção de paciente com AME 1 sem prótese ventilatória invasiva e com protocolo de fisioterapia individualizado, proporcionando melhor qualidade de vida e integração com seus familiares. Descrição: relato de caso de menor diagnosticado com AME 1 que aos 11 meses foi submetido à ventilação mecânica invasiva (VMI) por 76 dias, obtendo sucesso no desmame após aplicação de um protocolo de fisioterapia respiratória, incluindo a utilização de tosse mecanicamente assistida e ventilação não invasiva (VNI). Discussão: apesar das dificuldades e intercorrências observadas, a assistência proposta alcançou o objetivo de retirada da VMI e transferência para internação domiciliar com dispositivos ventilatórios não invasivos. A VMI por traqueostomia é considerada tratamento de eleição no Brasil, no entanto, as famílias precisam ser esclarecidas da irreversibilidade da doença e das possibilidades estratégicas das terapêuticas atuais (VMI, VNI e paliação) para o manuseio de criança grave com AME 1. Abstract Introduction: the spinal muscular atrophy type 1 (AME1) is an autosomal recessive genetic disorder that promotes cell death of motor neurons located in the anterior horn of the spinal cord and motor nuclei of the brainstem. Early mortality is linked to the bulbar dysfunction and respiratory failure, requiring hospitalization and invasive mechanical ventilation (IMV). The purpose of this study is to promote the maintenance patients with SMA type 1 without invasive ventilation support and individualized physical therapy protocol, improving child's quality of life and integration with their families. Description: this report relates a child diagnosed with AME1, who at 11 months was admitted and underwent IMV for 76 days, succeeding extubation after respiratory therapy protocol application using cough machine and noninvasive ventilation (NIV). Discussion: despite the difficulties and complications observed, there was persistence of the proposed assistance, reaching goal of withdrawal of IMV and transfer to home care with noninvasive ventilation devices. The IMV for tracheostomy is considered treatment of choice in Brazil. Notwithstanding, families need to be clarified of the irreversibility of the disease and strategic possibilities of therapeutic strategies (IMV, NIV and palliation) for the management of the child with severe SMA 1.

OBJETIVO: Relatar as recentes descobertas genéticas e moleculares, juntamente com as perspectivas futuras, para o tratamento da atrofia muscular espinhal, auxiliando, dessa forma, os profissionais da área da saúde a fazerem um rápido diagnóstico e proporcionarem um suporte terapêutico correto e precoce. FONTES DOS DADOS: As informações foram coletadas a partir de artigos científicos publicados nas duas últimas décadas, pesquisados nas bases de dados SciELO, PubMed e MEDLINE. SÍNTESE DOS DADOS: A atrofia muscular espinhal é uma doença neurodegenerativa com herança genética autossômica recessiva. É causada por uma deleção homozigótica do gene de sobrevivência do motoneurônio. Essa alteração genética resulta na redução dos níveis da proteína de sobrevivência do motoneurônio, levando à degeneração de motoneurônios alfa da medula espinhal, o que resulta em fraqueza e paralisia muscular proximal progressiva simétrica. Sabe-se que alguns cuidados básicos referentes à nutrição, respiração e fisioterapia podem ser importantes para retardar o progresso da doença e prolongar a vida dos pacientes. Vários medicamentos estão sendo testados, alguns novos, outros já conhecidos, como o ácido valproico, sendo que a paralisia pode ser estacionada, mas não revertida. CONCLUSÕES: A atrofia muscular espinhal é uma desordem de difícil diagnóstico, por ser pouco conhecida, e de tratamento ainda incerto. Os tratamentos farmacológicos e as terapias de suporte existentes ainda não são capazes de recuperar os motoneurônios ou as células musculares que já foram perdidos, mas têm o objetivo de retardar o progresso da doença e melhorar a função muscular residual dos pacientes, bem como oferecer uma melhor qualidade e expectativa de vida. OBJECTIVE: To report on recent genetic and molecular discoveries and on future prospects for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA), thereby helping healthcare professionals to make a quick diagnosis and provide appropriate and timely therapeutic support. SOURCES: Information was collected from scientific articles published in the last 2 decades, retrieved from the databases SciELO, PubMed, and MEDLINE. SUMMARY OF THE FINDINGS: SMA is a neurodegenerative disorder with autosomal recessive genetic heredity. It is caused by a homozygous deletion of the survival motor neuron (SMN1) gene. This genetic alteration results in reduced levels of the SMN protein, leading to degeneration of alpha motor neurons of the spinal cord and resulting in muscle weakness and progressive symmetrical proximal paralysis. It is known that basic nutritional and respiratory care and physiotherapy can be important to delaying disease progression and prolonging patients' lives. Several drugs are being tested, some new, others, such as valproic acid, already known; paralysis can be halted, but not reversed. CONCLUSIONS: SMA is a difficult to diagnose disorder, because it is little known, and treatment is uncertain. Pharmacological treatments and supportive therapies are not yet able to recover motor neurons or muscle cells that have already been lost, but are aimed at delaying disease progression and improving patients' residual muscle function, as well as offering better quality of life and life expectancy.

Este estudo visou determinar a influência da adequação postural em cadeira de rodas na função respiratória de pacientes com amiotrofia espinhal tipo II (AME). Doze pacientes (idades entre 7 e 24 anos) com diagnóstico de AME II, confirmado por achados clínicos e análise genética, participaram do estudo. Os parâmetros respiratórios - volume minuto (VM), volume corrente (VC), capacidade vital forçada (CVF), pressões inspiratória (PImáx) e expiratória (PEmáx) máximas e pico de fluxo expiratório (PFE) - na cadeira de rodas individual, com adaptações, e em uma cadeira de rodas padrão, isto é, sem reclinação ou inclinação. Os resultados mostram valores melhores estatisticamente significativos de todos os parâmetros respiratórios (VM, p=0,002; VC, p=0,003; CVF, p=0,017; PImáx, p=0,002; PEmáx, p=0,006; e PFE, p=0,007) nas medidas tomadas na cadeira adaptada para a postura adequada. Os resultados permitem concluir que a adequação postural em cadeira de rodas influencia positivamente a função respiratória de pacientes com AME tipo II. This study aimed at determining the influence of adequate wheelchair positioning aids on the respiratory function in spinal muscular atrophy (SMA) type II patients. Twelve patients (aged 7 to 24) with SMA diagnosed by clinical findings and confirmed by genetic analysis, who owned wheelchairs with positioning aids, underwent spirometric assessment - as to minute volume (MV), tidal volume (TV), forced vital capacity (FVC), maximum inspiratory (IPmax) and expiratory (EPmax) pressures, and peak expiratory flow (PEF) - both on their own wheelchair and on a standard wheelchair with no recline or tilt. Results show significantly better values in all assessed parameters (MV, p=0.002; TV, p=0.003; FVC, p=0.017; IPmax, p=0.002, EPmax, p=0.006; and PEF, p=0.007) of measures taken at the patient's own chair, with positioning aids. These results allow for concluding that wheelchair positioning aids may positively influence pulmonary function of patients with type II spinal muscular atrophy.

OBJETIVO: Descrever o perfil clínico e laboratorial de pacientes com atrofia muscular espinhal (AME) com deleção no gene da proteína sobrevivência do neurônio motor (SMN). MÉTODO: Estudo descritivo de uma série de casos confirmados pela presença da deleção no gene SMN. Determinação da freqüência da positividade dos critérios clínicos e laboratoriais revisados. RESULTADOS: Foram incluídos no estudo 22 casos. Em todos havia paresia simétrica, sendo a localização difusa predominante nos casos de início antes de 6 meses (75 %), enquanto nos demais havia predominância de localização proximal e/ou em membros inferiores (67 %). Fasciculações e atrofia foram freqüentes (82 %). Os exames complementares tiveram resultados variáveis, sendo a positividade da eletroneuromiografia (ENMG) de 57 % e da biopsia muscular de 58 %. CONCLUSÃO: A presença de deleção no gene SMN pode ajudar a confirmar o diagnóstico de casos indefinidos . OBJECTIVE: To describe the clinical findings of patients with spinal muscular atrophy (SMA) with survival motor neuron (SMN) gene deletion. METHOD: Descriptive study of SMA cases confirmed with the deletion of the SMN gene. Frequency determination of positive clinical and laboratory revised diagnostic criteria. RESULTS: All of the 22 included patients had symmetrical muscle weakness, which was diffuse in those with onset of symptoms up to 6 months of age (75 %), and either proximal or predominant in lower limbs in the remaining group (67 %). Fasciculations and atrophy were both frequent findings (82 %). Laboratory tests findings were variable, with a positivity of 57 % for electrophysiology and of 58 % for muscle biopsy. CONCLUSION: The presence of a deletion in the SMN gene can help to confirm this diagnosis in unclear presentations.

OBJETIVO: Descrever os resultados imediatos e tardios da cirurgia para correção de escoliose em pacientes com amiotrofia espinhal progressiva (AEP). MÉTODO: 14 pacientes com AEP submetidos a cirurgia para escoliose foram selecionados para análise retrospectiva dos prontuários e radiografias, assim como para exame radiográfico e aplicação de um questionário na consulta final. O tempo médio de seguimento foi de 22 meses. A escoliose média pré-operatória foi de 78,4° pelo método de Cobb. Todos os pacientes apresentavam obliqüidade pélvica (média de 25,5°) e 11 apresentavam cifose. A média de idade à época da cirurgia foi de 12 anos e 3 meses. Em 12 pacientes foi realizada artrodese via posterior com instrumental de Luque-Galveston, e em 2 com instrumental de Cotrel-Dubousset. RESULTADOS: Foi obtida correção no pós-operatório imediato de 64,3% da escoliose, 36,4% da cifose e 70,9% da obliqüidade pélvica. As complicações foram fístula liquórica e infecção precocemente em um caso; e tardiamente soltura da amarria de T1, em dois casos. Houve perda média de correção no final do seguimento de 0,26° da escoliose e de 1,28° da obliqüidade pélvica. Os pais e os pacientes referiram boa melhora em relação aos aspectos estéticos, postura, equilíbrio para sentar e cuidados de higiene, assim como das intercorrências respiratórias. CONCLUSÃO: A cirurgia para escoliose na AEP tem impacto satisfatório quanto à estética, qualidade de vida e função respiratória dos pacientes, com mínima perda da correção obtida com o tempo e com poucas complicações. OBJECTIVE: To describe the early and late postoperative data from SMA patients with surgical procedure. METHOD: Clinical data and radiographic imaging from 14 SMA patients with surgical treatment of scoliosis were reviewed, and all were reassessed clinically with new spinal radiographs and a questionnaire. The mean follow-up were 22 months. The mean preoperative Cobb angle was 78.4°. All patients presented pelvic obliquity (mean 25.5°) and 11 had cifosis. The mean age at time of surgery was 12 years and 3 months. All patients were treated with posterior spinal fusion with Luque-Galveston instrumentation in 12 and Cotrel-Dubousset instrumentation in 2. RESULTS: The average curve correction at the immediate postoperative was 64.3% for scoliosis and 36.4% for cifosis, with the pelvic obliquity correction of the 70.9%. The complications were liquoric fistula and infection earlier in one case, and lately wire looseness of T1 in 2 patients. It was detected mean lost of the correction at the final assessment of the 0.26° of the scoliosis and the 1.28° of the pelvic obliquity. Relatives and the patients related good improvement regarding to esthetic aspects, posture balance, body care, as well as respiratory problems. CONCLUSION: The spinal fusion for scoliosis in SMA patients has a satisfactory impact for esthetic, quality of life and respiratory function, with minimal lost of corrected deformities and few complications.

Objetivo: apresentar os dados essenciais para o diagnóstico diferencial entre as principais doenças neuromusculares, denominação genérica sob a qual agrupam-se diferentes afecções, decorrentes do acometimento primário da unidade motora (motoneurônio medular, raiz nervosa, nervo periférico, junção mioneural e músculo). Fontes dos dados: os aspectos clínicos fundamentais para estabelecer o diagnóstico diferencial entre as diferentes doenças neuromusculares, bem como entre estas e as causas de hipotonia muscular secundária ao comprometimento do sistema nervoso central ou a doenças sistêmicas não-neurológicas, são enfatizados, com base na experiência clínica vinda do atendimento a crianças com doenças neuromusculares durante os últimos 12 anos, no ambulatório de doenças neuromusculares do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, da Universidade de São Paulo. A revisão bibliográfica foi efetuada através do Medline e do periódico Neuromuscular Disorders, publicação oficial da World Muscle Society. Síntese dos dados: nas crianças, a maior parte destas afecções é geneticamente determinada, sendo as mais comuns a distrofia muscular progressiva ligada ao sexo, de Duchenne, a amiotrofia espinal infantil, a distrofia muscular congênita, a distrofia miotônica de Steinert, e as miopatias congênitas, estruturais e não estruturais. Polineuropatias hereditárias, síndrome miastênica congênita e miopatias metabólicas são menos comuns, porém mostram correlação geno-fenotípica cada vez mais precisa. Conclusões: na década passada, inúmeros avanços da genética molecular facilitaram imensamente o diagnóstico e o aconselhamento genético das doenças neuromusculares mais comuns das crianças, inclusive possibilitando diagnóstico fetal e, adicionalmente, vieram permitir melhor caracterização fenotípica e classificação mais objetiva. Objective: to discuss the most important aspects for performing a differential diagnosis among the main neuromuscular disorders in children, that include the diseases affecting the motor unity, i.e. spinal motor neurons, peripheral nerves, neuromuscular junction and muscular fibers. Sources: the review of the clinical aspects that should be considered for a prompt differential diagnosis among several neuromuscular disorders as well as between those and the main causes of secondary muscular hypotonia due to central nervous system or systemic disturbances is based on the clinical experience acquired along the last 12 years in following-up children with Neuromuscular Disorders attended at the outpatient Service of Neuromuscular Disorders at the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. In addition, it is based on Medline and on the review of the most recent numbers of Neuromuscular Disorders, the official journal of the World Muscle Society. Summary of the findings: most of neuromuscular disorders are genetic conditions in children and the most common of them are X-linked Progressive Muscular Dystrophy of Duchenne, Spinal Muscular Atrophy, Congenital Muscular Dystrophy, Myotonic Dystrophy and Congenital Myopathies. Conclusions: due to the phenomenal development in human molecular genetics the pathogenesis of several neuromuscular disorders in children has been clarified over the last decade. Nowadays many new diagnostic methods, including techniques of fetal diagnosis, and a more objective genotype-phenotype correlation as well as classification are available.