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Résumé Introduction L’hyperammoniémie attribuée au myélome est rarement décrite. Observation Nous rapportons l’observation d’un patient de 63 ans admis en réanimation médicale pour confusion et troubles de la conscience en rapport avec une hyperammoniémie attribuée à une récidive de son myélome. La chimiothérapie permettait la diminution de l’ammoniémie et le retour à un état de conscience normal. Conclusion L’encéphalopathie hyperammoniémique est une complication rare du myélome, associée à un fort taux de mortalité. À notre connaissance, il s’agit du premier cas de récidive de myélome diagnostiqué et traité en réanimation. Introduction Hyperammonemia attributed to multiple myeloma has been rarely reported. Case report We report a 63-year-old man who was admitted to an intensive care unit for confusion and altered mental status progressing to coma that was related to a relapsing multiple myeloma. Chemotherapy allowed the reduction of serum ammonia and the return to a normal state of consciousness. Conclusion Hyperammonemic encephalopathy is a rare complication of multiple myeloma and is associated with high in-patient mortality. To our knowledge, this is the first case of hyperammonemic encephalopathy due to a relapsing myeloma diagnosed and treated in intensive care unit. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le syndrome VEXAS est une maladie auto-inflammatoire monogénique sévère de l'adulte causée par des mutations somatiques du gène UBA1 , associée à un syndrome myélodysplasique (SMD) chez 40 à 50 % des patients. La prise en charge thérapeutique est mal codifiée bien que l'efficacité de l'azacitidine (AZA) ait été rapportée dans deux séries françaises : une prospective (n = 12) [1] et une rétrospective (n = 11) [2]. L'objectif de cette étude est de mettre à jour les données sur l'efficacité et la tolérance de l'AZA dans une cohorte significative (n = 57), d'identifier des facteurs de réponses, et d'étudier l'impact du traitement sur le clone UBA1. Étude observationnelle rétrospective menée au sein du registre national français (n = 326), incluant des patients avec un syndrome VEXAS prouvé génétiquement et ayant reçu au moins un cycle complet d'AZA. La réponse inflammatoire complète (RC) était définie par l'absence de signes d'activité clinique, une CRP < 10 mg/L, une corticothérapie < 10 mg/jour en l'absence de tout autre immunosuppresseur. La réponse inflammatoire partielle (RP) était définie par une amélioration significative (> 50 %) de ces paramètres sans satisfaire aux critères de RC. La réponse hématologique était définie par l'amélioration des différentes cytopénies préexistantes jusqu'à atteindre les seuils suivants : Hb > 10 g/dL ou indépendance transfusionnelle, PNN > 1000/mm3 et plaquettes > 100 G/L. Cinquante-sept patients ont été inclus (100 % hommes, âge médian 71 ans) dont 50 avec SMD (en majorité avec dysplasie multilignée [ n = 31]), majoritairement de bas risque selon R-IPSS (très faible/faible/intermédiaire/élevé chez 5/24/9/6 patients, respectivement). L'analyse par NGS myéloïde (n = 44) a identifié des mutations de TET2 chez 10 (23 %), DNMT3A chez 13 (30 %), et au moins une autre mutation chez 12 (27 %) patients. À l'introduction de l'AZA, 95 % des patients recevaient une corticothérapie (dose médiane : 20 mg/jour, durée d'exposition : 21 mois) ; ils avaient également reçu 2 autres immunosuppresseurs. Le nombre médian de cycles d'AZA administrés était de 11 [1–111]. Vingt-sept patients (47 %) ont arrêté l'AZA lors du suivi pour : infection sévère (n = 6), réponse persistante (n = 4), échec (n = 5), allergie (n = 4), allogreffe (n = 4), ou autre (n = 4). La réponse a été évaluée chez les 51 patients (46 avec SMD et 5 sans SMD) qui avaient reçu au moins 3 cycles d'AZA. Chez les patients avec SMD, une réponse inflammatoire (RC ou RP) était observée chez 74 % des patients (34/46), dont 50 % de RC. La prednisone a été interrompue chez 15 patients, ou réduite à une posologie médiane de 7 mg/j chez les 19 autres patients. Près de 2/3 des patients obtenaient la meilleure réponse après 3 à 6 cycles d'AZA et étaient toujours en rémission après un suivi médian de 35 [5–163] mois. Les 5 patients sans SMD ont obtenu une réponse inflammatoire complète, sans rechute pendant une durée allant de 4 à 37 mois. Concernant la réponse hématologique : l'anémie s'est améliorée chez 32/41 (78 %) patients, parmi lesquels 22/31 (71 %) ont atteint l'indépendance transfusionnelle, de même que la thrombopénie chez 19/28 (68 %) et la neutropénie chez 3/6 (50 %). Le suivi de la mutation UBA1 sous AZA, actuellement disponible chez 6 patients répondeurs, a montré une négativation de la variant allelic frequency (VAF) chez 4 patients, ou une réduction importante chez 2 patients (−89 % et −62 %, respectivement). Au cours du suivi : 2 patients ont évolué vers un SMD de haut risque (aucune transformation leucémique) ; des événements indésirables sévères ont été rapportés chez 30 patients (53 %), principalement des infections (n = 25) ; et 16/57 patients sont décédés, dont 8 sous AZA pour différentes raisons : COVID-19 (n = 1), autre infection (n = 3), VEXAS (n = 1) ou autre (n = 3). Nous avons confirmé l'efficacité de l'AZA dans une cohorte importante de patients VEXAS, notamment chez les patients sans SMD associé. Le traitement semble avoir un impact direct sur l'évolution clonale. Une surveillance étroite semble nécessaire au vu du risque infectieux chez ces patients ayant reçu des corticoïdes et des immunosuppresseurs. Des analyses encore en cours sur les facteurs prédictifs de la réponse et l'évolution clonale seront également présentées. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est une maladie hématologique clonale à la frontière entre les syndromes myélodysplasiques (SMD) et aux syndromes myéloprolifératifs. Elle est associée dans 10 à 30 % des cas à des manifestations inflammatoires et/ou auto-immunes (MAII) de présentation clinique polymorphe, de sévérité variable, avec une proportion importante de patients corticodépendants ou réfractaires aux immunosuppresseurs conventionnels. Les mécanismes physiopathologiques précis à l'origine de ces MAII restent inconnus mais pourraient impliquer des troubles de l'homéostasie immunologique et l'acquisition de mutations somatiques dans la lignée myéloïde. L'objectif de cette étude était d'identifier de nouvelles mutations somatiques à l'origine des MAII et d'évaluer le profil cytokinique et les populations immunologiques impliquées. Treize patients avec une LMMC et une MAII active au moment du prélèvement (manifestation clinique et CRP > 10 mg/L) ont été inclus et comparés à 10 patients avec LMMC sans MAII et à 7 sujets contrôles appariés sur l'âge. Les analyses d'exome ont été réalisées sur de l'ADN extrait à partir de sang total de patients avec LMMC avec et sans MAII. L'exploration immunologique a comporté un dosage de 96 cytokines (Eve Technologies) et de calprotectine (protéine S100A8/A9) sur plasma. Les populations immunologiques ont été explorées par cytométrie de masse (CyTOF) à partir des cellules mononuclées extraites du sang périphérique. Les MAII les plus fréquentes étaient des rhumatismes inflammatoires (69 %), des atteintes cutanées (46 %) et des atteintes digestives (31 %). Au moment du prélèvement, la CRP médiane était de 63 mg/L, six patients étaient traités par corticothérapie (posologie moyenne de 19 mg/j), aucun patient ne recevait de biothérapie ou d'agent hypométhylant. Douze patients (92 %) présentaient une LMMC-1 et 4 (31 %) étaient prolifératifs (leucocytes > 13 G/L). Le profil mutationnel des patients montrait une prédominance de mutation TET2 et SRSF2 chez les patients LMMC avec et sans MAII sans différence en termes de fréquence de variant allélique (VAF), ainsi qu'une proportion plus importante de patient avec mutation NRAS (25 % vs 14 %) et KRAS (50 % vs 0 %) chez les LMMC avec MAII par rapport aux LMMC sans MAII. L'analyse d'exome n'a pas mis en évidence de mutation partagée par l'ensemble des patients LMMC potentiellement responsable des MAII. Six patients présentaient une mutation dans des gènes impliqués dans plusieurs voies inflammatoires (NFkB et interférons notamment) incluant TNFAIP3, TREX1, IFIH1, RIPK1 ou NLRP12 avec une VAF potentiellement compatible avec une origine somatique. L'analyse cytokinique a mis en évidence un taux de calprotectine significativement plus élevé (23,0 mg/L vs 1,5 mg/L, p = 0,0024) et une tendance à l'élévation du TNFα (328,9 vs 91,3 μg/L, p = 0,08) chez les patients LMMC avec MAII en comparaison avec les patients LMMC sans MAII et les sujets sains. Une proportion significativement plus importante de monocytes classiques avec perte de l'expression HLA-DR a été observée chez les patients LMMC avec MAII par rapport aux LMMC sans MAII. On ne retrouvait pas d'anomalies significatives de répartition des populations lymphocytaires B/T, des cellules dendritiques ou des lymphocytes natural killer. Ce travail exploratoire a mis en évidence une augmentation des monocytes classiques HLA-DRnégatif et de la sécrétion de calprotectine chez les patients avec une LMMC avec MAII par rapport aux patients LMMC sans MAII. L'analyse d'exome ouvre des pistes intéressantes avec des mutations dans des gènes candidats régulant plusieurs voies inflammatoires, dont l'origine somatique et l'impact fonctionnel reste à démontrer. Nous poursuivons ces travaux afin d'augmenter l'effectif de notre cohorte et d'autres analyses sont actuellement en cours incluant l'étude transcriptomique des monocytes et de l'architecture clonale de la lignée myéloïde. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC) partagent les caractéristiques des syndromes myélodysplasiques et myéloprolifératifs. Elles s'associent dans 20 % des cas à des manifestations auto-inflammatoires ou auto-immunes (MAI). Le profil mutationnel des LMMC est riche, plus de 90 % des patients sont porteurs d'au moins une mutation. Récemment, il a été décrit le syndrome VEXAS, lié à une mutation UBA1, responsable d'anomalies hématologiques et de phénomènes inflammatoires. Dans l'étude originale, 6 des 25 patients étaient atteints d'un syndrome myélodysplasique. Nous avons recherché si les LMMC, avec ou sans MAI, présentaient des mutations UBA1. Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique d'une cohorte de patients atteints, entre janvier 1999 et décembre 2019, de LMMC sans et avec MAI, chez qui un séquençage de 64 gènes fréquemment altérés dans cette hémopathie, et un séquençage d'UBA1, ont été réalisé. Un total de 108 patients a eu un séquençage, dont 23 patients atteints d'une ou plusieurs MAI. Les patients avec ou sans MAI étaient comparables, y compris pour la répartition d'âge, de sexe, d'anémie macrocytaire et de thrombopénie. Les MAI comprenaient notamment 9 dermatoses, 9 arthrites, 6 péricardites, et 3 vascularites systémiques. Les MAI précédaient la LMMC dans 20 % des cas, et étaient diagnostiquées de manière concomitante (moins de 6 mois d'écart) dans 52 % des cas. Concernant l'atteinte cutanée, 4 patients avaient une dermatose neutrophilique, 3 des lésions papulonodulaires inflammatoires apparues en parallèle du diagnostic de LMMC, 1 avait un pemphigus vulgaire et le dernier une vascularite cutanée. Les arthrites inflammatoires concernaient à chaque fois les grosses articulations périphériques. Tous les patients avec atteinte cardiaque présentaient un épanchement péricardique d'allure aiguë, conduisant à 5 drainages en urgence, et 4 de ces péricardites sont apparues en parallèle d'une majoration de la monocytose, jusqu'à 20 G/L. À propos des vascularites, 1 patient avait une maladie de Horton, 1 autre une péri-artérite noueuse et 1 autre des thromboses artérielles multiples responsables d'infarctus splénique, rénal et cérébral. Le screening moléculaire des 108 patients révélait une prédominance de mutations TET2 (71 %), SRSF2 (46 %), et ASXL1 (42 %). Il n'y avait pas de différence significative du statut mutationnel entre les LMMC avec ou sans MAI. Aucun patient de la cohorte n'avait de mutations UBA1, y compris ceux avec MAI. Les myélogrammes n'avaient pas révélé de vacuoles dans les précurseurs myéloïdes ou érythroïdes. Parmi nos patients, la prévalence des vascularites systémiques était faible, à 12 %. Nous n'avions aucun cas de polychondrite atrophiante. Ces deux MAI paraissent relativement fréquentes dans les syndromes VEXAS. Les phénotypes différents de MAI entre notre cohorte et les patients atteints de VEXAS pourraient traduire des mécanismes inflammatoires différents, indépendant des mutations UBA1. L'importante charge mutationnelle des LMMC conduit à de multiples combinaisons de mutations, pouvant survenir à différentes étapes de l'hématopoïèse, responsables des différents phénotypes hématologiques. Ces différentes combinaisons de mutations pourraient être à l'origine des différentes phénotypes de MAI. TET2 aurait un rôle dans la tolérance immune, et serait muté de manière prépondérante en cas de syndromes myélodysplasiques avec MAI plutôt que sans. De même, SRSF2, ASXL1 ou RUNX1 auraient un rôle dans la régulation inflammatoire. À notre connaissance, aucune mutation UBA1 n'a été jusqu'alors décrite chez des patients atteints de LMMC. Les mécanismes inflammatoires responsables de MAI dans les LMMC ne semblent pas liés aux mutations UBA1, et pourraient dépendre du profil mutationnel des LMMC. L'étude dédiée du profil cytokinique selon le statut mutationnel des LMMC pourrait aider à expliquer les phénotypes variables de MAI. [ABSTRACT FROM AUTHOR]