Search

Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK), üreme sağlığında önemli bir problemdir. TGK vakalarının yaklaşık %50'sinin nedeni açıklanamamıştır. TGK etiyolojisinde genetik temeli anlamak, teşhis ve prognoz için önemlidir. Bu nedenle çalışmamızda kadın üreme sisteminde önemli işlevleri olan KHDC3L, NLRP2 ve NLRP7 genlerinin TGK ile ilişkisini araştırmayı amaçladık. Çalışmaya Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi polikliniğine TGK öyküsü ile başvuran 96 kadın hasta dahil edildi. Hastalarda KHDC3L, NLRP2 ve NLRP7 genleri NGS yöntemi ile olası varyasyonlar açısından analiz edildi. NLRP7 geninde rs73055288, rs1276342435, NLRP2 geninde rs200815567, rs199475713, rs147585490, rs149897717, rs145361990 ve KHDC3L geninde rs1032302298, rs553706174 varyasyonlarını saptadık. Çalışmamızda açık erişimli veri tabanlarında ve/veya ACMG-2015 kriterlerine göre “patojenik, olası patojenik varyasyon” saptanmadı. Çalışmamızda saptamış olduğumuz sekiz varyasyonun global allel frekansı 0.004’den küçüktü (0.004-0.000004). Bu varyasyonların normal fertiliteye sahip kadınlarda da araştırılmasının literatüre önemli katkılar sağlayacağı öngörüsündeyiz. Recurrent pregnancy loss (RPL) is an important problem in reproductive health. The cause of approximately 50% of RPL cases has not been explained. Understanding the genetic basis in the etiology of RPL is important for diagnosis and prognosis. Therefore, in our study, we aimed to investigate the relationship of KHDC3L, NLRP2 and NLRP7 genes with RPL, which have important functions in the female reproductive system. Ninety-six female patients who applied to the outpatient clinic of Trakya University Medical Faculty, Department of Medical Genetics, Genetic Diseases Diagnosis Center with a history of RPL were included in the study. KHDC3L, NLRP2 and NLRP7 genes were analyzed in terms of possible variations by NGS method. We detected rs73055288, rs1276342435 in the NLRP7 gene, rs200815567, rs199475713, rs147585490, rs149897717, rs145361990 in the NLRP2 gene and rs1032302298, rs553706174 in the KHDC3L gene. In our study, no "pathogenic, likely pathogenic variation" was found in open access databases and / or according to ACMG-2015 criteria. The global allele frequency of the eight variations we detected in our study was less than 0.004 (0.004-0.000004). We anticipate that investigating these variations in women with normal fertility will contribute significantly to the literature

Objective: Genetic factors, including Y chromosome microdeletions, are responsible for about 10% of male infertility cases and are particularly associated with azoospermia or severe oligozoospermia. In our study, it was aimed to determine the frequency of Y chromosome microdeletions in the Thrace region and to provide information about the heterogeneous phenotype in infertile male patients with AZF microdeletion. Material and Method: Chromosome analysis and Y chromosome microdeletion analysis were performed on 446 male patients with non-obstructive azoospermia or oligozoospermia, who applied to the Trakya University Hospital Medical Genetics Department Genetic Diseases Diagnosis Center clinic between the years 2011-2019. Results: Y chromosome microdeletion was detected in 19 (4.26%) of 446 cases. Structural chromosomal anomalies were accompanied in 5 of 19 cases with Y chromosome microdeletions. Three hundred fifty-two cases had no Y chromosome microdeletion, 35 (9.94%) of these cases had Klinefelter syndrome, 1 (0.28%) case had Klinefelter syndrome low grade mosaicism, 3 (0.85%) cases had Robertsonian translocation carriage, and 1 (0.28%) had Reciprocal translocation carriage. Conclusion: Y chromosome microdeletion screening in non-obstructive azoospermic or oligosoospermic infertile male patients has prognostic value and affects clinical prognosis. The results of our study support the proposal to perform Y chromosome microdeletion analysis before microTESE in azoospermic or oligosoospermic infertile male patients as reported in the literature., Amaç: Y kromozom mikrodelesyonları dahil olmak üzere genetik faktörler erkek infertilitesi olgularının yaklaşık %10’undan sorumludur ve özellikle azoospermi veya ciddi oligozoospermi ile ilişkilidir. Çalışmamızda Trakya bölgesi’nde Y kromozom mikrodelesyon sıklığını saptamak ve AZF mikrodelesyonu olan infertil erkek olgularda heterojen fenotip hakkında bilgi sunmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Trakya Üniversitesi Hastanesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Genetik Hastalıklar Değerlendirme Merkezi Polikliniği’ne 2011-2019 yılları arasında infertilite nedeni ile müracaat eden, non-obstruktif azoospermik veya oligozoospermik 446 erkek olguda konvansiyonel sitogenetik yöntemle karyotip analizi ve Y kromozom mikrodelesyon analizi yapıldı. Bulgular: Dört yüz kırk altı olgunun 19’unda (%4,26) Y kromozom mikrodelesyonu saptandı. Y kromozom mikrodelesyonu saptanan 19 olgunun 5’inde yapısal kromozom anomalileri eşlik etmekteydi. Y kromozomunda mikrodelesyon saptanmayan 352 olgunun 35’inde (%9,94) Klinefelter sendromu, 1’inde (%0,28) düşük oranlı Klinefelter sendromu mozaikliği, 3’ünde (%0,85) Robertsonian translokasyon taşıyıcılığı, 1’inde (%0,28) resiprokal translokasyon taşıyıcılığı saptandı. Sonuç: Non-obstruktif azoospermik veya oligozoospermik infertil erkek olgularda Y kromozom mikrodelesyon taraması prognostik değere sahiptir ve klinik prognozu etkilemektedir. Çalışmamızın sonuçları literatürde bildirilmiş olan azoospermik veya oligozoospermik infertil erkek olgularda mikroTESE öncesinde Y kromozom mikrodelesyon analizi yapılması önerisini desteklemektedir.

MultiplMyelom (plazma hücreli myelom, myelomatozis veya Kahler hastalığı) kemikiliğinde monoklonal immünglobulin (M protein) yapan plazma hücrelerininkontrolsüz, klonal artışı ile karakterize kronik, progresif ve letal bir hastalıktır.Son 10 yılda özellikle genetikteki teknolojik gelişmeler sonucu, myelomabiyolojisinin ve tedavisinde dramatik ilerleme sağlanmıştır. Tablonun hücreselve moleküler detayının zenginleştirilmesiyle yeni girişim ve prensiplerinözellikle tedavide belirlenmesinde yol gösterici olmuştur. Hastalık prognozuhastalığı oluşturan hücrelerin, morfolojisi, biyolojisi, fonksiyonu ve genetiközellikleri gibi değişkenler tarafından belirlenir. Günümüzde, prognozbelirlenmesinde ve tedavi seçiminde genetik özellikler de dikkate alınmaktadır.MM‟nin gelişimi; mutasyonları, kromozomal translokasyonları ve belki de belirliviral enfeksiyonlar ile tetiklenen çeşitli genetik anormalliklerin etkisini deiçeren çok basamaklı bir olay olarak tanımlanmaktadır. Hastalığın ilerlemesiylekarmaşık genetik anomalilerin arttığı gözlenmiştir. Genetik değişimlerinsaptanmasının sadece klinik prognoz açısından değil aynı zamanda tedaviyealınacak cevabı belirleyip tedavi alternatiflerin seçiminde de yardımcı olacağıbelirtilmiştir., MultipleMyeloma (plasma cell myeloma, myelomatosis or Kahler's disease) is a chronic,progressive, and lethal disease characterized with plasma cells was increased uncontrolledthat produced monoclonal immunoglobulin (M protein) in bone marrow. In the last10 years, especially in genetics, technological developments have resulted indramatic progress in myeloma biology and treatment. Enrichment of cellular andmolecular details for disease has led to new initiatives and principles leadingto choice of treatment. The disease prognosis is determined by variables suchas the morphology, biology, function, and genetic characteristics of the cellsthat make up the disease. Nowadays, genetic features are taken into account indetermining prognosis and selection of treatment. Development of MM; is definedas a multi-step event triggered by mutations, chromosomal translocations,certain viral infections and possibly the effects of various geneticabnormalities. It has been observed that complex genetic anomalies increasewith the progression of the disease. Genetic changes will be helpful not onlyin terms of clinical prognosis but also in choosing therapeutic alternatives byanticipating the response to be taken from the treatment.

Bu çalışmada, Türkçe haber yayını verilerine ilişkin bürünsel özelliklerin açık kaynak kodlu yazılımlar ile çıkarılması ve bürünsel özellik gruplarının Otomatik Konuşma Tanıma (Automatic Speech Recognition) Sistemi çıkışından elde edilen metin üzerinde cümle bölütlemedeki başarımlarının karşılaştırılması gerçekleştirilmiştir.Özellikle cümle bölütleme işlevi için oldukça yüksek başarım oranına sahip bir bürünsel özellik seti elde edilmiştir. In this study, extracting the prosodic information for Turkish Broadcast News Data using the open source tools and comparing the sentence segmentation performances of these grouped prosodic information on the raw data obtained as an output from the Automatic Speech Recognition System are established. Especially for the sentence segmentation task, a very promising prosodic feature set is obtained. Publisher's Version

Objectives: The objective of the study is to explore the MEFV gene exon 2 and exon 10 gene region mutations which take place in etiopathogenesis of Familial Mediterranean Fever in the Thrace population with the DNA sequence analysis method and to compare the results with the other studies. Patients and Methods: The study included patients with Familial Mediterranean Fever who have no relative relationship, have the same linguistic characteristic and live in the Thrace region for at least three generations (34 females, 34 males). MEFV gene exon 2 and exon 10 gene regions multiplied with PCR and their nucleotids were determined with the DNA sequence analysis method. Results: G442C, T306C, A414G, C495A, G605A SNPs were found in MEFV gene exon 2 gene region and G2040C, A2080G, G2082A, A2084G, T2177C, G2282A SNPs were found in MEFV gene exon 10 gene region in the Thrace population. Conclusion: The T306C, A414G, C495A, G605 single-nucleotide polymorphisms in MEFV gene exon 2 gene region and the mutations in exon 10 gene region are not compatible in terms of their frequencies with the results of the other studies. Amaç: Çalışmamızın amacı Trakya populasyonunda Ailevi Akdeniz Ateşi etyopatogenezinde yer alan MEFV geni ekson 2 ve ekson 10 gen bölgesi mutasyonlarının otomatize DNA dizi analizi metodu ile araştırılarak elde edilen sonuçların literatürdeki diğer çalışmalar ile karşılaştırılmasıdır. Hastalar ve Yöntemler: Çalışmaya Ailevi Akdeniz Ateşi tanılı hastalardan, birbirileri ile akrabalık ilişkisi bulunmayan, aynı karakteristik dil özellikleri gösteren ve en az üç kuşaktır Trakya Bölgesi'nde yaşayanlar (34 kadın, 34 erkek) dahil edildi. MEFV geni ekson 2 ve ekson 10 gen bölgeleri polimeraz zincir tepkimesi ile çoğaltılarak, otomatize DNA dizi analizi metodu ile nükleotid dizileri belirlendi. Bulgular: Trakya populasyonunda MEFV geni ekson 2 gen bölgesinde G442C, T306C, A414G, C495A, G605A, ekson 10 gen bölgesinde G2040C, A2080G, G2082A, A2084G, T2177C, G2282A tek nükleotid değişimleri belirlendi. Sonuç: Çalışmamızın sonuçları MEFV geni ekson 2 gen bölgesinde belirlediğimiz T306C, A414G, C495A, G605 tek nükleotid değişiklikleri ve ekson 10 gen bölgesinde belirlediğimiz mutasyonların sıklıkları açısından literatür ile farklılıklar göstermektedir.

Bu çalışmada, Elektroensefalogram(EEG) işaretlerinin yeniden oluşturulmasına yönelik olarak yeni bir yöntem sunulmaktadır. Sunulan yöntem, etkin bir k-ortalamalı sınıflandırma algoritması kullanılarak Sınıflandırılmış Temel Tanım ve Zarf Vektör Setlerinin oluşturulmasına dayanmaktadır. Bu çalışmada, EEG işaretleri eşit uzunluklu çerçevelere bölünerek analiz edilmiş ve herbir çerçeve Sınıflandırılmış Temel Tanım vektörü, Sınıflandırılmış Zarf vektörü ve Çerçeve Ölçekleme Katsayısı olarak adlandırılan üç parametrenin çarpımı biçiminde modellenmiştir. Bu durumda, EEG işaretinin herbir çerçevesi sınıflandırılmış temel tanım ve zarf vektör setlerine ilişkin iki sıra numarası R ve K ile çerçeve ölçekleme katsayısı cinsinden tanımlanabilir. Önerilen yöntemin başarımı ortalama karesel hata tanımı ve görsel inceleme ölçütü yoluyla değerlendirilmiştir. Önerilen yöntem, EEG işaretlerinin tanı açısından önemli kısımları korunarak, düşük yeniden oluşturma hataları ve yüksek sıkıştırma oranları ile yeniden oluşturulmasını sağlamaktadır. In this paper, a novel method to compress ElectroEncephaloGram (EEG) Signal is proposed. The proposed method is based on the generation Classified Signature and Envelope Vector Sets (CSEVS) by using an effective k-means clustering algorithm. In this work, on a frame basis, any EEG signal is modeled by multiplying three parameters as called the Classified Signature Vector, Classified Envelope Vector, and Frame-Scaling Coefficient. In this case, EEG signal for each frame is described in terms of the two indices R and K of CSEVS and the frame-scaling coefficient. The proposed method is assessed through the use of root-mean-square error (RMSE) and visual inspection measures. The proposed method achieves good compression ratios with low level reconstruction error while preserving diagnostic information in the reconstructed EEG signal. Publishe's Version

İnfertilite insan popülasyonunda çiftlerin yaklaşık olarak % 10- 25'ini etkileyen bir üreme sağlığı sorunudur. Erkek faktörü, infertil çiftlerin yaklaşık % 50'sinde önemli rol oynar. Erkek faktörü infertilitesinin temel nedeni olguların yaklaşık olarak % 30-40'ında bilinmemekle birlikte özellikle nonobstrüktif azoospermide, genetik kusurların güçlü bir role sahip olduğuna inanılmaktadır.Spermatogenez sürecinde meydana gelen mayoz bölünmedeki hatalar, azoospermiye neden olan önemli bir sebeptir. Mayotik profaz I'de homolog kromozomlar arasındaki rekombinasyona, Sinaptonemal Kompleks (SC) adında üçlü bir yapı aracılık eder. SCP3 geni null mutasyonu için homozigot (Scp3-/-) olan erkek farelerde spermatogenez, aksiyal veya lateral eleman yapılarının gelişmemesi nedeni ile mayotik profaz I'in zigoten/pakiten evresinde durur ve ağır apoptotik hücre ölümünün bir sonucu olarak infertildirler.Çalışmanın amacı Türk toplumundaki non-obstruktif azoospermik infertil erkeklerde SCP3 genindeki olası mutasyonların ve/veya tek nükleotid polimorfizmlerinin araştırılmasıdır.Çalışmaya 531 infertil erkek hastadan spermiyogram sonucu Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre azoospermi olan, 46,XY kromozom yapısına sahip, Y kromozom mikrodelesyonu taşımayan, birbirileri ile akrabalık ilişkisi bulunmayan 75 infertil erkek hasta ve fertilitesi doğurganlık ile kanıtlanmış 75 kontrol dahil edildi.SCP3 genine ait 9 ekson intron bölgeleri içerisinde yer alan sentetik oligonükleotid dizileri tasarlanarak PZR ile çoğaltıldı ve otomatize DNA dizi analizi yöntemi ile nükleotid dizileri belirlendi.Çalışmada SCP3 genine ait 9 eksonda mutasyon saptanmadı. Bununla birlikte NCBI SNP veri tabanında tanımlanmış yedi, tanımlanmamış dört varyasyon saptadık.Sonuç olarak, SCP3 mutasyonlarının çalışma popülasyonumuzda non obsturiktif azoospermik infertil erkek hastalarda mayotik duraksama için genetik yatkınlıkla ilişkili olmadığı, SCP3 ile birlikte sinaptonemal kompleksin diğer bileşenlerinin de (SCP1, SCP2) araştırılması gerektiği öngörüsündeyiz. Infertility is a reproductive health problem affecting about 10-25% couples in human population. Male factor plays an important role in approximately 50% of couples. Although the main cause of male factor infertility is not known in 30-40% of the cases, genetic defects are believed to have significant effect particularly in non-obtstructive azoospermia.Errors in meiotic division during spermatogenesis are major causes resulting in azoospermia. A small tripartite structure called synaptonemal complex (SC) mediates the recombination between the homologous chromosomes in prophase I of meiosis. Spermatogenesis stops at the zygotene/pachytene stage of meiotic prophase I due to the undevelopment of axial or lateral element structures in male mice that are homozygous (Scp3-/-) for the null mutation of SCP3 gene and these mice are infertile as a result of massive apoptotic cell death.The purpose of the present study is to investigate the possible mutations and/or single nucleotide polymorphisms in SCP3 gene among non-obstructive azoospermic infertile males of Turkish population.Seventy-five infertile male patients out of 531 infertile males were included in the study according to the spermiograms in which azoospermia was diagnosed with respect to World Health Organization standarts. These 75 patients were unrelated to each other and had 46,XY chromosome structure without Y microdeletion. In addition 75 indivuduals whose fertility was proven by reproduction were enrolled into study as controls. Nine exon deep intronic primers belonging to SCP3 gene were designed and amplified by PCR and the nucleotide sequences were identified by automated DNA sequence analysis.We did not detect any mutations in 9 exons of SCP3. However, we detected 11 variations 7 of which are identified in NCBI SNP database whereas 4 are not.As a result, we agree with the idea that SCP3 mutations are not associated to genetic susceptibility for meiotic arrest in infertile male patients in our study population with non-obstructive azoospermia and that further studies investigating the other components of synaptonemal complex (SCP1, SCP2) in addition to SCP3 should be conducted. 107

ÖZETDoktora TeziHAVA KUVVETLERİNİN ANA SAVUNMA SİSTEM TEDARİKİNDEPROJE YÖNETİMİHakan GÜRKANAnkara ÜniversitesiFen Bilimleri EnstitüsüElektronik Mühendisliği Anabilim DalıDanışman: Prof. Dr. Ahmet DENKERMilli Savunma Bakanlığı (MSB) silah sistemi veya silah sistemleri ile ilgili füze, elektronik harp,radar, komuta ve kontrol, istihbarat, izleme ve keşif amaçlı sistemleri işletmek ve yenilemek içinmilyonlarca dolar harcama yapmaktadır. Hava Kuvvetleri de birliklerini bu teknolojik yenilik vedeğişikliklere adapte edebilmek için modernizasyon çalışmaları için yeni teknolojiler tedarik etmekteve geliştirmektedir. Sözkonusu sistemlerin veya yeni sistemlerin kritik unsurunu yazılım yoğunluklusistemler oluşturmaktadır.Tedarik sürecinde yönetimsel, yasal ve kaynak gibi bazı zorluklarla karşılaşılmaktadır. Aynı zamandayeni bir proje geliştirmek büyük para kaynağı, zaman ve bilgi gerektirmektedir. Dolayısı ile benzerprojelerde hata olasılığı olabildiğince en alt seviyelere indirilmelidir. Literatür araştırmasıyla,projelerin kritik başarı faktörleri ve başarısızlığa neden olan faktörler saptanmıştır. Saptanan faktörleryardımıyla, bir anket hazırlanmış ve savunma sanayiinde görevli proje yöneticilerine gönderilmiştir.Anket sonuçlarının değerlendirilmesi sonucu, proje yönetiminde kritik başarı faktörleri ile projeuygulamalarında en sık karşılaşılan problemler ve ilgili problemlerin proje performanslarına olumsuzyönde etki düzeyleri saptanmıştır.Tez çalışmasında, proje yönetim ile yazılım yoğunluklu sistem tedariğinin temel prensipleriincelenmiş ve bazı yazılım tedariği süreci modelleri gözden geçirilerek birbirleriyle karşılaştırılmıştır.Aynı zamanda silahlı kuvvetlerde kullanılan yazılım yoğunluklu tedarik süreci ve ihtiyaçları gözönüne alınarak incelenmiştir. Sonuç olarak Hava Kuvvetlerine uluslararası başarısı kanıtlanmışmodellerin ve anket sonuçlarının ışığı altında, bir olgunluk model süreci önerilmiştir.2007, 206 sayfaAnahtar Kelimeler: Savunma sanayii, proje yönetimi, tedarik süreci, yazılım yoğunluklu sistem,anket formu.i ABSTRACTPh.D. ThesisPROJECT MANAGEMENT IN MAJOR DEFENCE SYSTEMS ACQUISITIONFOR TURKISH AIR FORCEHakan GÜRKANAnkara UniversityGraduate School of Natural and Applied SciencesDepartment of Electronic EngineeringSupervisor: Prof. Dr. Ahmet DENKERThe Ministry of Defense (MoD) spends hundreds of millions of dollars on systems to support itsinfrastructure, to operate its weapons and electronic warfare systems, and to provide command,control, communications, computing, intelligence, surveillance, and reconnaissance (C4ISR)functions. At the hearth of these systems, there is software intensive system which operates andmanages them. In the light of these technological facts, Turkish Air Forces (TAF) is bound tomodernize its units to adapt the new technologies. In this scope new technologies are acquired andhas to be developed.During acquisition process TAF encounter some difficulties involving management, legal, resourceissues. At the same time developing a new project entails a major amount of financial resource andtime. So the error rate of these projects must be minimized. Not only the critical success factors butalso the factors causing time slippage and budget overruns are determined through a literature review.Survey questionnaires are prepared by those findings and conducted through project managers indefense sector. Analyzing those returns, the critical success factors in major defense systems areevaluated and the most frequently encountered problems and their negative impact on projectperformance are determined.In this study, the main principles of the software-intensive system acquisition process and projectmanagement methods are reviewed. Some software acquisition process models are discussed andcompared with each other. The existing system which is used by TAF for acquiring software intensivesystems is studied, especially in the light of its needs. Eventually, a maturity model approach foracquisition in the light of survey results and approved international models, successes of which havebeen proven, is proposed.2007, 206 pagesKey Words: Defense industry, project management, acquisition process, software intensive systems,questionnary form.ii 216

ÖZETMajör Depresif Bozukluk en az bir Majör Depresif Evre ile tanımlanır; ki bu,hastanın aşağıdaki semptomların en az dördüne ek olarak depresif ruh halinin ve/veyaanhedonisinin olduğu iki haftalık bir düşük fonksiyon dönemidir. Bu semptomlar: 1-belirgin kilo değişimi (vücut ağırlığının %5'i kadar kayıp ya da alım), 2- insomni(uykusuzluk) ya da hipersomni (uyanık kalamama), 3- psikomotor ajitasyon ya daretardasyon, 4- yorgunluk, 5- değersizlik ya da suçluluk hisleri, 6- azalmışkonsantrasyon/dikkat, 7- tekrarlayan ölüm ya da intihar düşünceleri.Majör depresif bozukluk önemli prevalans ve morbiditeye sahip bir bozukluktur.Bunun kalıtımsal bir bozukluk olduğu açıktır ve genetik etkiler bu hastalığa duyarlılığa%30-50 kadar katkı sağlıyor gözükmektedir. Bu bariz genetik role rağmen, altta yatanpatofizyoloji açıkça heterojendir. Nöral gelişim, genler ve çevre arasındaki etkileşim,majör depresyonu gen ve çevre arasında etkileşimin paylaşıldığı en güzel örnekbozukluklardan biri haline getirmektedir. Genetik eğilim ve çevresel streslerin birkombinasyonu SSS'de, afektif duyarlılığın altında yatanlara benzer nitelikte değişikliklereyol açar. Bugüne kadarki aday gen çalışmaları, serotonin geri alım taşıyıcısındapolimorfizmlerin olası üstün rolünü ortaya koyarlar. Bu polimorfizimler depresyonaduyarlılığı artıran kişilik özellikleri ve çevresel tahriklere bağlı intihar riskini artırabilir.Hayvan modelleri, hem 5-HT sistemi hem de CRF sistemindeki anomalilerin anksiyöz vedepresif semptomatoloji riskini artırıcı rolünü destekler. Hayvan modelleri ve insangörüntülemesi ile limbik subkortikal yapılar ile dorsal-ventral prefrontal kortikaletkileşimleri içeren nöral devreler aydınlatılmaktadır. Dahası, beyinsapı monoaminnöronal devresinin bu sistemleri nasıl ayarlayabildiğinin modeli de yavaş yavaş açıklığakavuşturulmaktadır.111Bugüne kadar majör depresyon için bir genetik locus araştıran, yayımlanmış, tekbağlantı ve ilişkilendirme çalışması nispeten az sayıda aday gen kullanmıştır. Gelecekte,genom çapında tarama ile gerçekleştirilecek nötr-hipotez bağlantı çalışmaları,depresyonun genetik çeşitliliğinin altında yatan yeni genetik locusların tanımlanmasınaolanak tanıyacaktır. Depresyona duyarlılığı artıran nicel özelliklerin daha iyi anlaşılması,bu tarz bağlantı çalışmalarında ilerleme kaydedilmesi açısından kritik olacaktır. Ek olarak,transjenik kemirgenlerde mikro-PET uygulamalarının ilerletilmesi, yakında gen-çevreetkileşiminin görüntülenmesini mümkün kılacaktır. Dolayısıyla yakında, depresyonaduyarlılığın genetik mekanizmalarına, bu genlerin transjenik modellerdeki rolüne veafektif cevabın altında yatan, bu genlerin nöral devrelerdeki rolüne ulaşmak mümkünolacaktır.Çalışmamızda, majör depresyonla NET geninin iki bilinen dizilim varyantıarasında allelik ilişki olup olmadığını anlamaya çalıştık. Bir polimorfizm sık ortaya çıkansessiz 1287 G/A (Exon 9) mutasyonu ve diğeri yine sessiz 1398 G/A (İntron 9)mutasyonuydu. 1287G/A polimorfizmini NET geninin kodlanma alanında (exon 9)yerleşimli, yüksek dağılım frekanslı tek gen olduğu için NET geni ve majör depresyonarasındaki ilişkiyi belirlemek için seçtik.Çalışmaya toplam 49 birbirleri ile akraba olmayan hasta ve 49 aynı ırklardan,normal, akraba olmayan kontrol dahil edildi. Tüm kontroller ve hastalar beyaz ırktandı(Caucasian). Hastalar Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Psikiyatri Birimi'ndenseçildi ve DSM-IV kriterlerine göre rekürren majör depresyon tanısı almışlardı. SadeceHamilton'un Depresyon için Derecelendirme Skalası'ndan (HAMD, 17 maddelik) en az18 skor alan denekler çalışmaya dahil edildi. Tüm hastaların şizofreni dahil hiç 1. ve 2.eksen tanıları yoktu.Bizim sonuçlarımız 1287 G/A NE taşıyıcı polimorfik varyantının majördepresyonun genetiğinde belirgin bir rol oynamadığını ortaya koyar ama mevcutçalışmanın örneklem boyutu küçük çaplarda etkileri saptayacak mevcut güçteolmadığından genetik sorumluluğa minör katkıları dışlamaz.Bu tarz çalışmalar depresif semptomatolojinin ve majör depresyonpatofizyolojisinin anlaşılırlığını artıracak, aynı zamanda bu çaptan düşürücü bozukluklariçin mevcut tedavi seçeneklerini çoğaltacaktır.Anahtar Kelimeler: Major Depresyon, Norepinefrin Transfer Geni, DNA Dizi Analizi,Denatüre Edici Gradient Jel Elektroforezi112 FREQUENCY OF NOREPINEPHRINE TRANSPORTER GENEPOLYMORPHISMS IN MAJOR DEPRESSIONSUMMARYMajor Depressive Disorder is defined by at least one Major Depressive Episode,which is a two week period of decreased functioning in which the patient has eitherdepressed mood and / or anhedonia, in addition to at least four of the followingsymptoms: i) significant weight change (loss or gain of 5 % body weight), ii) insomnia orhypersomnia, iii) psychomotor agitation or retardation, iv) fatigue, v) feelings ofworthlessness or guilt, vi) decreased concentration / attention, vii) recurrent thoughts ofdeath or suicidality.Major depressive disorder is a disorder of significant prevalence and morbidity. Itis clearly a heritable disorder, and genetic influences appear to account for 30-50 % of thevulnerability for this disorder. Despite this evident genetic role, the underlyingpathophysiology is clearly heterogeneous. The interaction between neural development,genes and environment render major depression one of the quintessential disorders ofshared interaction between gene and environment. A combination of geneticpredisposition and environmental stress appear to lead to similar alterations in the CNSsystems that underlie affective responsiveness. Candidate gene studies to date suggest apotentially preeminent role of polymorphisms within the serotonin reuptake transporter.These polymorphisms may increase the risk of personality traits that increasevulnerability to depression and suicide to environmental insults. Animal models support arole for abnormalities of both the 5-HT system and the CRF system in increasing risk ofanxiety and depressive symptomatology. Through animal models and human imaging, theneural circuitry involving dorsal and ventral prefrontal cortical interactions with limbicsubcortical structures is being elucidated. Furthermore, a model of how brainstemmonoamine neuronal circuitry may modulate these systems is beginning to be clarified.113To date, the only linkage and association studies that have been publishedinvestigating genetic loci for major depression have used a relatively small number ofcandidate genes. Future hypothesisneutral linkage studies performed with genome-widescans will allow for identification of novel genetic loci that underlie the genetic varianceof depression. A better understanding of the quantitative traits that increase vulnerabilityto depression will be critical for progress in such linkage studies. Thus it will soon bepossible to approach the genetic mechanisms of vulnerability to depression, the role ofthese genes in transgenic models, and the roles of these genes in the neural circuits thatunderlie affective response.In our study, we endeavored to determine if an allelic association exists betweentwo of these known sequence variants of the NET gene and major depression. Onepolymorphism was a frequently occurring silent 1287 G/A (Exon 9) mutation and theother silent 1398 G/A (Intron 9) mutation. We chose the 1287 G/A polymorphism todetermine an association between the NET gene and major depression since it is the onlypolymorphism in the NET gene with higher frequency distribution located in the codingregion (Exon 9).A total of 49 unrelated patients and 49 race-matched normal unrelated controlswere included in the study. All controls and patients were Caucasian. Patients wereselected from the Trakya Universty Medical Hospital Psychiatry Unit and diagnosed ashaving major depression recurrent according to the DSM-IV criteria. Only subjects with aminimum score of 18 on the Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD, 17 items)were included in this study. All patients were free of any other axis I or axis II diagnosisincluding schizophrenia.Our results suggest that the 1287G/A norepinephrine transporter polymorphicvariant does not play a significant role in the genetics of major depression, but do notexclude a minor contribution to the genetic liability since the sample size of the presentstudy does not provide statistical power to detect differences of small effect size.These types of studies will further the understanding of depressivesymptomatology and the pathophysiology of major depression, as well as enhancetreatment options for these debilitating disorders.Keywords: Major Depression, Norepınephrıne Transporter Gene, DNA Sequencing,Denaturing Gradient Gel Electrophoresis114 182

ÖZET Yüksek Lisans Tezi OPTİMAL KONTROL SİSTEMLERİN İNCELENMESİ Hakan GÜRKAN Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Elektronik Mühendisliği Anabilim Dalı Danışman : Prof. Dr. Abdulrıza ABİLOV Bu çalışmada, kontrol problemlerine sürecin ekonomik etkinliğini temin eden kriterlerden birinin veya birkaçının teknolojik sınır şartları dahilinde optimum değerlerinin bulunması ve saklanması amaç edilmiştir. İlk olarak, optimal kontrol için optimizasyon probleminin standart bir formda ortaya çıktığını farz etmek bize yardımcı olacağından, çoğu optimizasyon problemi için standart formu olan fiziksel süreç modeli, amaçlı fonksiyon, durum ve kontrol değişkenlerinin sınırlamaları açıklanmıştır. Sınırlama aralığındaki modelin optimum hesaplama yöntemi kullanarak, optimum problemlerinin çözülmesinde mümkün olan bütün değişiklerden en iyisini seçmek imkanı verir. Optimum parametrelerinin belirlenmesinde çok ölçümlü optimizasyon algoritmalarından yararlanılmıştır. Bu yöntemlerden öne sürülen problem için en uygunun seçilmesinde amaçlı fonksiyonun hiper yüzeyinin topoloji özelliklerinin belirlenmesi büyük önem taşır. Bu algoritmaların çoğu gradyant yöntemleri temelinde gerçekleştirilmiştir. Bir füze güdüm sistemi ile ilişkili birimler ve füze güdüm sistemlerinin algoritmik yapısı yanında, füze güdüm sistemlerini fiziksel olarak oluşturan yapılar da anlatılmaya çalışılmış, güdüm yöntemlerinin temel yapısını oluşturan evleme güdüm yöntemleri ele alınmıştır. Noktasal bir parçacık olarak alınmış nesneler için tanımlanmış çeşitli füze güdüm yöntemleri incelenmiş ve oransal seyir güdüm yöntemi belirli koşullar altında zaman gecikmeli sürekli optimal güdüm için işletilmiştir. 2000, 90 sayfa ANAHTAR KELİMELER optimal kontrol algoritmaları, optimizasyon, optimal füze güdümü III ABSTRACT INVESTIGATION OF OPTIMAL CONTROL SYSTEMS Master of Science Thesis Hakan GÜRKAN Ankara University Graduate School of Natural and Applied Sciences Department of Electronic Engineering Supervisor: Prof.Dr-Abdulrıza ABİLOV In this study, it was aimed to find and keep one or more optimal values of criterion providing economical effectively for the control problems in the technological boundary conditions. At first, since it would be useful to suppose that optimization problems arise in a standard form, the restrictions of physical process model which is the standard form for most optimization problems, objective function, case and control variables were explained. Using the optimal calculation methods of our model, which is in the space of restrictions, gives us the opportunity to select the best of all the variables possible in solving the optimum problems. Multi-measurement optimization algorithms were benefited from in determining the optimal parameters. It is of great importance to determine the topological features of hyper surface of objective function in choosing the most appropriate one of these methods for the problem offered. Most of these algorithms were realized on the basis of gradient methods. In addition to the algorithmic structure of units connected with a missile guidance system, the structures forming guidance systems physically were also tried to be explained, homing guidance methods constituting the basic structure of guidance systems were dealt with. Continuous time-delay controlled optimal guidance problem was analysed. The optimal guidance problem, following and able to practice fixed maneauvers, measuring the related position and its velocity continuously and capable of controlling its own acceleration in the face of pure time delay given was analysed. 2000, 90 Pages KEY WORDS: optimal control algorithm, optimization, optimal missile guidance, missile guidance methods^imulation IV 90

ÖZET Bu tez çalışmasının amacı, bugüne kadar işlemsel kuvvetlendirici kullanılarak tasarlanan SC aktif filtre devrelerini, ikinci kuşak akım taşıyıcı eleman ( CCII ) ile tasarlamaktır. Genel ikinci derece z domeni transfer fonksiyonunun öncelikle işaret akış diyagramı elde edilmiştir. Akım taşıyıcı toplama devresi ve bu devrenin işaret akış diyagramı baz alınarak, elde edilen işaret akış diyagramından akım taşıyıcı içeren SC aktif filtrenin devre topolojisine geçilmiştir. Bu geçiş, işaret akış diyagramının dal kazançlarının mutlak değerleri devredeki kapasite değerlerini; işaret akış diyagramının dal kazançlarının işaretleri de akım taşıyıcıların akım kazançlarını belirleyecek şekilde yapılmıştır. Elde edilen bu devre özelleştirilerek alçak geçiren, yüksek geçiren, band geçiren ve notch tipi filtrelerin devre topolojileri çıkartılmış ve devrede yer alan elemanların değerleri, ilgili fonksiyonun katsayıları cinsinden belirlenmiştir. Ayrıca bu devrelerin kararlılık koşulları ve duyarlılık fonksiyonları incelenmiştir. Bu biçimde elde edilen CCII-SC aktif filtre tasarımını bilgisayar ortamına aktarmak için C dilinde bir bilgisayar programı hazırlanmıştır. Bu program dijital karakteristikleri girilen alçak, yüksek, band geçiren filtrelerin transfer fonksiyonunu hesaplamaktadır. Daha sonra bu fonksiyonun katsayılarına göre eleman değerlerini bulmaktadır. Bulduğu bu değerleri devrenin dinamik aralığını ve devrede yer alacak minimum kapasite değerini dikkate alarak normalize etmektedir. Ayrıca transfer fonksiyonun frekans karakteristiğini de çizmektedir. Son olarak birkaç filtre tasarımı hazırlanmış ve son bölümde örnek olarak sunulmuştur. Hazırlanan bu örnekler spice simülasyon programı yardımıyla analiz edilmişlerdir. Analiz sırasında kullanılan devreler ideal akım taşıyıcı ve ideal anahtar içerir. Analiz sonucunda tasarlanan filtrelerin istenen frekans karakteristiklerini sağladıkları görülmüştür. xı DESIGN OF SWITCHED CAPACITOR ACTIVE FILTER USING CURRENT CONVEYOR The system given in figure 1 shows the analog signal being passed through a continuous anti-aliasing filter, an input sample-and-hold circuit (S/H) which samples the band-limited analog input at intervals of l/fci » the switched capacitor filter, an output sample-and-hold circuit (S/H)0 which resamples the output of the SC filter at intervals l/fCN, and a final continuous reconstruction filter which serves to smooth the sharp transitions in the sampled-data waveform. out T2 Figure 1 Sampled-data filter system for analog input and smooth analog output The SC filter is shown to be controlled by clocks of multiple frequencies (fC2 through fcN-0- To minimize the silicon area, it is often desirable to clock the low- pass sections at a high rate in order to lesson the burden on the continuous anti aliasing filter, and to clock the high-pass sections at a lower rate, in order to reduce their total capacitance. Since the low-pass sections, sampled at fC2, precede the high- pass sections which are sampled at fC3

Ras/mitojen ile aktive olan protein kinaz (MAPK) yolağında görev alan ya da düzenleyen genlerde meydana gelen germline patojenik varyasyonların neden olduğu, klinik olarak tanımlanmış genetik sendromlar grubuna RASopatiler denir. Noonan Sendromu, Costella Sendromu, Nörofibromatozis tip 1, Kardiyofasyokutanöz Sendrom, Çoklu lentijinli Noonan Sendromu (eski adıyla LEOPARD Sendromu) ve Legius Sendromu bu grupta yer almaktadır. RASopatilerin prenatal tanısı fetuslarda spesifik bulguların olmaması ve ekspresivitede farklılık göstermesi nedeniyle zordur. Prenatal bulgu olarak hidrops fetalis, asit veya torasik efüzyonlar, hipertrofik kardiyomiyopati, polihidramnios, böbrek anomalileri bildirilmekle birlikte en sık ense kalınlığında artış (NT), nukal fold (NF) artışı, kistik higroma (KH) bulguları ile ilişkilendirilmiştir. Çalışmamızda prenatal dönemde 1. ve 2. trimester NT artışında RASopati ilişkili genetik varyasyonların araştırılması hedeflenmiştir. Bu amaçla 1. ve 2. trimesterde NT artışı ve/veya kistik higroma saptanan, rutin olarak yapılan hızlı test, kromozom analizi ve arrayCGH analizleri sonucunda patojenite saptanmayan fetuslarda RASopatiler ile ilişkili 18 gen (BRAF, CBL, HRAS, KAT6B, KRAS, LZTR1, MAP2K21, MAP2K2, NF1, NRAS, PTPN11, RAF1, RASA2, RIT1, SHOC2, SOS1, SOS2, SPRED1) yeni nesil dizi analizi (NGS) yöntemi ile dizilenmiştir. Çalışmamızda NT artışı ve/veya KH saptanan ve girişimsel işlem uygulanan 113 gebe değerlendirildi. Girişimsel işlem sonrası rutin olarak yapılan hızlı test (FISH), kromozom analizi, arrayCGH analizlerinde patojenite saptanmayan 75 fetus çalışmaya dahil edildi. Çalışma sonucunda 3 fetusda patojenik varyant, 5 fetusda klinik önemi bilinmeyen (VUS) varyant saptandı. Çalışmamızda tanı katkı oranları değerlendirildiğinde; hızlı test ve kromozom analizi %30, arrayCGH analizi %4 ve RASopati ile ilişkili genlerin değerlendirilmesinin %4 oranında tanıya katkı sağladığı saptandı. Çalışmamızda arrayCGH analizi ile RASopati ilişkili genlerin değerlendirilmesinin tanıya eşit oranda katkı sağlaması RASopatiler ile ilişkili genlerin değerlendirilmesinin önemini gösterir niteliktedir. RASopathies are a group of clinically defined genetic syndromes caused by germline pathogenic variations in the Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. Noonan Syndrome, Costella Syndrome, Neurofibromatosis type 1, Cardiofasciocutaneous Syndrome, Noonan Syndrome with Multiple Lentigines (formerly LEOPARD Syndrome) and Legius Syndrome are included in this group. Prenatal diagnosis of RASopathies is difficult due to the lack of specific findings in fetuses and differences in expression. Although hydrops fetalis, ascites or thoracic effusions, hypertrophic cardiomyopathy, polyhydramnios, and renal anomalies have been reported as prenatal findings, most frequently associated findings are increased nuchal translucency (NT), cystic hygroma (CH) and increased nuchal fold (NF). The aim of our study is to investigate genetic variations associated with RASopathy in increased nuchal translucency during 1st and 2nd trimester of prenatal period. For this purpose, 18 genes associated with RASopathies (BRAF, CBL, HRAS, KAT6B, KRAS, LZTR1, MAP2K21, MAP2K2, NF1, NRAS, PTPN11, RAF1, RASA2, RIT1, SHOC2, SOS1, SOS2, SPRED1) were sequenced by new generation sequencing (NGS). In our study, 113 pregnant women who had increased NT and/or CH and underwent invasive procedure were evaluated. Seventy-five fetuses with normal results in the rapid test (FISH), chromosome analysis and arrayCGH analysis, which were routinely performed after the invasive procedure, were included in the study. As a result of the study, pathogenic variants were detected in three fetuses and variants of unknown clinical significance (VUS) were detected in five fetuses. When the diagnostic contribution rates were evaluated in our study; It was determined that rapid test and chromosome analysis contributed 30%, arrayCGH analysis contributed 4%, whereas evaluation of genes associated with RASopathy contributed 4%. RASopathy related genes and arrayCGH analysis contributed equally to the diagnosis in our study, which indicates the importance of genetic analysis of the genes associated with RASopathy.

Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK), en az iki ardışık gebeliğin 20. gebelik haftasından önce istemsiz olarak uterin boşluktan atılması ile gebeliğin sonlanması durumudur. Üreme çağındaki kadınların yaklaşık %2’si TGK yaşamaktadır. TGK etiyolojisinde rol oynayan farklı nedenler olmakla birlikte, genetik faktörlerin (kalıtsal trombofili varyantları, tek gen mutasyonları ve kromozomal anomaliler) etkisi %2-5 oranında bildirilmiştir (Chackraborty vd., 2013; Dimitriadis vd., 2020). Ancak halen daha genetik etkiler tam olarak aydınlatılamamıştır. Çalışmamızda, literatür bilgileri ışığında TGK ile doğrudan ilişkili olan ve ilişkili olduğu düşünülen 43 geni (ACE, CBS, CPB2, CCDC39, CHD7, DNAH1, LHCGR, NLRP7, F10, F11, F12, F13A1, F13B, F2R, F3, F7, F8, F9, FGA, FGB, GP1BA, GP1BB, GP5, GP9, ITGA2, ITGB3, KLKB1, MTHFR, MTR, MTRR, PLAT, PLAUR, PLG, PROCR, SERPINE1, SERPINF1, TFPI, THBD, F2, F5, PROC, PROS1, SERPINC1) içeren, tarafımızca tasarlanan çoklu gen paneli kullanılarak yeni nesil dizi analizi (NGS) teknolojisi ile hastalığın genetik etiyolojisi araştırıldı. Trakya Üniversitesi Hastanesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Genetik Hastalıklar Değerlendirme Merkezi polikliniğine TGK şikâyeti ile başvuran 40 kadın hasta dahil edildi. Hastaların çalışmaya dahil edilme kriterleri: en az 3 kuşaktır Trakya Bölgesinde yaşıyor olmak, eşi ile akrabalık ilişkisi bulunmamak, 46,XX kromozom yapısına sahip olmak, trombofili panelinde Faktör II (Protrombin) ve Faktör V Leiden varyantına sahip olmamak olarak belirlendi. Çalışmamız sonucunda, çalışmış olduğumuz 40 kadın hastadan 32 tanesinde (%80) bir ve/veya daha fazla varyant saptandı. Bulgularımızdan altısı patojenik, üçü olası patojenik, otuz ikisi klinik önemi belirsiz ve yirmisi iyi huylu/olası iyi huylu varyant olarak bildirildi. Olası patojenik olarak saptanan DNAH1 genindeki NM_015512.5:c.10123_10126dupCAGC (p.Leu3376ProfsTer6) ve THBD genindeki NM_000361.3:c.1335C>A (p.Cys445Ter) varyasyonları ve klinik önemi belirsiz olarak saptanan NM_181446.3(FSHR):c.1127G>A (p.Cys376Tyr), NM_001312675.2(F10):c.257-12C>G, NM_005957.5(MTHFR):c.273A>C (p.Ile91Ile), NM_000313.4(PROS1):c.574A>G (p.Met192Val), NM_000789.4(ACE):c.2059-9T>A, NM_000233.4(LHCGR):c.55_56insTGCCGC (p.Gln18_Pro19insLeuPro) ve NM_000133.4(F9):c.177C>G (p.Asn59Lys) varyantları daha önce literatürde ve açık erişim sağlayan veri tabanlarında bildirilmediğinden novel (yeni) varyant olarak değerlendirildi. Özetle; tekrarlayan gebelik kaybı hastalığının daha geniş bir örneklem grubunda, hedefe yönelik çoklu gen panelleri kullanılarak yeni nesil dizileme yöntemi ile çalışılması sonucunda klinik tanıya önemli bir katkı sağlayacağı ön görüsündeyiz. Recurrent pregnancy loss (RPL) is the termination of pregnancy by involuntary expulsion of at least two consecutive pregnancies from the uterine cavity before the 20th g midwifery week. Approximately 2% of women of reproductive age experience RPL. Although there are different causes that play a role in the etiology of RPL, the effect of genetic factors (hereditary thrombophilia variants, single gene mutations and chromosomal abnormalities) has been reported at a rate of 2-5% (Chackraborty et al., 2013; Dimitriadis et al., 2020). However, genetic effects are still not fully elucidated. In our study, the genetic etiology of the disease was investigated with new generation sequence analysis (NGS) technology using the multi-gene panel designed by us, which includes 43 genes (ACE, CBS, CPB2, CCDC39, CHD7, DNAH1, LHCGR, NLRP7, F10, F11, F12, F13A1, F13B, F2R, F3, F7, F8, F9, FGA, FGB, GP1BA, GP1BB, GP5, GP9, ITGA2, ITGB3, KLKB1, MTHFR, MTR, MTRR, PLAT, PLAUR, PLG, PROCR, SERPINE1, SERPINF1, TFPI, THBD, F2, F5, PROC, PROS1, SERPINC1) that are directly and/or indirectly related to RPL. 40 female patients who applied to the outpatient clinic of Trakya University Hospital Medical Genetics Department Genetic Diseases Evaluation Center with TGK complaint were included. The criteria for the inclusion of patients in the study: to have lived in the Thrace Region for at least 3 generations, not related to their wife not to have a relationship with their spouse, to have a chromosome structure of 46,XX, not to have Factor II and Factor V variant in the thrombophilia panel. As a result of our study, one or more variants were detected in 32 of the 40 female patients (80%). Six of our results were pathogenic, three were likely pathogenic, thirtyseven variants of uncertain clinical significance, and twenty were benign/likely benign were reported. Likely pathogenic variants in DNAH1 (NM_015512.5:c.10123_10126dupCAGC (p.Leu3376ProfsTer6)) and THBD (NM_000361.3:c.1335C>A (p.Cys445Ter)) genes and variants of uncertain clinical significance in the NM_181446.3(FSHR):c.1127G>A (p.Cys376Tyr), NM_001312675.2(F10):c.257-12C>G, NM_005957.5(MTHFR):c.273A>C (p.Ile91Ile), NM_000313.4(PROS1):c.574A>G (p.Met192Val), NM_000789.4(ACE):c.2059-9T>A, NM_000233.4(LHCGR):c.55_56insTGCCGC (p.Gln18_Pro19insLeuPro) ve NM_000133.4(F9):c.177C>G (p.Asn59Lys) genes have not been previously reported in the literature and open access databases, so they were considered as "novel variant". In summary, we anticipate that new generation sequencing method studies using targeted multi-gene panels with a larger sample group will make an important contribution to the clinical diagnosis of recurrent pregnancy loss disease.

YÖK Tez No: 659043 Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü verilerine göre Türkiye'de her yıl yaklaşık 250.000 kuduz riskli vaka görülmektedir. Bu vakaların büyük bir kısmı çocukların tatilde olduğu yaz aylarında ve çocuk oyun alanlarında köpek saldırısı şeklinde gerçekleşmektedir. Derin öğrenme temelli bilgisayar görüsü teknolojisinin gelişmesiyle birlikte çocuk oyun alanlarındaki tehlikeli nesnelerin (silah, bıçak, köpek vb.) otomatik tespiti önemli bir güvenlik uygulaması olarak ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada daha önceden çocuk oyun alanlarında konumlandırılmış olan hızlı yardım istasyonları kullanılarak otomatik nesne (köpek) tespitinin yapılması amaçlanmıştır. Hem geleneksel hem de bölge önermeli ve tek aşamalı derin öğrenme temelli nesne tespit algoritmaları incelenmiş, başarım değerleri karşılaştırılmıştır. Karşılaştırma sonrasında bu tez çalışmasında yüksek fps ve mAP değeri nedeniyle YOLOv3 algoritmasının kullanılması tercih edilmiştir. Tek aşamalı nesne tespit algoritmaları görüntüyü tek bir seferde regresyon işlemine tabi tutarak nesnelerin sınıfını ve konumlarını aynı anda tahmin ettiklerinden bölge önermeli modellerden daha hızlıdır ve gerçek zamanlı uygulamalar için kullanımı daha uygundur. Güvenlik sistemlerindeki gerçek zamanlı ve anlık tepki verilmesi ihtiyacı ile çocuk oyun alanlarındaki çocuk ve köpeklerin hızlı ve hareketli yapıları göz önüne alınarak çocuk oyun alanları için YOLOv3 algoritması temelli nesne tespit modeli önerilmiştir. Öncelikle, orijinal veri setlerindeki sahipsiz köpek görüntü verisi eksikliğinin giderilmesi için bir hayvan barınağındaki sahipsiz köpeklerin görüntüleri çekilerek veri setine eklenmiştir. Sonrasında, çocuk oyun alanında mevcut hızlı yardım istasyonunun kamera kayıtları ve açık kaynak veri setinden alınan görüntüler de bu veri setine eklenerek toplam 878 görüntüden oluşan yeni bir veri seti elde edilmiştir. Bu yeni görüntüler eğitim verisi çeşitliliğini etkili bir şekilde arttırmış ve önerilen modelin eğitim performansını iyileştirmiştir. Önerilen model, çeşitli hiperparametreler kullanılarak optimize edilmiş ve sonuçlar birbiriyle karşılaştırılmıştır. En iyi değerlendirme sonuçlarına sahip model yeni bir akıllı şehir güvenlik uygulaması olarak önerilmiş ve seçilen çocuk oyun alanında bulunan hızlı yardım istasyonuna entegre edilerek köpeklerin otomatik olarak tespit edilmesi için uygulanmıştır. Optimize edilen hiperparametrelerle birlikte gerçek zamanlı köpek tespit uygulaması çocuk oyun alanında ihtiyaç duyulan hız ve doğruluğu da karşılayacak şekilde %82,59 AP @25 fps değerine ulaşmıştır. According to the reports of Turkish Public Health Institution, approximately 250,000 rabies-risk animal bites occur per year in Turkey. Most of these bites are caused by dogs and most of the victims are the children who play in playgrounds in summer holidays. With the development of deep learning-based computer vision technology, autonomous detection of dangerous objects (handguns, knives, dogs, etc.) in these children's playgrounds has become a crucial security application. In this study, it is aimed to perform autonomous object (dog) detection by using fast emergency station located in the selected children's playground. Both traditional methods and region-proposal and single shot deep learning-based object detection algorithms have been examined. The evaluation scores of these algorithms are compared. After the comparison, in this thesis the YOLOv3 algorithm has been preferred due to its high speed and high mAP value. Single shot algorithms regress the image at once, estimate the class of objects and their position at the same time. Therefore, they are faster than region-proposal algorithms and more suitable for real-time detection. The YOLOv3 algorithm-based object detection model is proposed for children's playgrounds, due to the need for real-time and instant response in security systems and the fast moving of children and dogs in children's playgrounds. Firstly, in view of the problem of insufficient stray dog image data in the original datasets, new images of stray dogs have been taken from an animal shelter and they have been added to the dataset. Then, a new dataset that contains 878 images has been created by adding video recordings of the fast emergency station and images from an open images dataset. These new images have effectively enriched the diversity of training data and improved the training performance of the proposed model. The proposed model has been optimized by utilizing various hyperparameters and the results have been compared with each other. The model with the best evaluation scores is proposed as a new smart city security application and applied to detect dogs automatically by the fast emergency station located in the selected children's playground. The real-time application achieved 82.59% of AP @25 fps with adjusted hyperparameters to meet the speed and accuracy needs in the children's playgorund.

YÖK Tez No: 639673 Elektrokardiyogram (EKG) işaretleri, insan vücudunun önemli organlarından biri olan kalbin elektriksel aktivitesini gösteren işaretlerdir. 0,05-150 Hz aralığında bant genişliğine sahip olan bu işaretler, kalp kaslarının gevşeyip kasılması sonucunda üretilmektedir. EKG işaretleri herhangi bir hastalık durumunda uygun tanı ve tedavinin belirlenmesi, uygulanan tedavinin takip edilmesi, değerlendirilmesi ve ortaya çıkabilecek olumsuzlukların tespiti aşamalarında sıklıkla kullanılmaktadır. Bu nedenle modern tıbbi uygulamalarda EKG işaretlerinin uzun süreli ve etkili bir şekilde kaydedilmesi, işlenmesi ve gerçek zamanlı olarak iletilmesi gerekmektedir. Uzun süre boyunca kaydedilen EKG verilerinin kapladığı alan çok büyük boyutlarda olabilmektedir. Bu durum, EKG işaretlerinin işlenmesi, depolanması ve iletilmesi noktasında hız ve hafıza problemlerini beraberinde getirmektedir. Bu problemler EKG işaretlerinin verimli bir şekilde sıkıştırılması ile çözülebilmektedir. Bu tez çalışmasında elektrokardiyogram işaretlerinin evrişimsel otokodlayıcılar ve ayrık dalgacık dönüşümüne (ADD) dayalı sıkıştırılma çalışmaları ele alınmıştır. Geliştirilen modellerin başarımı 48 adet EKG kaydı içeren MIT-BIH Arrhythmia veri kümesi üzerinde, sıkıştırma oranı (Compression ratio - CR) ve ortalamadan bağımsız yüzde ortalama karesel fark (MPRD) kriterleri kullanılarak test edilmiştir. Yapılan ilk çalışmada (Önerilen Yöntem-1), geliştirilen sistemin girişine verilen tek boyutlu EKG işaretlerine sıkıştırma ve yeniden oluşturma işlemi gerçekleştirilmiştir. EKG işaretleri sırasıyla bir boyutlu Evrişimsel Otokodlayıcının kodlayıcı bölümü, ADD tabanlı kodlayıcı-kodçözücü ve Evrişimsel Otokodlayıcının kodçözücü kısımlarından geçirilmiştir. Sistemin kodlayıcı bölümlerinde işaretlerin boyutu azaltılmakta ve kodçözücü kısımlarında tekrar eski boyutuna geri getirilmektedir. Önerilen Yöntem-1'de deneysel sonuçlar, ortalama sıkıştırma oranı 32,27:1 ve ortalama MPRD %18.91 olarak elde edilmiştir. Yapılan ikinci çalışmada (Önerilen Yöntem-2), girişine verilen tek boyutlu EKG işaretlerini, birbirine paralel olarak çalışan 4 farklı model ile sıkıştırma ve yeniden oluşturma işlemlerini gerçekleştiren sistem geliştirilmiştir. Böylece sistemin girişine verilen işaret için 4 farklı sıkıştırma oranı ve 4 farklı bağımsız yüzde ortalama karesel fark değerleri elde edilmektedir. Önerilen yöntem-2'de deneysel sonuçlar incelendiğinde, ortalama CR değerleri sırasıyla; 16.22:1, 22.88:1, 32.22:1, 49.82:1 ve ortalama MPRD değerleri sırasıyla; %12.28, %14.74, %18.40, %28.21 olarak elde edilmiştir. Electrocardiogram (ECG) signals are signals that indicate the electrical activity of the heart, one of the important organs of the human body. These signals, which bandwidth in the range of 0.05-150 Hz, are produced as a result of the relaxation and contraction of the heart muscles. ECG signals are frequently used in the determination of appropriate diagnosis-treatment, following the treatment applied, evaluation of the treatment applied and detection of potential problems. For this reason, in modern medical applications, ECG signals should be recorded, processed and transmitted in real time. The area covered of ECG data of recorded for a long time can be very large. This situation brings along speed and memory problems during the processing, storage and transmission of ECG signals. These problems can be solved by compressing ECG signals efficiently. In this thesis, compression studies of electrocardiogram signals based on convolutional autoencoders and discrete wavelet transform are discussed. In this thesis, compression studies of electrocardiogram signals based on convolutional autoencoders (CAE) and discrete wavelet transform (DWT) has been discussed. The success of the developed models has been tested on the MIT-BIH Arrhythmia dataset containing 48 ECG recordings using the compression ratio (CR) and mean-independent percentage mean square difference (MPRD) criteria. In the first study conducted (Proposed Method-1), compression and reconstruction of one-dimensional (1D) ECG signals given to the input of the developed system has been performed. The ECG signals has been passed through the encoder part of the 1D-CAE, the DWT-based encoder/decoder, the decoder parts of the convolutional autoencoder, respectively. In the encoder parts of the system, the size of the signals has been reduced, and in the decoder parts of the system, the size of the signals has been restored. In Proposed Method-1, experimental results have been obtained with an average compression ratio of 32.27: 1 and an average MPRD of 18.91%. In the second study (Recommended Method-2), the system that performs compression and reconstruction operations with 4 different models working in parallel with each other, with one-dimensional ECG signals given to its input, was developed. Thus, 4 different compression ratios and 4 independent percent average square difference values are obtained for the signal given to the input of the system. When the experimental results in the proposed method-2 are examined, the average CR values are; 16.22: 1, 22.88: 1, 32.22: 1, 49.82: 1 and average MPRD values respectively; It was obtained as 12.28%, 14.74%, 18.40%, 28.21%.

Hipotoni, beyin, beyin sapı, spinal kord, motor nöronlar, ön boynuz hücreleri, periferik sinirler ve kaslarda nörolojik fonksiyon bozukluğu sonucu ortaya çıkan nörolojik bir bulgudur. Üst ve alt ekstremitelerde, gövdede ya da kraniyofasiyal iskelet kaslarında azalan tonusu ifade etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Hipotonik olguların %60 kadarını genetik-metabolik etiyolojilerin oluşturduğu ve bunların önemli bir bölümünün genetik hastalıklardan kaynaklandığı bildirilmiştir. Tüm hipotonik olguların %15-30'unu oluşturan periferal hipotoni olgularında genetik sonuçlar ile klinik bulgular desteklenebilse de tüm olgularda fenotip-genotip ilişkisi kurulamamaktadır.Çalışmamızın amacı, konvansiyonel sitogenetik, moleküler sitogenetik ve Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification yöntemleri uygulanarak tanı konulamayan periferal hipotoni olgularında, periferal hipotoni ile ilişkili olduğu düşünülen genleri içeren, özgün tasarlanmış çoklu gen paneli (ACTA1, CCDC78, DYNC1H1, GARS, RYR1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, FKRP, FKTN, IGHMBP2, LMNA, LAMA2, LARGE1, MTM1, NEM, POMGnT1, POMT1, POMT2, SEPN1) kullanılarak yeni nesil dizi analizi (NGS) teknolojisiyle genetik etiyolojinin araştırılmasıdır.Çalışmaya Trakya Üniversitesi Sağlık Araştırma ve Uygulama Merkezi Çocuk Nöroloji Bilim Dalı Polikliniğinden hipotoni ön tanısı ile Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Genetik Hastalıklar Tanı Merkezine yönlendirilen, klasik sitogenetik ve moleküler yöntemler ile nedeni açıklanamayan, periferal hipotoniye sahip 18 hasta (6 ay ile 7 yaş arasında) dahil edildi.Çalışmamızda 18 hastanın 11'inde (%61) on üç varyant saptandı. Bu varyantlardan ikisi LAMA2, biri COL6A2, üçü COL6A3, üçü RYR1, biri POMT1 ve üçü POMGnT1 genlerinde yer almaktadır. ACMG-2015 kriterlerine göre on üç varyantın ikisi patojenik, üçü muhtemel patojenik, sekizi klinik önemi belirsiz varyant olarak değerlendirildi.Nedeni açıklanamayan periferal hipotoniye sahip bir hastamızda POMGnT1 geninde homozigot, c.1649G>A, p.(Ser550Asn) varyasyonu saptandı. Bu varyasyon literatürde Kas-Göz-Beyin (MEB) Hastalıkları fenotipi ile ilişkilendirilmiştir. Hastamıza ait fizik muayene bulguları ve görüntüleme sonuçları incelendiğinde, hastanın kliniğinin MEB fenotipi ile uyumlu olduğu görüldü. Diğer bir hastamızda ise RYR1 geninde daha önce literatürde ve açık erişimli veri tabanlarında rapor edilmeyen, `klinik önemi belirsiz` olarak sınıflandırılan yeni bir varyasyon saptandı.Ülkemizde hipotonik olguların belirli algoritmalar kullanılarak tanımlanmasına yönelik farklı çalışmalar olmakla birlikte, nedeni açıklanamayan periferal hipotoni olgularının NGS yöntemiyle genetik etiyolojisinin araştırılmasına yönelik bir başka çalışma literatürde bildirilmemiştir. Özgün tasarlanmış gen paneli ile nedeni açıklanamayan periferal hipotoniye sahip on sekiz hastamızın birinde tespit edilen varyasyon, hastanın fenotipi ile uyumlu olarak saptandı. Bu sonuçlara göre, periferal hipotoni etiyolojisinde özgün tasarlanmış gen panelinin klinik tanıya katkı oranı % 5,5'tir. Sonuç olarak, hedefe yönelik tasarlanmış çoklu gen panelinin daha uzun zaman dilimi içerisinde, örneklem büyüklüğünün arttırılarak NGS yöntemi ile çalışılması durumunda, klinik tanıya önemli katkılar sağlayacağı öngörüsündeyiz. Hypotonia is a neurological finding that occurs as a result of neurological dysfunction in the brain, brainstem, spinal cord, motor neurons, anterior horn cells, peripheral nerves, and muscles. It is widely used to express reduced mucle tone in the upper and lower extremities, in the body, or in the craniofacial muscles. It has been reported that up to 60% of hypotonic cases have genetic-metabolic etiologies and a significant proportion of these cases are caused by genetic diseases. Even the genotype-phenotype correlation may be established in some patients with peripheral hypotonia constituting the 15-30 % of all hypotonia patients, it is difficult to correlate in most of the cases.The aim of our study is to investigate genetic etiology using Next Generation Sequencing Analysis (NGS) technology with in-house designed multi-gene panels (ACTA1, CCDC78, DYNC1H1, GARS, RYR1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, FKRP, FKTN, IGHMBP2, LMNA, LAMA2, LARGE1, MTM1, NEB, POMGnT1, POMT1, POMT2, SEPN1), containing genes thought to be associated with peripheral hypotonia in cases of peripheral hypotonia that cannot be diagnosed using conventional cytogenetics, molecular cytogenetics and Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification.Eighteen cytogenetically and molecularly unexplained pediatric peripheral hypotonia patients (between 6 months and 7 years), referred with the pre-diagnosis of hypotonia from Trakya University Health Research and Training Center, Division of Pediatric Neurology to the Department of Medical Genetics Diagnosis Center were included in our study.In our study, we found thirteen variants in 11 (61%) out of 18 patients. Two of these variants were in the LAMA2, one in COL6A2, three in COL6A3, one in POMT1 and three in the POMGnT1 genes. According to ACMG-2015 criteria, two of the thirteen variants were evaluated as pathogenic, three as likely pathogenic, and eight as variants of uncertain clinical significance.A homozygous, c.1649G>A, p.(Ser550Asn) variation was detected in the POMGnT1 gene in a patient with unexplained peripheral hypotonia. This variation has been associated with the Muscle-Eye-Brain (MEB) Diseases phenotype in the literature. The physical examination findings and screening results of our patient was consistent with the MEB phenotype reported in the literature. We detected a novel variation in another patient, classified as `uncertain significance` in the RYR1 gene, which was not previously reported in the literature and open access databases.Although there are different studies aimed to identify hypotonic cases using certain algorithms in our country, there are no studies in the literature investigating the genetic etiology of unexplained peripheral hypotonia cases with the use of NGS method. With the in-house designed gene panel, a phenotype-genotype relationship was revealed in one of our eighteen patients with unexplained peripheral hypotonia. According to these results, the contribution of in-house designed gene panel in the etiology of peripheral hypotonia to clinical diagnosis is 5.5%.As a result, we suggest that if the targeted multi-gene panels are studied by increasing the sample size in a longer period of time with NGS method, it will make significant contributions to the clinical diagnosis. 148

Bu tezde, günümüzde makine öğrenmesi yöntemlerinin içinde en güncel derin öğrenme yöntemlerinden birisi olan evrişimsel sinir ağları ile çoklu biyometrik kişi tanıma problemi ele alınmıştır. Bu amaçla elektrokardiyogram işaretleri ve yüz imgeleri kullanılarak kişi tanıma çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalar iki aşamadan oluşmaktadır. Birinci aşamada sadece evrişimsel sinir ağı (ESA) yöntemi kullanılarak elektrokardiyogram (EKG) işaretleri üzerinden biyometrik kişi tanıma işlemi gerçekleştiren bir yöntem (Önerilen Yöntem-1) sunulmuştur. Bu yöntemde bir boyutlu EKG işaretlerinden iki boyutlu QRS imgeleri oluşturulmuş ve bu QRS imgeleri veri çoğullama yöntemi kullanılarak çoğaltılmıştır. Daha sonra veri sayısına ve veri boyutuna uygun olarak geliştirilen bir evrişimsel sinir ağı mimarisinin girişine uygulanmıştır. İkinci aşamada ise ESA yöntemi kullanılarak hem EKG işaretleri hem de yüz imgeleri üzerinden biyometrik kişi tanıma işlemi gerçekleştiren çoklu biyometrik tanıma yöntemi (Önerilen Yöntem-2, FACECG) sunulmuştur. Bu yöntemde de hem EKG işaretleri hem de yüz imgelerinden iki boyutlu QRS imgeleri ve normalize yüz imgeleri elde edilmiştir. Daha sonra elde edilen bu QRS ve yüz imgeleri herhangi bir veri çoğullama sürecinden geçirilmeden veri sayısına ve boyutlarına uygun olarak geliştirilen ve paralel olarak çalışan birbirine eş iki ESA mimarisinin girişine ayrı ayrı uygulanmıştır. Bu iki ESA mimarisinin parametreleri QRS imgeleri ve yüz imgeleri kullanılarak optimize edilmiştir. Önerilen Yöntem-2'de kullanılan bu iki ESA mimarisinin gerek EKG işaretleri için gerekse yüz imgeleri için ürettiği öznitelikler ve skorlar hem skor seviyeli hem de öznitelik seviyeli birleştirme teknikleri kullanılarak birleştirilmiştir. Bu sayede, sadece EKG işaretleri kullanan veya sadece yüz imgelerini kullanan tekli biyometrik tanıma sistemlerine göre kişi tanıma performansının artırılması ve EKG işaretlerinin canlılık özelliğinden yararlanarak yanıltma saldırılarına karşı daha güvenilir bir sistemin geliştirilmesi hedeflenmiştir.Önerilen Yöntem-2'nin kişi tanıma başarımını ölçmek amacıyla EKG işaretleri için MIT-BIH Arrhythmia veri kümesi ve yüz imgeleri için AR-Face veri kümesi kullanılmıştır. Bu amaçla, her iki veri kümesinden seçilen 30 kişi eşleştirilerek EKG ve yüz imgelerinden oluşan 30 kişilik yapay bir veri kümesi oluşturulmuştur. Önerilen Yöntem-2'nin başarımının değerlendirilmesinde veri yanlılığı problemini ortadan kaldırmak için 3 kat çapraz doğrulama yöntemi kullanılmıştır. Yapılan deneyler sonucunda sadece EKG işaretleri kullanılarak ortalama %98.33 doğruluk değeri sağlanırken sadece yüz imgeleri kullanarak %98.60 doğruluk değeri elde edilmiştir. Hem öznitelik hem de skor seviyeli birleştirme yöntemlerinin ayrı ayrı kullanılması sonucunda ise Önerilen Yöntem-2'nin kişi tanıma başarımı doğruluk değeri açısından %100 olarak elde edilmiştir.Literatür araştırmasında bulabildiğimiz kadarıyla EKG işaretlerini ve yüz imgelerini birlikte kullanarak biyometrik tanıma yapan sadece üç çalışma olduğu belirlenmiştir. Bu çalışmalar yöntem olarak geleneksel yöntemleri kullanmaktadır. Bu açıdan tez çalışmasında sunulan Önerilen Yöntem-2 (FACECG), 2 boyutlu evrişimsel sinir ağı yöntemini kullanarak hem EKG işaretlerini hem de yüz imgelerini birlikte değerlendirerek biyometrik tanıma işlemini gerçekleştiren ilk çalışma olma özelliğine sahiptir. Ayrıca deneysel sonuçlar Önerilen Yöntem-2'nin (FACECG) literatürde bulunan üç çalışmada sunulan kişi tanıma başarımlarına göre doğruluk değeri açısından daha yüksek başarım sonuçları verdiğini göstermektedir. In this thesis, multi-modal biometric recognition problem using convolutional neural networks which is the state-of-the-art machine learning technique is considered. To this end, biometric person recognition studies are carried out using electrocardiogram signals and face images. These studies consist of two stages. In the first stage, biometric recognition method using convolutional neural networks (CNN) based on only electrocardiogram (ECG) signals is proposed (Proposed Method-1). In this method, two-dimensional QRS images are obtained from one-dimensional ECG signals and the number of two-dimensional QRS images are then increased using a data augmentation method. Later, these augmented data is applied as the input to the proposed convolutional neural network architecture depending on the number of data and the size of the QRS images.In the second stage, multi-modal biometric recognition approach using the convolutional neural network method which uses both ECG signals and face images is proposed (Proposed Method-2 FACECG). In this method, two-dimensional QRS images and normalized face images were obtained from both ECG signals and face images. Then the QRS images and normalized face images are separately applied to the two similar CNN architectures developed depending on the amount of data and the size of the images in parallel. The parameters of these two CNN architectures are optimized using QRS images and face images, respectively. The features and scores generated using these two CNN architectures used in Proposed Method-2 for ECG signals and face images are then fused using score-level and feature-level fusion techniques. Thus, it is aimed to improve the performance of single biometric recognition systems using stand-alone ECG signals or face images and develop a trustworthy biometric recognition systems robust against spoofing attacks with the help of liveness features of ECG signals.MIT-BIH Arrhythmia dataset for ECG signals and AR-Face database for face images are used in order to measure the recognition performance of the Proposed Method-2. For this purpose, 30 persons selected from both data sets were matched and an artificial data set consisting of ECG and face images was formed. 3-fold cross-validation method was used to eliminate biassing effect problem in the evaluation of Proposed Method-2 perfomance. As a result of the experiments, 98.43% accuracy value was obtained using only ECG signals and 98.60% accuracy value was obtained using only face images. As a result of using both feature and score level fusing methods separately, the recognition performance of the Proposed Method-2 was obtained as 100% in terms of accuracy value.To the best of our knowledge, there exist only three previous studies in literature which use both ECG signals and face images for biometric recognition. These studies utilize standard methods as recognition techniques. In this manner, the Proposed Method-2 (FACECG) is the first study using both ECG signals and face images based on 2-dimensional convolutional neural networks. Besides, experimental results show that the Proposed Method-2 (FACECG) yields better recognition accuracy than the three studies found in the literature. 78

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen malignitedir ve kadınlarda kanserden ölümlerin başlıca nedenlerinden birisidir. Etiyolojisinde çevresel faktörlere maruz kalma, endojen hormonlar ya da genetik yatkınlık gibi çok sayıda faktör rol oynar. Genetik yatkınlıktan sorumlu olan BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki germline mutasyonlar risk faktörleri olarak en başta gelmektedir. TNFRSF11A, osteoklast aktivasyonu ve gelişimi için gerekli bir gendir. Aynı zamanda, gebelik sırasında meme bezinin laktasyonunun formasyonu için de temel teşkil eder. Yapılan çalışmalarda TNFRSF11A, BRCA1 mutasyon taşıyıcısı olan farelerde meme karsinogenezini önemli düzeyde etkilediğinden dolayı, kalıtımsal BRCA1/2 mutasyonuna sahip kadınlarda meme kanseri riskinin genetik düzenleyicileri olarak TNFRSF11A'yı kodlayan sorumlu lokusların rolü belirlenmiştir. Bu nedenle BRCA1/2 mutasyonu nedeni ile oluşan meme kanserinin etyolojisinde TNFRSF11A'nın bir rolünün olabileceği öngörülmektedir.Çalışmamızda, BRCA1 veya BRCA2 patojenik varyasyon taşıyıcısı meme kanserli olgularda, TNFRSF11A geni rs9646629, rs4485469, rs34739845, rs4941129, rs17069904, rs884205 tek nükleotid polimorfizmlerinin meme kanseri gelişim riski üzerine etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya BRCA1 veya BRCA2 patojenik varyasyon saptanan 23 hasta ve BRCA1 veya BRCA2 patojenik varyasyon saptanmayan 28 hasta, kontrol grubu olarak da 55 sağlıklı kişi dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen hasta ve kontrol grubunda periferik venöz kandan genomik DNA izolasyonları yapılarak, kullanılan kitin protokolüne uygun olarak gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu yöntemiyle, tek nükleotid polimorfizmleri için allelik diskriminasyon yapılarak genotipler belirlendi.Yapılan analizler sonucunda TNFRSF11A geni rs9646629, rs4485469, rs34739845, rs4941129, rs17069904, rs884205 tek nükleotid polimorfizmleri ile BRCA1 veya BRCA2 patojenik varyasyon taşıyıcısı meme kanserli hastalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p >0.05). Breast cancer is a malignant cancer type most often seen on females and is responsible for most of the deaths in women by cancer. A lot of factors are involved in its etiology, such as environmental factors, endogenous hormones or genetic predisposition. One of the leading risk factors are the germline mutations that happens in BRCA1 and BRCA2 genes. TNFRSF11A is a gene required for osteoclasts activation and evolution. At the same time it is the basis for formation of lactation in mammary gland during pregnancy. In studies, because TNFRSF11A, BRCA1 triggered breast cancerogenesis significantly in mutation carrying rats, the loci responsible for coding RANK as breast cancer risks genetic regulator in females with genetic BRCA1/2 mutation was identified. For this reason it is thought that TNFRSF11A might play a role in breast cancer etiologies that happen because of BRCA1/2 mutation.In our research, the aim was to investigate the effects of TNFRSF11A gene rs9646629, rs4485469, rs34739845, rs4941129, rs17069904, rs884205 single nucleotide polymorphisms on breast cancer development in BRCA1 or BRCA2 pathogenic variation carrier phenomenon with breast cancer. The research was conducted on 23 patients diagnosed with BRCA1 or BRCA2 pathogenic variation and 28 patients that didn't have any trace of BRCA1 or BRCA2 pathogenic variation, and 55 healthy people included as a control group. Genotypes were determined on patients and control group included in the research by isolating the DNA from peripheral venous blood, using the polymerases chain reaction system in accordance with the protocol of the kit used, and by allelic discrimination for single nucleotide polymorphisms.In the light of the analyses performed, no statistically significant differences were found between TNFRSF11A gene rs9646629, rs4485469, rs34739845, rs4941129, rs17069904, rs884205 single nucleotide polymorphisms and breast cancer patients carrying BRCA1 or BRCA2 pathogenic variation. 75

Tekrarlayan gebelik kaybı, ard arda yaşanan 20. hafta ve öncesinde, uterus dışında gelişimini devam ettiremeyen fetusun spondan kaybı olarak ifade edilmektedir. Ebeveyn kromozomal anomalileri ve trombofili gibi fetomaternal dolaşımı yetersizleştiren pıhtı sorunları yanında pek çok etken bu kayıplardan sorumlu tutulmaktadır. Kromozom anomalilerine sahip fetusların büyük bir kısmı doğuma ulaşmadan spontan abortusla sonuçlanmaktadır. Ebeveynlerin somatik hücrelerinde dengeli olan yapısal kromozomal anomalileri üreme hücrelerinin dengesiz segregasyona uğrayarak önemli bir risk faktörü oluşturabilmektedir. Aynı zamanda gebeliğin devamı için sağlıklı fetomaternal dolaşım birçok otoritenin kabul ettiği önemli bir etkendir. Yeterince perfüzyonu sağlanamayan fetus gelişemez, yeterli implantasyonu sağlanamaz ve spontan olarak kaybedilmeye adaydır. Tez çalışmamızda Nisan 2014 ile Temmuz 2017 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi (TÜTF) Tıbbi Genetik Anabilim Dalı-Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi'ne tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü ile başvuran 726 çift geriye dönük olarak değerlendirildi. Hasta dosya verileri taranarak pedigrileri üzerinden akrabalık ilişkileri olmadığı belirlenen toplam 258 kişinin karyotip sonuçları değerlendirildi. Çalışmanın devamında 129 tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan kadın güncel kaynaklarda belirtilen trombofili paneli gen varyasyonları taşıyıcılık açısından değerlendirildi. Trombofili panelinde anlamlı kabul edilen varyasyonlar ile sayısal ve/veya yapısal kromozomal anomali sıklığı çalışmaya dahil edilen hastalarda istatistiksel olarak belirlendi. Çalışmaya dahil edilen 129 çiftten %2,33'ünde yapısal kromozomal anomali, %0,39'unda sayısal kromozomal anomalisi saptandı. %20,93 hastada farklı kromozomal polimorfik varyantlar belirlenirken, en sık (%7,75) saptanan kromozomal polimorfik varyant 9qh+ olarak saptandı. Trombofili panelinde yer alan protrombin (20210 G>A), Faktör V Leiden (1691G>A), metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) 677C>T ve 1298A>C, PAI-1 4G/4G, Beta Fibrinojen -455G>A, Faktör XIII Val34Leu, GPIIIa Leu33Pro gen varyasyonları değerlendi. 129 kadın hastada en sık PAI-1 4G/4G (%27,13) varyasyonu saptandı. Homozigot Faktör XIII Val34Leu varyasyonu %5,43, homozigot GPIIIa Leu33Pro varyasyonu %1,55, heterozigot Faktör V Leiden varyasyonu %12,40 ve heterozigot protrombin 20210 G>A varyasyonu %6,98, homozigot MTHFR 677C>T varyasyonu %9,30, homozigot MTHFR 1298 A>C varyasyonu %9,30, homozigot beta fibrinojn -455 G>A varyasyonu ise %4,65 olarak saptandı. Recurrent pregnancy loss is expressed as the loss of spontaneous of the fetus which can not continue to develop outside the uterus at 20 weeks and before. Many factors are responsible for these miscarriage, as well as clot problems that defeat fetomaternal circulation such as parental chromosomal anomalies and thrombophilia. Most fetuses with chromosomal anomalies result in spontaneous abortion without reaching birth. Structural chromosomal abnormalities, which are balanced in the somatic cells of parents, can be a significant risk factor for reproductive cells undergoing unbalanced segregation.At the same time, the healthy fetomaternal circulation for the continuation of your pregnancy is an important influence that many authorities have adopted. The fetus, which is not perfused enough, can not develop, can not be adequately implanted and is spontaneously lost.In our thesis study, 726 couples who were referred to Trakya University Medical Faculty (TÜTF) Medical Genetics Department-Genetic Diseases Diagnosis Center with recurrent pregnancy loss story were evaluated retrospectively between April 2014 and July 2017. Patient files were scanned and karyotype results were evaluated for a total of 258 patients who were found to have no kin relationship through their pedigrees. The thrombophilia panel gene variants mentioned in the current sources of women with recurrent pregnancy loss narratives in the continuation of the study were evaluated for carriage. Significantly accepted variations in the thrombophilia panel and numerical and/or structural chromosomal anomalies were statistically determined in the patients included in the study.Structural chromosomal anomaly and numerical chromosomal anomaly in 0.39% were detected in 2.33% of the 129 pairs included in the study. While 20.93% of patients had different chromosomal polymorphic variants, the chromosomal polymorphic variant detected as 9qh + was the most common (7.75%). Prothrombin (20210G>A), Factor V Leiden (1691G>A), methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T and 1298A> C, PAI-1 4G/4G, Beta Fibrinogen -455G>A, Factor XIII Val34Leu, GPIIIa Leu33Pro gene variants were assessed. The most frequent PAI-1 4G/4G (27,13%) variation was detected in 129 female patients. Homozygote Factor XIII Val34Leu 5,43% homozygote GPIIIa Leu33Pro 1,55% heterozygote Factor V Leiden variation 12,40% heterozygous prothrombin 20210 G>A variation 6,98% homozygote MTHFR 677C>T variation 9% 30, homozygous MTHFR 1298 A>C variation of 9.30%, homozygous beta fibrinogen-455 G>A variation of 4.65% was detected. 105

daha sonra doldurulacaktır daha sonra doldurulacaktır 0

Epigenetik, DNA dizisinde bir değişiklik yapılmaksızın DNA ve histon yapısının değiştirilmesiyle gen ifadesinde elde edilen modifikasyonlardan oluşur. Epigenetik işlemler arasında DNA metilasyonu, çevrim sonrası histon değişimleri ve kromatin şekillenmesi gibi uygulamalar vardır. CpG dinükleotidleri içindeki sitozin artıklarının metilasyon yapıları gen ifadesine ilişkin önemli epigenetik bilgiler sunar. Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) folat metabolizmasında, DNA sentezinde ve remetilasyon tepkimelerinde temel düzenleyici olarak görev yapan bir enzimdir. MTHFR, 5,10-metiltetrahidrofolat'ın 5-metiltetrahidrofolat'a indirgendiği tepkimeyi katalize eder. Bu çalışmada nedeni açıklanamayan erkek infertilitesi ile MTHFR geni metilasyon düzeyi arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Hasta ve kontrol grubunun demografik verileri; sayı (n), %, χ2, mean, min, max değerler ve ortalama verilerek açıklanırken, MTHFR geni üzerinde çalışılan bölgeye özgü metilasyon düzeylerinin anlamlı düzeyde farklılaşıp farklılaşmadığını belirlemek amacıyla Mann-Whitney U kullanılmıştır (n, mean, std deviation, U Değeri, z ve p). Hasta grubu (azoospermik+oligozoospermik) yaş ortalaması 30.00±6.3, kontrol grubu yaş ortalaması 33.00±5 olarak belirlenirken, Azoospermik hasta grubunun yaş ortalaması 31.54±5.6, oligozoospermik hasta grubunun yaş ortalaması ise 31.39±7.0 olarak saptanmıştır. Çalışmaya dahil edilen hasta ve kontrol grubunda kullanılan kitin içeriğine uygun olarak MTHFR geni promotor bölgesinde bisülfit uygulamasından sonra sekans dizisinde de [GGTTATTGAGTTATYGATGGGGGYGAGGATAYGGGT] belirtildiği üzere üç CpG adacığının metilasyon düzeyleri de değerlendirilmiştir. MTHFR geni promotor bölgesine özgü 1. CpG Adacığı, 2. CpG Adacığı, 3. CpG Adacığı ve 3 CpG adacığının metilasyon düzeyleri toplamı değerlendirildi. Hasta Grubu (Azoospermik+Oligozoospermik) ile kontrol grubu arasında ve azoospermik hasta grubu ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptandı (p 0.05). Anahtar Kelimeler: Azoospermi, oligozoospermi, MTHFR, erkek infertilitesi Epigenetics is characterized with modificiations in gene expressions through changes in DNA and histone structure without changing DNA lineage. Epigenetic procedures include DNA methylation, posttranslational modification, and chromatine formation. Methylation patterns of cytosine residues in CpG dinucleotides provide substantial data about gene expression. methy-lenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is a basic regulatory enzyme in DNA synthesis, remetyhlation reactions, and folate metabolism. MTHFR catalyzes the reaction which reduces 5,10-methyltetrahydrofolate to 5- methyltetrahydrofolate. This study was conducted to investigate the correlation between unexplained male infertility and MTHFR gene methylation levels. The demographic data of the patients and the control group were analyzed with number (n), %, χ2, mean, min, max values and median values. Mann-Whitney U test was used to determine whether or not MTHFR gene methylation levels significantly differ (n, mean, std deviation, U values, z and p). The average age of the patient group (azoospermic+oligozoospermic) was 30.00±6.3 while that of the control group was noted to be 33.00±5. The average age was found to be 31.54±5.6 for the former and 31.39±7.0 for the latter. Methylation levels of CpG islands were also evaluated following bisulfite sequencing [GGTTATTGAGTTATYGATGGGGGYGAGGATAYGGGT] in MTHFR gene promotor region in the patient group and the control group zone. The results indicated that there was a statistically significant difference between the MTHFR gene promotor region methylation levels of 1. CgG Island, 2. CgG Island, 3. CgG Island and the total meythlation levels of three groups in the patient group (Azoospermic+Oligozoospermikc) and the control group (Azoospermic) (p 0.05).Keywords: Azoospermia, oligozoospermia, MTHFR, male infertility 81