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La galactosa es uno de los componentes del disacarido lactosa, que es el carbohidrato mas abundante en la leche de los mamiferos. Existen tres enfermedades hereditarias del metabolismo de la galactosa. El deficit de galactocinasa provoca un cuadro de catarata aislada. La galactosemia es la enfermedad debida al deficit de galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa; se revela a traves de la aparicion de manifestaciones hepaticas, renales u oculares y presenta una evolucion favorable con una dieta exenta de galactosa; su pronostico a largo plazo depende de la afectacion neurologica. El deficit de uridina-difosfato-galactosa-4-epimerasa es excepcional y es responsable de formas benignas o graves de galactosemia. La fructosa es un azucar muy abundante en la alimentacion humana. Existen tres enfermedades hereditarias que afectan a su metabolismo. El deficit de fructocinasa es asintomatico. La intolerabilidad a la fructosa, debida al deficit de fructosa aldolasa, ocasiona sintomas digestivos agudos, con o sin hipoglucemias, o manifestaciones hepaticas o renales que pueden comprometer el pronostico vital si no se instaura rapidamente una dieta exenta de fructosa. El deficit de fructosa-1,6-difosfatasa es una anomalia de la gluconeogenesis que se manifiesta a traves de hipoglucemias con hiperlactacidemia.

UNLABELLED: Sjogren-Larsson syndrome (SLS) is a neurocutaneous autosomal recessive disease caused by fatty aldehyde dehydrogenase (FADH) deficiency. This enzyme is involved in the biosynthesis pathways of some fatty acids, phytanic acid, and leukotrienes. The main features of the disease are its association with congenital ichthyosis, mental retardation, and spastic tetraplegia. METHODS: We report on the diagnostic and therapeutic management of 2 cases of SLS. RESULTS: The diagnosis of SLS was suspected in the first patient at 2 years of age before the clinical triad appeared and confirmed at 4 years of age by the culture of fibroblasts and the peak of lipids on 1.3 ppm spectroscopy. After 3 months of treatment with zileuton, an inhibitor of leukotriene synthesis, moderate clinical efficacy for pruritus and ichthyosis was observed. The second patient was diagnosed at 1 year of age with the association of psychomotor retardation and congenital ichthyosis, in accordance with acute Guillain-Barre syndrome. Diagnosis was confirmed with enzymology, and cerebral spectro-MRI featured an abnormal lipidic peak. Zileuton therapy was initiated at the time of diagnosis and was effective for pruritus after 6 months of treatment. CONCLUSION: We report 2 cases of SLS with delayed diagnosis, due to non neonatal symptoms. Treatment with zileuton shows partial efficacy especially in pruritus. The uncommon association of this rare dysmyelinating disease with Guillain-Barre syndrome in the second patient is discussed.

Background Pyruvate dehydrogenase complex (PDHc) deficiencies are an important cause of primary lactic acidosis. Most cases result from mutations in the X-linked gene for the pyruvate dehydrogenase E1α subunit ( PDHA1 ) while a few cases result from mutations in genes for E1β ( PDHB ), E2 ( DLAT ), E3 ( DLD ) and E3BP ( PDHX ) subunits or PDH-phosphatase ( PDP1 ). Aim To report molecular characterization of 82 PDHc-deficient patients and analyze structural effects of novel missense mutations in PDHA1. Methods PDHA1 variations were investigated first, by exon sequencing using a long range PCR product, gene dosage assay and cDNA analysis. Mutation scanning in PDHX , PDHB, DLAT and DLD cDNAs was further performed in unsolved cases. Novel missense mutations in PDHA1 were located on the tridimensional model of human E1 protein to predict their possible functional consequences. Results PDHA1 mutations were found in 30 girls and 35 boys. Three large rearrangements, including two contiguous gene deletion syndrome were identified. Novel missense, frameshift and splicing mutations were also delineated and a nonsense mutation in a mosaic male. Mutations p.Glu75Ala, p.Arg88Ser, p.Arg119Trp, p.Gly144Asp, p.Pro217Arg, p.Arg235Gly, p.Tyr243Cys, p.Tyr243Ser, p.Arg245Gly, p.Pro250Leu, p.Gly278Arg, p.Met282Val, p.Gly298Glu in PDHA1 were predicted to impair active site channel conformation or subunit interactions. Six out of the seven patients with PDHB mutations displayed the recurrent p.Met101Val mutation; 9 patients harbored PDHX mutations and one patient DLD mutations. Conclusion We provide an efficient stepwise strategy for mutation screening in PDHc genes and expand the growing list of PDHA1 mutations analyzed at the structural level.

Background Deficiency of mitochondrial trifunctional protein (MTP) is caused by mutations in the HADHA and HADHB genes, which have been mostly delineated at the genomic DNA level and have not been always elucidated. Aim To identify mutations in a French cohort of 52 MTP deficient patients and the susceptibility of mutations generating premature termination codons (PTCs) to the nonsense mRNA mediated decay (NMD). Methods Mutation screening in fibroblasts was performed at the cDNA level and real-time RT-PCR was used to compare the levels of the different PTC-bearing mRNAs before and after a treatment of fibroblasts by emetine, a translation inhibitor. Results A mutation detection rate of 100% was achieved. A total of 22 novel mutations were identified, including a large-sized genomic deletion in HADHB gene. A high proportion of all identified mutations were non-sense, frameshift and splicing mutations, generating (PTCs), distributed essentially on HADHA coding regions. We could demonstrate that the majority of mutations resulting in PTCs conform to the established rules governing the susceptibility to NMD. Conclusion Our results emphasize the value of cDNA analysis in the characterization of HADHA and HADHB mutations and further strengthen the model of haploinsufficiency as a major pathomechanism in MTP defects.

Resume La maladie de Niemann-Pick type C (NPC) est une maladie de surcharge lysosomale neuroviscerale, rare, autosomique recessive, liee a une anomalie du trafic intracellulaire de lipides conduisant a leur accumulation dans le cerveau, le foie, la rate et aussi le poumon. La presentation clinique de la maladie est heterogene et varie selon l’âge de debut. Chez l’enfant, on distingue les formes perinatales viscerales et les formes neurologiques infantiles precoces, infantiles tardives et juveniles. L’atteinte neurologique est progressive et souvent aspecifique mais quatre signes ont une grande valeur d’orientation diagnostique : une cholestase neonatale prolongee, une splenomegalie, des acces cataplectiques et surtout une paralysie supranucleaire verticale du regard. La confirmation du diagnostic necessite une culture de fibroblastes et l’etude moleculaire des genes NPC1 et NPC2. L’approbation recente d’un traitement specifique, qui reduit la progression de l’atteinte neurologique, rend essentiel un diagnostic precoce de NPC.

This paper describes MRI aspects of a leukodystrophy due to the Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy syndrome in an adolescent girl investigated for nocturnal recurrent emesis leading to major cachexia.

Resume Le galactose est un des constituants du disaccharide lactose, lequel est le carbohydrate le plus abondant dans le lait des mammiferes. Il existe trois maladies hereditaires du metabolisme du galactose. Le deficit en galactokinase est une cause de cataracte isolee. La galactosemie est la maladie due au deficit en galactose-1-phosphate uridyltransferase. Cette maladie se revele par des manifestations hepatiques, renales ou oculaires, dont lʼevolution est favorable sous regime sans galactose. Le pronostic a long terme est lie aux atteintes neurologiques. Le deficit en uridine diphosphate-galactose-4-epimerase est exceptionnel et responsable, soit de formes benignes, soit de formes severes de galactosemies. Le fructose est un sucre tres repandu dans lʼalimentation humaine. Trois maladies hereditaires affectent son metabolisme. Le deficit en fructokinase est asymptomatique. Lʼintolerance au fructose, liee au deficit en fructose aldolase, entraine, soit des symptomes digestifs aigus, avec ou sans hypoglycemies, soit des manifestations hepatiques ou renales qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital si un regime dʼexclusion du fructose nʼest pas rapidement debute. Le deficit en fructose-1,6-diphosphatase est une anomalie de la neoglucogenese se manifestant par des hypoglycemies avec hyperlactacidemie.

Phenylketonuria (PKU) is an inherited metabolic disease affecting about one birth out of 15 000. From 1978, a national systematic neonatal screening was set up in France with a regional organisation. French rational and guidelines have been established by the national PKU group with the collaboration of all the physicians responsible for the regional centres. These guidelines specify the minimal diagnosis procedures leading to an optimal treatment of all patients. A low-phenylalanine diet must be started as soon as possible in the neonatal period for all newborns whose phenylalanine levels are above 10 mg/dl. The dietary control must keep the phenylalanine plasma levels between 2 and 5 mg/dl until 10 years of age. After this age, several data argue for a progressive and controlled relaxation of the diet, keeping the phenylalanine level below 15 mg/dl until the end of the adolescence and below 20 to 25 mg/dl in adulthood. All PKU patients must be followed up for life, in order to screen those who may not bear the diet relaxation and in order to strictly prevent maternal PKU deleterious consequences.

El disacarido lactosa es el carbohidrato mas abundante en la leche de los mamiferos. Uno de sus componentes es la galactosa. Existen tres enfermedades hereditarias del metabolismo de la galactosa. El deficit de galactocinasa provoca un cuadro de catarata aislada. La galactosemia, enfermedad debida al deficit de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, se revela por la aparicion de manifestaciones hepaticas, renales u oculares, que evolucionan de manera favorable con un regimen sin galactosa. El pronostico a largo plazo depende de las lesiones neurologicas. El deficit de uridina difosfato-galactosa-4-epimerasa se revela excepcional, y produce galactosemias benignas o graves. La fructosa es un azucar muy abundante en la alimentacion humana. Existen tres enfermedades hereditarias que afectan a su metabolismo. El deficit de fructocinasa es asintomatico. La intolerancia a la fructosa, debida al deficit de fructosa aldolasa, ocasiona sintomas digestivos agudos con o sin hipoglucemias, o bien manifestaciones hepaticas o renales que pueden causar la muerte si no se instaura de inmediato un regimen sin fructosa. El deficit de fructosa-1,6-difosfatasa es una anomalia de la gluconeogenesis, que se manifiesta mediante hipoglucemias con hiperlactacidemia.

Haematological symptoms can be helpful for the diagnosis of metabolic diseases. A megaloblastic anemia orientates to folate and cobalamine anomalies when associated with homocystinemia and decreased plasma methionine levels, or to congenital oroticuria (hypochromia), Pearson syndrome (sideroblasts and vacuolisation of precursors) and thiamine transporter abnormality (sideroblasts) in the absence of homocystinuria. An hemolytic anemia orientates to anomalies of anaerobic glycolysis, heme synthesis, or iron metabolism, and Wilson disease. A pancytopenia orientates to organic aciduria, lysinuric protein intolerance, mevalonic aciduria and lysosomal storage diseases (Gaucher, Niemann Pick, Wolman) when hepatosplenomegaly is present. Uremic hemolytic syndrome and hemophagocytic lymphohistiocytosis respectively orientate to B12 anomalies, lysinuric protein intolerance, lysosomal storage diseases and organic aciduria.

Branched chain organic acidurias are a group of disorders that result from an abnormality of specific enzymes involving the catabolism of branched chain amino acids (leucine, isoleucine, valine). Maple syrup urine disease (MSUD), isovaleric acidaemia (IVA), propionic aciduria (PA) and methylmalonic aciduria (MMA) represent the most commonly encountered abnormal organic acidurias. All these four disorders present in neonates as a neurologic distress of the intoxication type with either ketosis or ketoacidosis and hyperammonaemia. There is a free interval between birth and clinical symptoms. MMA, PA and IVA present with a severe dehydration, leuconeutropenia and thrombopenia which can mimic sepsis. All these disorders can be diagnosed by identifying acylcarnitine and other organic acid compounds in plasma and urine by gas chromatography mass spectrometry or tandem MS-MS. These disorders are amenable to treatment by removing toxic compounds and by using special diets and carnitine.

Resume La tyrosinemie hereditaire de type I est une maladie de pronostic severe. Les causes principales de deces sont l'insuffisance hepatique, les crises neurologiques et l'hepatocarcinome. Le NTBC, en inhibant la 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, previent la formation des metabolites toxiques impliques dans les lesions hepatiques, renales et neurologiques. Observations Nous rapportons les resultats du NTBC chez trois nourrissons atteints de tyrosinemie de type I revelee par une insuffisance hepatique aigue severe. Le diagnostic a ete confirme par la mise en evidence d'une concentration plasmatique elevee de tyrosine et de methionine et d'une excretion urinaire anormale de succinyl acetone et d'acide δ-aminolevulinique. Le traitement par NTBC a ete debute 2 a 8 jours apres le debut des symptomes. La correction des fonctions de synthese hepatique a ete notee des la 3 e semaine de traitement. Apres 12 a 39 mois de recul, l'evolution reste favorable. Conclusion Ces resultats illustrent l'efficacite du NTBC dans les formes aigues de la maladie. Toutefois, les resultats a long terme restent a determiner, notamment en termes de prevention de l'hepatocarcinome et de toxicite propre au medicament.

Resume Les myelogrammes des enfants presentant une intolerance aux proteines dibasiques avec lysinurie sont habituellement normaux, meme si des aspects d'autoerythrophagocytose ont ete decrits chez certains d'entre eux. Observation. — Un diagnostic d'intolerance aux proteines dibasiques avec lysinurie a ete porte chez deux freres âges de 12 et 15 ans a la suite d'une investigation immunohematologique. La symptomatologie avait debute en periode neonatale par une association de signes compatibles avec un diagnostic de syndrome d'activation macrophagique. Il existait une hepatosplenomegalie, une pancytopenie, une hypofibrinogenemie, une hypertriglyceridemie. Ulterieurement, l'hypothese d'une lymphohistiocytose familiale avait ete recusee devant l'evolution inhabituellement favorable et le caractere intermittent du syndrome d'activation macrophagique. Durant les annees qui ont suivi, outre les anomalies hematologiques, l'evolution s'etait caracterisee par l'installation d'une anorexie elective pour les proteines, avec retard de croissance, osteoporose et retard psychomoteur. Ce n'est qu'a 12 et 15 ans que l'investigation clinique et biologique de ces patients a permis de mettre en evidence une hyperammoniemie chronique. La supplementation en L-citrulline, en faisant apparaitre une hyperaminoacidurie specifique (arginine, ornithine, lysine), a permis le diagnostic. L'analyse des medullogrammes, pratiques en periode neonatale et lors du diagnostic, a revele une phagocytose particuliere des erythroblastes et des polynucleaires neutrophiles simultanement par des macrophages et des progeniteurs granuleux. Conclusions. — Cet aspect du myelogramme pourrait etre un des signes specifiques de la maladie. Ces donnees suggerent l'importance des investigations metaboliques devant tout syndrome d'activation macrophagique inexplique.

Resume L'hyperphenlalaninemie maternelle expose les femmes enceintes a un risque eleve d'avortement spontane et les enfants a naitre a un risque de microcephalie, d'arrieration mentale et de malformations congenitales, en particulier cardiaques. Quatre-vingt-quinze pour cent des meres dont la phenylalaninemie excede 20 mg/100 mL (1 200 μmol/L) ont au moins un enfaut mentalement retarde. La remise a un regime strict avant la conception et le controle de la phenylalaninemie tout au long de la grossesse reduisent ces risques. Les parametres de croissance de l'enfant, notamment son perimetre crânien, sont mieux conserves chez les femmes dont la phenylalaninemie a ete maintenue en dessous de 6 mg/100 mL (360 μmol/L) que chez celles dont la phenylalaninemie a ete plus souvent comprise entre 6 et 10 mg/100 mL (360–600 μmol/L). Il est par consequent hautement souhaitable que la grossesse soit programmee et qu'une contraception systematique soit mise en œuvre chez les jeunes femmes en âge de procreer, jusqu'a ce que la decision de mise en route d'une grossesse ait ete prise. Dans ce but, une information de ces jeunes filles et de leurs parents devrait etre realisee sans tarder et tous les efforts devraient etre entrepris afin de recenser les jeunes femmes hyperphenylalaninemiques depistees a la naissance et en âge de procreer, qu'elles aient ete traitees ou non par un regime de restriction. Enfin les medecins generalistes, les pediatres, les gynecologues-obstetriciens et les sages-femmes devraient etre sensibilises au risque de recurrence chez les femmes qui ont donne naissance a un enfant microcephale et/ou malforme, situation qui justifie pleinement un depistage « cible a. Une information dans la presse specialisee serait sans doute aussi d'une grande utilite.

The clinical and morphologic findings of three patients with metabolic acidosis, methylmalonic aciduria, and homocystinuria are presented. The clinical evolution of the patients was similar and was characterized in the first weeks of life by failure to thrive, hypotonia, and lethargy associated with pancytopenia and hepatic dysfunction, eventually progressing to severe respiratory insufficiency and renal failure consistent with a hemolytic-uremic syndrome. The patients died at 40, 45, and 75 days of age. Biochemical analyses and complementation studies revealed a congenital anomaly of vitamin B12 metabolism (cobalamin C disease). Postmortem morphologic findings in all three cases were dominated by a thrombotic microangiopathy of the kidneys and lungs, diffuse hepatic steatosis, and megaloblastic changes in the bone marrow. A severe gastritis with striking cystic dysplastic mucosal changes and total absence of parietal and chief cells was a consistent finding in all three cases, the rest of the gastrointestinal tract appearing essentially normal. Cobalamin C disease is an intracellular defect of cobalamin metabolism with possible recessive inheritance that can result in multiorgan failure early in life, with a thrombotic microangiopathy and unusual changes in the gastric mucosa.

Resume L'âge de decouverte et la symptomatologie revelatrice de l'intolerance aux proteines du lait de vache (IPLV) sont varies; l'acidose lactique y est exceptionnelle. Observation Un nourrisson de 32 jours avait ete affecte d'un malaise grave avec acidose metabolique et hyperlactacidemie. Cette enfant, sans antecedent neonatal et familial particulier, sevree a j25, avait eu a j29 un pic de fievre, puis une degradation neurologique progressive avec deux episodes de pâleur, puis perte de connaissance breve imposant l'hospitalisation. A l'admission, l'enfant etait lethargique et hypotonique. Le bilan infectieux etait negatif ainsi que les explorations neuroradiographiques. Il existait une acidose metabolique compensee avec une hyperlactacidemie (5,96 mmol/L). La recherche d'un reflux gastro-œsophagien, d'une hypertonie vagale et, compte tenu de l'atteinte neurologique avec acidose, d'une cytopathie mitochondriale etait negative. Apres 24 heures d'arret alimentaire, l'etat clinique s'est ameliore progressivement pour se normaliser a h48. L'enfant est sortie du service sous hydrolysat de proteines. La mere a tente une reintroduction « sauvagedes proteines de lait de vache (PLV) a j64, entrainant immediatement des manifestations allergiques de type reaginique. Malgre l'absence de tests biologiques specifiques, l'evolution clinique est en faveur d'une intolerance aux proteines du lait de vache. Conclusion Ce mode de revelation (tableau neurologique et hyperlactacidemie) est rare. L'origine de cette hyperlactacidemie reste meconnue, probablement liee a la souffrance tissulaire de la muqueuse intestinale, organe glycolytique exclusif.

Objectif Rapporter un cas de syndrome MEGDEL (nouvelle maladie mitochondriale avec acidurie 3-methylglutaconique, surdite, encephalopathie de Leigh) particulier par une atteinte renale neonatale. Sujet Cette premiere enfant de parents consanguins a presente une detresse neonatale avec acidose lactique severe et atteinte hepatique moderee. Une polyurie majeure par perte du pouvoir de concentration des urines et une insuffisance renale etaient notees. Ces anomalies ont regresse apres 5 jours de traitement symptomatique. Une acidurie 3-methylglutaconique moderee persistait alors que les autres anomalies biologiques avaient regresse en dehors d’une hyperlactacidemie moderee permanente avec rapport lactate/pyruvate normaux. Le developpement etait normal jusqu’a 8 mois ou s’est installee une degradation neurologique subaigue avec dystonie. L’association a une necrose des noyaux gris evoquait un syndrome de Leigh. Une surdite neurosensorielle etait decouverte a 2 ans. Resultats L’association syndromique a fait evoquer un syndrome MEGDEL, confirme par le sequencage de SERAC1 qui a retrouve une mutation - deja decrite - a l’etat homozygote chez l’enfant et heterozygote chez ses parents. Conclusion Polyurie et insuffisance renale neonatales elargissent le spectre du syndrome MEGDEL.

Objectifs Nous presentons 4 observations d’insuffisance hepatocellulaire aigue du nourrisson qui ont revele un deficit du cycle de l’uree. Resultats L’âge moyen est de 15 mois. Les 4 enfants presentent une symptomatologie digestive. Ils sont admis pour vomissements et troubles du comportement et /ou somnolence. La biologie montre une elevation moyenne des ASAT a 2946UI/L, et ALAT 3870UI/L, sans cholestase, une insuffisance hepatocellulaire (TP 23 %, facteur V 27 %). Les valeurs d’ammoniemie sont tres variables. Le diagnostic a ete evoque sur une chromatographie plasmatique des acides amines et le dosage de l’acide orotique. Ils revelent un deficit en Ornithine transcarbamylase (3 cas) et une citrullinemie type 1. Un regime controle en proteines et un traitement medical ont permis une normalisation rapide de la fonction hepatique sans transplantation hepatique. Conclusion Une forme infantile de deficit du cycle de l’uree peut se reveler par une insuffisance hepatocellulaire aigue qui peut faire discuter une transplantation hepatique. Bien qu’une hyperammoniemie soit difficile a interpreter en raison de l’atteinte hepatique, il est indispensable d’evoquer le diagnostic de deficit primitif du cycle de l’uree et de mener l’exploration diagnostique a son terme

Objectifs Analyser retrospectivement l’IRM cerebrale dans 37 cas de cytopathies mitochondriales, afin de determiner un eventuel profil lesionnel. Materiels et methodes Trente sept enfants, âges de 3 mois a 20 ans, ont beneficie d’une IRM cerebrale incluant systematiquement les sequences FLAIR, T2, T2*, T1 et diffusion. La moitie de ces patients a egalement beneficie d’une spectroscopie monovoxel. Une confrontation entre les caracteristiques des lesions en IRM et le type et l’evolutivite de la cytopathie mitochondriale a ensuite ete realisee. Resultats Des lesions symetriques des noyaux gris centraux et de ceux du tronc cerebral sont certes evocatrices de cytopathie mitochondriale mais aucune correlation stricte n’a pu etre etablie entre l’aspect en IRM morphologique et la nature du deficit biochimique, seule la spectroscopie permettant parfois de la faire. La sequence de diffusion est particulierement pertinente pour documenter les episodes de decompensation. Certaines presentations atypiques (pseudoleucodystrophie.) sont possibles. Conclusion L’IRM est un outil permettant de suggerer fortement le diagnostic de cytopathie mitochondriale a la phase initiale et d’evaluer les lesions lors des phases de decompensation. Aucune presentation n’est toutefois pathognomonique d’une anomalie enzymatique, l’imagerie devant toujours etre confronteee aux donnees biochimiques.

Summary Of 61 newborns with disorders in amino acid metabolism, 20 had seizures; 15 of them have been recorded. Clinically, seizures are mostly partial clonic jerks. There seems to be some homogeneity of EEG features in relation to causal amino acidopathy. In every case where seizures, either electroclinical or only infraclinical, occurred the evolution was very poor, even in those diseases that would have had a good prognosis. Therefore the EEG in the newborns is especially interesting, both as an aid to diagnosis by interictal recording and as a prognostic tool by registration of seizures.