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This study highlights the complex IFN-mediated pathways including epithelial integrity, pro-inflammatory environment and ACE2 induction. The transcription factor FoxO1 is part of the IFN-dependent ACE2 regulation and could act as a potential target to address viral entry without disrupting the anti-viral defence mechanisms. Asthmatic patients show potential advantages against SARS-CoV-2 infection by lacking the IFN-dependent induction of ACE2 in the upper airways., Diese Studie zeigt die komplexen IFN-vermittelten Wege auf, zu denen die epitheliale Integrität, das pro-inflammatorische Umfeld und die ACE2-Induktion gehören. Der Transkriptionsfaktor FoxO1 ist Teil der IFN-abhängigen ACE2-Regulierung und könnte als potenzielles Zielmolekül gegen das Eindringen des Virus dienen, ohne dabei die antiviralen Abwehrmechanismen zu stören. Asthmapatienten zeigen potenzielle Vorteile gegenüber einer SARS-CoV-2-Infektion, da ihnen die IFN-abhängige Induktion von ACE2 in den oberen Atemwegen fehlt.

Allergenexposition führt zu einer Induktion von Th2- und Th9-Zellen sowie zu einer Reduktion von regulatorischen T-Zellen, während sich bei allergenspezifischer Immuntherapie eine Suppression von Th2- und Th9-Zellen zeigt. Zudem zeigt sich ein Abfall von IL9 und TGFß bei erfolgter AIT bei gleichzeitig erhöhten Th9 und verringerten Treg-Spiegeln. TGFß und IL9 zeigen sich somit konkordant zu Th9-Zellen proinflammatorisch, während Treg-Zellen TGFß-unabhängig immunmodulatorisch wirken., Allergen exposure induced local and systemic Th2, Th9 cell and reduced Tregs, while therapeutic allergen exposure by AIT suppressed Th2 and Th9 cell frequencies. On cytokine levels IL-9 and TGFß in patients who underwent AIT were decreased along induced Th9 levels and decreased Treg cells. Altogether, these findings support that TGFß and IL9 in allergic airway inflammation act concordantly to Th9-cells, while Treg cells seem to be immunomodulatory and TGFß-independent.

Die Imaging Flow Cytometry zeigte sich als valide Methode zur bildlichen Darstellung und quantitativen Untersuchung des seltenen Zelltyps der Interleukin 10- (IL-10) und FoxP3-positiven regulatorischen B-Zellen (Bregs). Die Daten weisen darauf hin, dass hier die Steuerung der IL-10-Sekretion nicht über FoxP3 erfolgt sondern FoxP3 einen anderen anti-inflammatorischen Prozess steuert und Bregs zur Homöostase des Immunsystems beitragen., Imaging Flow Cytometry can successfully be applied for rare event detection and imaging for Interleukin 10 (IL-10) and FoxP3-positive regulatory B cells (Bregs). FoxP3 was only found in a small subgroup of IL-10+Bregs, indicating that IL-10 might not be the only anti-inflammatory mechanism for FoxP3+Bregs and IL-10 secretion might not be regulated only by FoxP3. However, data suggest the overarching role of Breg in homeostasis of the immune system.

Ziel dieser Arbeit ist eine Identifizierung der Innaten Typ 2 Lymphoid Zellen, in zwei Kompartimenten (lokal in der Lunge vs. peripher im Blut), in Abhängigkeit von saisonalen Einflüssen und Immuntherapie bei Probanden mit allergischer Rhinitis/allergischem Asthma und gesunden Kontrollen. Bei 58 Probanden wurden in zwei Untersuchungszeiträumen (Pollenflug) klinische Daten, Sputum- und Blutproben gesammelt und mittels Durchflusszytometrie aufgearbeitet. ILC2s können durch ihre Produktion von Typ 2 Zytokinen eine allergische Reaktion einleiten, den Progress unterhalten und durch eine Immuntherapie supprimiert werden., Aim of this work is the identification of type 2 innate lymphoid cells in two compartments (locally in the lung v.s. peripherally in blood), depending on seasonal influences and allergen immunotherapy in study participants with allergic rhinitis/asthma and healthy controls. We collected clinical data, sputum and blood samples from 58 participants and analyzed them using flow cytometry. The ILC2s, through their production of type 2 cytokines, can initiate and propagate an allergic reaction while also being suppressed through immunotherapy.

Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)- exacerbated respiratory disease is a severe inflammatory condition affecting particularly the airways and nasal sinuses. Macrophages as one of the key players in immune regulation yet have been neglected in N-ERD research. Through our experiments we aimed to reveal differences in aMDM (alveolar-like macrophages) and sMac (sputum macrophages) as well as alterations in body fluids of N-ERD, CRSwNP and healthy subjects. Our results offer a new approach in order to improve diagnosis, treatment and understanding of the disease., Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)- exacerbated respiratory disease ist eine schwerwiegende Atemwegserkrankung. Makrophagen, einer der Hauptakteure der Immunregulation, sind in der N-ERD Forschung vernachlässigt worden. Unsere Experimente sollten Unterschiede zwischen Knochenmarks- und Blutmakrophagen sowie Abweichungen in Köperflüssigkeiten zwischen N-ERD Patienten, Probanden mit CRSwNP und Gesunden aufdecken. Die Ergebnisse könnten neue Ansätze zur Krankheitsentstehung, Diagnoseverfahren und Therapieansätze für N-ERD Patienten darstellen.

Makrophagen und Monozyten spielen eine entscheidende Rolle bei allergischen Entzündungsprozessen im respiratorischen Trakt. In dieser Studie werden die inflammatorischen und regulativen Eigenschaften dieser Zellen analysiert. Zudem werden die Vorteile einer erfolgreichen allergenspezifischen Immuntherapie (AIT) bei Allergikern demonstriert. Die Expression von PD-L1 auf Monozyten sowie der Neopterin-Spiegel im Sputum können als Biomarker für den Erfolg der AIT dienen. Weitere therapeutische Angriffspunkte stellen das Chemokin IP-10, die PD-Liganden sowie das Enzym IDO dar., Macrophages and monocytes play a critical role during allergic inflammatory processes in the respiratory tract. In this study, the inflammatory and regulatory characteristics of these cells are analyzed. The benefits of a successful allergen-specific immunotherapy (AIT) for allergic patients are demonstrated. The expression of PD-L1 on monocytes as well as the level of Neopterin in sputum can be used as biomarkers for treatment success by AIT. Further therapeutic targets include the chemokine IP-10, the PD ligands and the enzyme IDO.

This study addressed the contribution of IL-12 to the formation of psoriatic lesions in mice by use of the IMQ-model and studied the impact of high dietary salt intake on skin tissue-resident immune cells and skin inflammation. It could be shown that in the skin IL-12 mediates a tissue-protective, regulatory programme, which limits psoriatic inflammation. The study further demonstrated that excessive salt intake primes the skin-resident immune system towards an inflammatory type 17 response, thus presenting high salt intake as a potential dietary trigger for psoriasis development., Die Arbeit untersucht den Beitrag von IL-12 zur Entstehung psoriatischer Läsionen in der Maus unter Anwendung des IMQ-Modells und analysiert die Wirkung einer salzreichen Diät auf Haut-ansässige Immunzellen und Hautentzündungen. Es zeigte sich, dass IL-12 ein schützendes, regulatorisches Programm in der Haut induziert, welches die psoriatische Entzündung begrenzt. Die Arbeit zeigt außerdem, dass übermäßiger Salzkonsum das Haut-Immunsystem in Richtung einer entzündlichen TH17 Immunantwort polarisiert und präsentiert damit eine hohe Salzaufnahme als möglichen Ernährungsfaktor für die Entwicklung von Psoriasis.

Treatment options for chronic inflammatory airway diseases are limited due to an incomplete understanding of the underlying pathomechanisms. In this thesis, metabolic- and immune cell profiles of patients with NSAID-exacerbated respiratory disease (N-ERD), a severe type 2 inflammatory condition, were characterized by multi-omics approaches. N-ERD macrophages displayed a persistent, pro-inflammatory phenotype, which was associated with local and systemic lipid metabolism alterations. Our study suggests that pro-inflammatory macrophage reprogramming is a pathomechanism of N-ERD., Die Therapiemöglichkeiten für chronisch-entzündliche Atemwegserkrankungen sind aufgrund eines unvollständigen mechanistischen Verständnisses limitiert. In dieser Studie wurden metabolische und immunologische Profile von Patienten mit Samter Trias (engl. N-ERD), einer besonders schweren Atemwegsentzündung des Typs 2, mittels Multi-Omics-Ansätzen charakterisiert. Unsere Analysen zeigen einen (lokal und systemisch) veränderten Lipidstoffwechsel und eine fehlgeleitete Aktivierung von Makrophagen als mögliche Pathomechanismen von N-ERD auf.

Induzierte Sputa und nasale Sekrete von allergischen Asthmatikern und Kontrollen wurden per Durchflusszytometrie und Elektrochemilumineszenz zur Identifikation von potenziellen Biomarkern untersucht. In den oberen Atemwegen allergischer Asthmatiker wurde eine Hochregulierung der B- und NK-Zellen gemessen. Eine CD25+CD127- T-regulatorische Population war bei Asthmatikern dezimiert und zeigte negative Korrelationen mit Periostin und definierten Leukozytenpopulationen. IL-24, Periostin und G-CSF sind vielversprechende Biomarker für Verlauf und Kontrollgrad von allergischem Asthma., Induced sputa and nasal secretions of allergic and non-allergic experimentees were examined via flow cytometry and electrochemiluminescence to identify potential biomarkers. In the upper airways of asthmatics we found an upregulation of B-cells and NK-cells. A CD25+CD127- T-regulatory population was diminished in asthmatic experimentees and showed a negative correlation to Periostin and certain defined lymphocyte populations. IL-24, Periostin and G-CSF are promising biomarkers for degree of control and course in allergic asthma.

Makrophagen und Monozyten spielen eine entscheidende Rolle bei allergischen Entzündungsprozessen im respiratorischen Trakt. In dieser Studie werden die inflammatorischen und regulativen Eigenschaften dieser Zellen analysiert. Zudem werden die Vorteile einer erfolgreichen allergenspezifischen Immuntherapie (AIT) bei Allergikern demonstriert. Die Expression von PD-L1 auf Monozyten sowie der Neopterin-Spiegel im Sputum können als Biomarker für den Erfolg der AIT dienen. Weitere therapeutische Angriffspunkte stellen das Chemokin IP-10, die PD-Liganden sowie das Enzym IDO dar., Macrophages and monocytes play a critical role during allergic inflammatory processes in the respiratory tract. In this study, the inflammatory and regulatory characteristics of these cells are analyzed. The benefits of a successful allergen-specific immunotherapy (AIT) for allergic patients are demonstrated. The expression of PD-L1 on monocytes as well as the level of Neopterin in sputum can be used as biomarkers for treatment success by AIT. Further therapeutic targets include the chemokine IP-10, the PD ligands and the enzyme IDO.

Die Arbeit befasst sich mit einer vergleichenden Analyse der mittels RNA-Microarray untersuchten Transkriptome aus induziertem Sputum bei Probanden mit allergischer Rhinitis bzw. allergischem Asthma bronchiale mit bzw. ohne SCIT in bzw. außerhalb der Pollensaison. Es zeigen sich je nach Subgruppe Unterschiede in der Genexpression von pathophysiologisch relevanten sekretierten Mediatoren, die eine Rolle bei der allergischen Entzündung, TH1-/TH2-Gleichgewicht, Atemwegs-Remodeling, Schleimhautprotektion und Treg-Aktivierung spielen., The aim of this work is to characterize and compare gene expression of secreted mediators in bronchial sputum transcriptome performed by whole genome RNA-microarray analysis in subjects with allergic rhinitis with/without allergic asthma with/without previous AIT in/out of pollination season. Differences in gene expression can be seen regarding inflammatory mediator genes, TH1/TH2- balance, airway remodeling and mediators involved in mucosal protection as well as Treg-activation, anticipating a realistic potential for biomarker use.

Ziel der Arbeit war es, Einflussfaktoren für autoreaktives IgE bei Patienten zu ermitteln, die zu atopischen Krankheiten neigen. Dafür wurde die IgE-Reaktivität gegen Haut- und Lungenproteine von 259 Patienten via ELISA gemessen und anhand Fragebögen ausgewertet. Als statistisch signifikant wurden eine frühe Krankheitsmanifestation, Hühnereiweißallergie, sowie die Periode des Abstillens identifiziert. Welche Rolle das Auto-IgE in der Pathogenese spielt, bleibt unklar. Eine insuffiziente Toleranzbildung von regulativen Zellen könnte jedoch mit Auto-IgE assoziiert sein., Aim of this work was to investigate the bias of environmental factors to autoreactive IgE in atopic patients. Therefore, the IgE-reactivity against skin and lung proteins of 259 patients were measured via ELISA and evaluated with questionnaires. As statistically relevant was identified an early manifestation of the disease, hen´s egg allergy an the weaning time. The relation of auto-IgE in the pathogeneses remains still unclear. An insufficient tolerance by regulative immune cells could play a role in the induction of auto-IgE.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der durchflusszytometrischen Charakterisierung von T- und B-Zellsubpopulationen im induzierten Sputum sowie im peripheren Blut bei Allergikern. Dabei wurden Proben von über 40 Probanden, die an einer saisonalen Gräserpollenallergie leiden, sowie über 10 Kontrollpersonen, zur Analyse verwendet. Die Probandenkohorte wurde ein Jahr lang betreut, währenddessen wurde bei jedem Teilnehmer Sputum- und Blutproben zu zwei unterschiedlichen Zeitpunkten genommen. Untersucht wurde das Zellprofil bei Pollenbelastung (in-season) sowie außerhalb der Allergiesaison (out-season). Im Mittelpunkt dieser Forschungsarbeit stehen die Lymphozyten. T- und B-Zellen dienen der Abwehr gegen Pathogene, können aber auch Immunreaktionen fein modulieren und orchestrieren. Kernaussage dieser Studie ist, dass Sputum ein probates Medium zur Erforschung von Entzündungsreaktionen im Zielorgan Lunge darstellt., The aim of this study was to characterise and compare the frequency of lymphocyte cell allocations levels of specific lymphocyte subgroups in the induced sputum of allergic patients. Induced sputum was collected from 40 symptomatic pollen allergic and 12 non-allergic subjects, both in and out of pollen season (from May to July). The test persons were monitored for one year, during which blood and sputum samples were taken twice. The central point of this paper is the study of lymphocytes. B- and T-cells serve to defend against pathogenic organisms but also play a major role in modulating and orchestrating immune responses. Phenotypic detection of T- and B-cells were performed by multicolour flow cytometry using 13 different antibodies to ensure precise detection of particular T- and B-cell subsets. Our data demonstrates that exposure to allergens can influence immune homeostasis in the sputum of allergic patients. In summery cells isolated within areas of inflammation like the lung may better reflect correlation with the disease compared to peripheral blood samples.

This thesis has demonstrated that the transcription factor RelB is a promising target for the treatment of autoimmune diseases. A dendritic cell (DC)-specific ablation of RelB in mice resulted in a systemic accumulation of regulatory T cells (Tregs) that, in turn conveyed protection from an autoimmune disease resembling multiple sclerosis. On the other hand, RelB in DCs was required for the induction of mucosal tolerance and the development of microbiota-specific (RORγt+) Tregs., Diese Arbeit zeigt, dass der Transkriptionsfaktor RelB in Dendritischen Zellen (DCs) ein vielversprechendes Zielmolekül bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten darstellt. In Mäusen verursacht die DC-spezifische RelB-Deletion eine systemische Anreicherung von regulatorischen T Zellen (Tregs), die im Mausmodell für multiple Sklerose Schutz vermitteln. Andererseits ist RelB in DCs für die Induktion der mukosalen Toleranz und die Entwicklung der Mikrobiota-spezifischen (RORγt+) Tregs notwendig.

Das Alpha-Gal-Syndrom ist eine meist verzögert auftretende Typ-I-Allergie auf Säugetierfleisch und deren Produkte mit Nachweis von sIgE auf Galactose-alpha-1,3-galaktose (alpha-Gal). Die klinische Relevanz einer Sensibilisierung auf alpha-Gal bleibt ohne aufwändige Provokationstestungen häufig unklar. Parameter des Basophilenaktivierungstests waren signifikant unterschiedlich bei allergischen Patienten im Vergleich zu Patienten mit einer asymptomatischen Sensibilisierung auf alpha-Gal, sodass mit diesem In-vitro-Test Provokationstestungen reduziert werden können., Alpha-gal syndrome is a delayed type I allergy to mammalian meat and its products characterized by sIgE to galactose-alpha-1,3-galactose (alpha-Gal). The clinical relevance of sensitization to alpha-gal often remains unclear without laborious provocation tests. Parameters of the basophil activation test were significantly different in allergic patients compared to patients with asymptomatic sensitization to alpha-Gal. Therefore provocation tests can be reduced with this in vitro test.

This thesis addresses the hypothesis that allergen-specific immunotherapy (AIT) would lead to exhaustion of TH2 cells due to chronic TCR stimulation in a mouse model of AIT and two allergic patient cohorts. In conclusion, this study suggests that allergen exposure promotes CTLA-4 and PD-1 expression on TH2 cells, while AIT does not reinforce the exhausted phenotype. The persistence of exhausted TH2 cells during AIT underscores the need of long treatment duration., Diese Arbeit befasst sich mit der Hypothese, dass allergenspezifischer Immuntherapie (AIT) zur Erschöpfung von TH2-Zellen in einem Mausmodell von AIT und zwei allergischen Patientenkohorten führen. Zusammenfassend legt diese Studie nahe, dass die Allergenexposition die CTLA-4- und PD-1-Expression auf TH2-Zellen fördert, wobei die AIT den erschöpften Phänotyp nicht verstärkt. Die Persistenz erschöpfter TH2-Zellen während der AIT unterstreicht die Notwendigkeit einer langen Behandlungsdauer.

Das atopische Ekzem (AE) gehört zu den häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter, beginnt in den meisten Fällen in den ersten Lebensjahren und kann innerhalb einiger Jahre abheilen oder einen chronischen Verlauf einnehmen. Bislang ist die Vorhersage des individuellen Erkrankungsverlaufs nur bedingt möglich. In dieser Arbeit wurden mehrere serologische sowie klinische Parameter mit prognostischem Wert für den natürlichen Verlauf eines AE im Kindesalter identifiziert., Atopic Eczema (AE) is one of the most common chronic diseases in children. It usually beginns in early childhood and can resolve after a few years or take a chronic course. So far it is not possible to predict the individual course of the disease (AE) at an early stage. In this work several serological and clinical factors with prognostic value were identified.

This study addressed the contribution of IL-12 to the formation of psoriatic lesions in mice by use of the IMQ-model and studied the impact of high dietary salt intake on skin tissue-resident immune cells and skin inflammation. It could be shown that in the skin IL-12 mediates a tissue-protective, regulatory programme, which limits psoriatic inflammation. The study further demonstrated that excessive salt intake primes the skin-resident immune system towards an inflammatory type 17 response, thus presenting high salt intake as a potential dietary trigger for psoriasis development., Die Arbeit untersucht den Beitrag von IL-12 zur Entstehung psoriatischer Läsionen in der Maus unter Anwendung des IMQ-Modells und analysiert die Wirkung einer salzreichen Diät auf Haut-ansässige Immunzellen und Hautentzündungen. Es zeigte sich, dass IL-12 ein schützendes, regulatorisches Programm in der Haut induziert, welches die psoriatische Entzündung begrenzt. Die Arbeit zeigt außerdem, dass übermäßiger Salzkonsum das Haut-Immunsystem in Richtung einer entzündlichen TH17 Immunantwort polarisiert und präsentiert damit eine hohe Salzaufnahme als möglichen Ernährungsfaktor für die Entwicklung von Psoriasis.

This thesis addresses the hypothesis that allergen-specific immunotherapy (AIT) would lead to exhaustion of TH2 cells due to chronic TCR stimulation in a mouse model of AIT and two allergic patient cohorts. In conclusion, this study suggests that allergen exposure promotes CTLA-4 and PD-1 expression on TH2 cells, while AIT does not reinforce the exhausted phenotype. The persistence of exhausted TH2 cells during AIT underscores the need of long treatment duration., Diese Arbeit befasst sich mit der Hypothese, dass allergenspezifischer Immuntherapie (AIT) zur Erschöpfung von TH2-Zellen in einem Mausmodell von AIT und zwei allergischen Patientenkohorten führen. Zusammenfassend legt diese Studie nahe, dass die Allergenexposition die CTLA-4- und PD-1-Expression auf TH2-Zellen fördert, wobei die AIT den erschöpften Phänotyp nicht verstärkt. Die Persistenz erschöpfter TH2-Zellen während der AIT unterstreicht die Notwendigkeit einer langen Behandlungsdauer.

Das Alpha-Gal-Syndrom ist eine meist verzögert auftretende Typ-I-Allergie auf Säugetierfleisch und deren Produkte mit Nachweis von sIgE auf Galactose-alpha-1,3-galaktose (alpha-Gal). Die klinische Relevanz einer Sensibilisierung auf alpha-Gal bleibt ohne aufwändige Provokationstestungen häufig unklar. Parameter des Basophilenaktivierungstests waren signifikant unterschiedlich bei allergischen Patienten im Vergleich zu Patienten mit einer asymptomatischen Sensibilisierung auf alpha-Gal, sodass mit diesem In-vitro-Test Provokationstestungen reduziert werden können., Alpha-gal syndrome is a delayed type I allergy to mammalian meat and its products characterized by sIgE to galactose-alpha-1,3-galactose (alpha-Gal). The clinical relevance of sensitization to alpha-gal often remains unclear without laborious provocation tests. Parameters of the basophil activation test were significantly different in allergic patients compared to patients with asymptomatic sensitization to alpha-Gal. Therefore provocation tests can be reduced with this in vitro test.

Das atopische Ekzem (AE) gehört zu den häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesalter, beginnt in den meisten Fällen in den ersten Lebensjahren und kann innerhalb einiger Jahre abheilen oder einen chronischen Verlauf einnehmen. Bislang ist die Vorhersage des individuellen Erkrankungsverlaufs nur bedingt möglich. In dieser Arbeit wurden mehrere serologische sowie klinische Parameter mit prognostischem Wert für den natürlichen Verlauf eines AE im Kindesalter identifiziert., Atopic Eczema (AE) is one of the most common chronic diseases in children. It usually beginns in early childhood and can resolve after a few years or take a chronic course. So far it is not possible to predict the individual course of the disease (AE) at an early stage. In this work several serological and clinical factors with prognostic value were identified.

Treatment options for chronic inflammatory airway diseases are limited due to an incomplete understanding of the underlying pathomechanisms. In this thesis, metabolic- and immune cell profiles of patients with NSAID-exacerbated respiratory disease (N-ERD), a severe type 2 inflammatory condition, were characterized by multi-omics approaches. N-ERD macrophages displayed a persistent, pro-inflammatory phenotype, which was associated with local and systemic lipid metabolism alterations. Our study suggests that pro-inflammatory macrophage reprogramming is a pathomechanism of N-ERD., Die Therapiemöglichkeiten für chronisch-entzündliche Atemwegserkrankungen sind aufgrund eines unvollständigen mechanistischen Verständnisses limitiert. In dieser Studie wurden metabolische und immunologische Profile von Patienten mit Samter Trias (engl. N-ERD), einer besonders schweren Atemwegsentzündung des Typs 2, mittels Multi-Omics-Ansätzen charakterisiert. Unsere Analysen zeigen einen (lokal und systemisch) veränderten Lipidstoffwechsel und eine fehlgeleitete Aktivierung von Makrophagen als mögliche Pathomechanismen von N-ERD auf.

Induzierte Sputa und nasale Sekrete von allergischen Asthmatikern und Kontrollen wurden per Durchflusszytometrie und Elektrochemilumineszenz zur Identifikation von potenziellen Biomarkern untersucht. In den oberen Atemwegen allergischer Asthmatiker wurde eine Hochregulierung der B- und NK-Zellen gemessen. Eine CD25+CD127- T-regulatorische Population war bei Asthmatikern dezimiert und zeigte negative Korrelationen mit Periostin und definierten Leukozytenpopulationen. IL-24, Periostin und G-CSF sind vielversprechende Biomarker für Verlauf und Kontrollgrad von allergischem Asthma., Induced sputa and nasal secretions of allergic and non-allergic experimentees were examined via flow cytometry and electrochemiluminescence to identify potential biomarkers. In the upper airways of asthmatics we found an upregulation of B-cells and NK-cells. A CD25+CD127- T-regulatory population was diminished in asthmatic experimentees and showed a negative correlation to Periostin and certain defined lymphocyte populations. IL-24, Periostin and G-CSF are promising biomarkers for degree of control and course in allergic asthma.

In asthma, leukotrienes (LTs) are important inflammatory mediators and Wnt signaling is highly implicated in lung fibrosis. Recent data suggest the contribution of epithelial cells to LT production by TGM2 and remodeling by altered epithelial Wnt signaling. In this study the role of epithelial Wnt signaling and TGM2 in asthma was investigated. Epithelial Wnt5a enhanced TGM2 expression in macrophages. TGM2 further induced LT production by activating sPLA2-X. Therefore a novel epithelial derived LT regulating remodeling cascade of Wnt5a, TGM2 and sPLA2-X was identified., Im Asthma sind Leukotriene (LT) wichtige Entzündungsmediatoren und der Wnt Signalweg ist assoziiert mit fibrotischen Veränderungen der Lunge. Neuere Daten zeigen, dass das Epithel zur Produktion von LT über TGM2 beitragen kann und zur Veränderung der Lunge über den Wnt Signalweg. In der Studie wurde die Rolle von epithelialen Wnt Signalweg und von TGM2 in Asthma untersucht. Epitheliales Wnt5a erhöht die Expression von TGM2, das dann die Produktion von LT über Aktivierung von sPLA2-X erhöht. Dieser Prozess stellt eine neue epitheliale LT regulierende Remodellierungs-Kaskade dar.

Die Arbeit befasst sich mit einer vergleichenden Analyse der mittels RNA-Microarray untersuchten Transkriptome aus induziertem Sputum bei Probanden mit allergischer Rhinitis bzw. allergischem Asthma bronchiale mit bzw. ohne SCIT in bzw. außerhalb der Pollensaison. Es zeigen sich je nach Subgruppe Unterschiede in der Genexpression von pathophysiologisch relevanten sekretierten Mediatoren, die eine Rolle bei der allergischen Entzündung, TH1-/TH2-Gleichgewicht, Atemwegs-Remodeling, Schleimhautprotektion und Treg-Aktivierung spielen., The aim of this work is to characterize and compare gene expression of secreted mediators in bronchial sputum transcriptome performed by whole genome RNA-microarray analysis in subjects with allergic rhinitis with/without allergic asthma with/without previous AIT in/out of pollination season. Differences in gene expression can be seen regarding inflammatory mediator genes, TH1/TH2- balance, airway remodeling and mediators involved in mucosal protection as well as Treg-activation, anticipating a realistic potential for biomarker use.

In this thesis the role of B cells and humoral components in the immune pathogenesis of psoriasis was investigated. It could be shown that in psoriasis patients absolute values of immunoglobulin (Ig) A, complement factors C3 and C4 were increased as well as disease severity was positively correlated with expression of IgA, IgA positive plasma cells and Cluster of differentiation (CD) 138. Whether these are epiphenomena or whether these differences have a modifying effect on the pathogenesis of psoriasis goes beyond the scope of this thesis., In dieser Arbeit wurde die Rolle von B-Zellen und humoralen Komponenten in der Immunpathogenese der Psoriasis untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass bei Psoriatikern erhöhte Absolutwerte für Immunglobulin (Ig) A, die Komplementfaktoren C3 und C4 sowie eine positive Korrelation der Krankheitsaktivität mit IgA, den IgA positiven Plasmazellen und der Cluster of differentiation (CD) 138-Expression vorliegen. Ob es sich dabei um Epiphänomene handelt oder ob sich diese Unterschiede modifizierend auf die Pathogenese der Psoriasis auswirken, geht über den Rahmen dieser Arbeit hinaus.

Ziel der Arbeit war es, Einflussfaktoren für autoreaktives IgE bei Patienten zu ermitteln, die zu atopischen Krankheiten neigen. Dafür wurde die IgE-Reaktivität gegen Haut- und Lungenproteine von 259 Patienten via ELISA gemessen und anhand Fragebögen ausgewertet. Als statistisch signifikant wurden eine frühe Krankheitsmanifestation, Hühnereiweißallergie, sowie die Periode des Abstillens identifiziert. Welche Rolle das Auto-IgE in der Pathogenese spielt, bleibt unklar. Eine insuffiziente Toleranzbildung von regulativen Zellen könnte jedoch mit Auto-IgE assoziiert sein., Aim of this work was to investigate the bias of environmental factors to autoreactive IgE in atopic patients. Therefore, the IgE-reactivity against skin and lung proteins of 259 patients were measured via ELISA and evaluated with questionnaires. As statistically relevant was identified an early manifestation of the disease, hen´s egg allergy an the weaning time. The relation of auto-IgE in the pathogeneses remains still unclear. An insufficient tolerance by regulative immune cells could play a role in the induction of auto-IgE.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der durchflusszytometrischen Charakterisierung von T- und B-Zellsubpopulationen im induzierten Sputum sowie im peripheren Blut bei Allergikern. Dabei wurden Proben von über 40 Probanden, die an einer saisonalen Gräserpollenallergie leiden, sowie über 10 Kontrollpersonen, zur Analyse verwendet. Die Probandenkohorte wurde ein Jahr lang betreut, währenddessen wurde bei jedem Teilnehmer Sputum- und Blutproben zu zwei unterschiedlichen Zeitpunkten genommen. Untersucht wurde das Zellprofil bei Pollenbelastung (in-season) sowie außerhalb der Allergiesaison (out-season). Im Mittelpunkt dieser Forschungsarbeit stehen die Lymphozyten. T- und B-Zellen dienen der Abwehr gegen Pathogene, können aber auch Immunreaktionen fein modulieren und orchestrieren. Kernaussage dieser Studie ist, dass Sputum ein probates Medium zur Erforschung von Entzündungsreaktionen im Zielorgan Lunge darstellt., The aim of this study was to characterise and compare the frequency of lymphocyte cell allocations levels of specific lymphocyte subgroups in the induced sputum of allergic patients. Induced sputum was collected from 40 symptomatic pollen allergic and 12 non-allergic subjects, both in and out of pollen season (from May to July). The test persons were monitored for one year, during which blood and sputum samples were taken twice. The central point of this paper is the study of lymphocytes. B- and T-cells serve to defend against pathogenic organisms but also play a major role in modulating and orchestrating immune responses. Phenotypic detection of T- and B-cells were performed by multicolour flow cytometry using 13 different antibodies to ensure precise detection of particular T- and B-cell subsets. Our data demonstrates that exposure to allergens can influence immune homeostasis in the sputum of allergic patients. In summery cells isolated within areas of inflammation like the lung may better reflect correlation with the disease compared to peripheral blood samples.

IL-22 restores epithelial integrity upon injury in a wide array of tissues and diseases and is a prototypic mediator of ‚immuno-epithelial‘ signaling. We characterized the role of IL-22 in several different mouse models of human kidney disease and found disease- and time-point specific changes in gene expression of the Notch/Ahr/IL22 axis. The effect of IL-22 in the kidney is confined to tubular epithelial cells on which it acts both as a pro-survival and a pro-regenerative factor., IL-22 reguliert die Epithelfunktion in verschiedenen Organen und Erkrankungen und ist ein prototypischer Mediator der 'immuno-epithelialen' Signaltransduktion. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von IL-22 in Mausmodellen verschiedener Nierenerkrankungen untersucht. Es zeigten sich Krankheits- und Zeitpunkts-spezifische Veränderungen der Genexpression der Notch/Ahr/IL22-Achse.In der Niere wirkt IL-22 Tubuluszell-spezifisch positiv auf Überleben und Regeneration des Epithels.

In this thesis the role of B cells and humoral components in the immune pathogenesis of psoriasis was investigated. It could be shown that in psoriasis patients absolute values of immunoglobulin (Ig) A, complement factors C3 and C4 were increased as well as disease severity was positively correlated with expression of IgA, IgA positive plasma cells and Cluster of differentiation (CD) 138. Whether these are epiphenomena or whether these differences have a modifying effect on the pathogenesis of psoriasis goes beyond the scope of this thesis., In dieser Arbeit wurde die Rolle von B-Zellen und humoralen Komponenten in der Immunpathogenese der Psoriasis untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass bei Psoriatikern erhöhte Absolutwerte für Immunglobulin (Ig) A, die Komplementfaktoren C3 und C4 sowie eine positive Korrelation der Krankheitsaktivität mit IgA, den IgA positiven Plasmazellen und der Cluster of differentiation (CD) 138-Expression vorliegen. Ob es sich dabei um Epiphänomene handelt oder ob sich diese Unterschiede modifizierend auf die Pathogenese der Psoriasis auswirken, geht über den Rahmen dieser Arbeit hinaus.

IL-22 restores epithelial integrity upon injury in a wide array of tissues and diseases and is a prototypic mediator of ‚immuno-epithelial‘ signaling. We characterized the role of IL-22 in several different mouse models of human kidney disease and found disease- and time-point specific changes in gene expression of the Notch/Ahr/IL22 axis. The effect of IL-22 in the kidney is confined to tubular epithelial cells on which it acts both as a pro-survival and a pro-regenerative factor., IL-22 reguliert die Epithelfunktion in verschiedenen Organen und Erkrankungen und ist ein prototypischer Mediator der 'immuno-epithelialen' Signaltransduktion. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von IL-22 in Mausmodellen verschiedener Nierenerkrankungen untersucht. Es zeigten sich Krankheits- und Zeitpunkts-spezifische Veränderungen der Genexpression der Notch/Ahr/IL22-Achse.In der Niere wirkt IL-22 Tubuluszell-spezifisch positiv auf Überleben und Regeneration des Epithels.

Herbal drugs have a great potential in the treatment of diseases and are generally more accepted than synthetic drugs. Tesalin® (Ze 339) is used for the treatment of allergic rhinitis. The present study demonstrates a broad anti-inflammatory potential in a viral model and a selective effect on the level of STAT-mediated signal transduction of Ze 339 in human nasal epithelial cells. This could enlarge the field of application in non-allergic rhinitis, sinusitis or other inflammatory diseases., Pflanzliche Arzneimittel haben ein großes Potential und werden gegenüber synthetischen Medikamenten bevorzugt. Tesalin® (Ze 339) wird zur Behandlung der allergischen Rhinitis eingesetzt. Diese Arbeit zeigt das anti-entzündliche Potential von Ze 339 in einem viralen Model humaner nasaler Epithelzellen. Zusätzlich konnte eine Modulation selektiver STAT-Signalwege festgestellt werden. Diese Kenntnisse legen nahe, dass Ze 339 bei anderen entzündlichen Erkrankungen ebenfalls anti-entzündlich wirken kann.

Inflammatory skin diseases are frequent in western countries and severely impact patient's quality of life. This thesis describes how exogenous, endogenous and epithelial derived immune triggers shape general inflammation patterns of the skin. Characterizing skin diseases by their immune polarization and not by historical disease names is an important step to identify new drug targets, to transfer therapeutic concepts to rare diseases and to develop precision medicine in clinical practice., Entzündliche Hauterkrankungen sind häufig in westlichen Ländern und mindern stark die Lebensqualität betroffener Personen. Diese Dissertation beschreibt wie exogene, endogene und Epithel-spezifische Einflüsse generelle Entzündungsreaktionen der Haut vermitteln. Die Charakterisierung von Hauterkrankungen gemäß ihrer immunologischen Richtung und nicht an Hand historischer Krankheitsnamen ermöglicht die Identifizierung neuer therapeutischer Angriffspunkte, den Transfer von etablierten Therapien zu seltenen Erkrankungen und die Entwicklung von präzisions-gerichteter Medizin in der klinischen Praxis.

Inflammatory skin diseases are frequent in western countries and severely impact patient's quality of life. This thesis describes how exogenous, endogenous and epithelial derived immune triggers shape general inflammation patterns of the skin. Characterizing skin diseases by their immune polarization and not by historical disease names is an important step to identify new drug targets, to transfer therapeutic concepts to rare diseases and to develop precision medicine in clinical practice., Entzündliche Hauterkrankungen sind häufig in westlichen Ländern und mindern stark die Lebensqualität betroffener Personen. Diese Dissertation beschreibt wie exogene, endogene und Epithel-spezifische Einflüsse generelle Entzündungsreaktionen der Haut vermitteln. Die Charakterisierung von Hauterkrankungen gemäß ihrer immunologischen Richtung und nicht an Hand historischer Krankheitsnamen ermöglicht die Identifizierung neuer therapeutischer Angriffspunkte, den Transfer von etablierten Therapien zu seltenen Erkrankungen und die Entwicklung von präzisions-gerichteter Medizin in der klinischen Praxis.

In asthma, leukotrienes (LTs) are important inflammatory mediators and Wnt signaling is highly implicated in lung fibrosis. Recent data suggest the contribution of epithelial cells to LT production by TGM2 and remodeling by altered epithelial Wnt signaling. In this study the role of epithelial Wnt signaling and TGM2 in asthma was investigated. Epithelial Wnt5a enhanced TGM2 expression in macrophages. TGM2 further induced LT production by activating sPLA2-X. Therefore a novel epithelial derived LT regulating remodeling cascade of Wnt5a, TGM2 and sPLA2-X was identified., Im Asthma sind Leukotriene (LT) wichtige Entzündungsmediatoren und der Wnt Signalweg ist assoziiert mit fibrotischen Veränderungen der Lunge. Neuere Daten zeigen, dass das Epithel zur Produktion von LT über TGM2 beitragen kann und zur Veränderung der Lunge über den Wnt Signalweg. In der Studie wurde die Rolle von epithelialen Wnt Signalweg und von TGM2 in Asthma untersucht. Epitheliales Wnt5a erhöht die Expression von TGM2, das dann die Produktion von LT über Aktivierung von sPLA2-X erhöht. Dieser Prozess stellt eine neue epitheliale LT regulierende Remodellierungs-Kaskade dar.

IL-17 and IL-22 are signature cytokines of T helper (Th) 17 and Th22 cells linking adaptive and innate immune responses via modulation of epithelial cell functions. The present thesis demonstrates that pro- and anti- inflammatory functions of Interleukin (IL)-17 and IL-22 in allergic human diseases depend from a local, inflammatory microenvironment in the tissue., IL-17 und IL-22 sind die sog. Signaturzytokine von T Helfer (Th) 17 und Th22 Zellen und verknüpfen adaptive und innate Immunreaktionen durch die funktionelle Modulation von Epithelzellen. Diese Arbeit konnte aufzeigen, dass der pro-und anti-inflammatorische Beitrag von IL-17 und IL-22 zum Ergebnis einer Entzündungsreaktion stark von einem lokalen Mikromilieu abhängt.

The inflammatory skin diseases psoriasis and eczema are highly prevalent and relevant diseases implying a devastating quality of life for affected individuals on the one hand and enormous socio-economic costs on the other hand. Many novel effective therapies have been developed in the past decades for both diseases, yet eczema and psoriasis are still underdiagnosed and undertreated diseases. Due to their complexity and heterogeneity not sufficiently acknowledged in most studies, the pathogenesis of psoriasis and eczema is still not fully understood and new models are needed to achieve a substantial scientific break-through. In my thesis, I studied three models to decipher disease-specific signatures. First, I demonstrated that patients suffering from alopecia areata, a T cell-mediated autoimmune disease of the hair follicle, are an ideal model to study disease-specific pathways of inflammatory skin diseases, as these patients are prone to develop various T cell-driven inflammatory skin diseases. Depending on specific environmental triggers, cutaneous inflammation is driven towards disease-specific patterns of inflammatory skin diseases resembling the ones found in single affected patients. With my second model, the human imiquimod model, I showed that imiquimod cream-induced skin reaction in humans leads to a homogenous reaction independent of the genetic background. Imiquimod is a TLR7 agonist that is commonly used to induce psoriasis in murine models. In humans, I demonstrated that the reaction mimicked characteristics of acute contact dermatitis but also reflected important pathways of psoriasis such as the IL-23 pathway. Therefore, the imiquimod model has the potential to be an alternative to murine models for explicit (interventional) questions to be studied in patients. A cohort of patients affected by psoriasis and eczema simultaneously represents the third model. By intraindividually comparing disease signatures of eczema and psoriasis, background noise from, Die entzündlichen Hauterkrankungen Psoriasis und Ekzem sind weit verbreitete Erkrankungen, die mit einer verminderten Lebensqualität der betroffenen Patienten, aber auch mit enormen sozioökonomischen Kosten einhergehen. Obwohl eine Reihe neuer wirksamer Therapien in den vergangenen Jahrzehnten für beide Erkrankungen entwickelt wurden, sind Psoriasis und Ekzem als nicht ausreichend diagnostizierte und unzulänglich behandelte Erkrankungen anzusehen. Aufgrund ihrer Komplexität und Heterogenität, welche in den meisten Studien nicht ausreichend berücksichtigt werden, ist die Pathogenese von Psoriasis und Ekzem nur unvollständig verstanden, sodass neue Modelle für einen wesentlichen wissenschaftlichen Durchbruch benötigt werden. In meiner Dissertation untersuchte ich drei Modelle um krankheitsspezifische Signaturen entzündlicher Hauterkrankungen zu charakterisieren. Patienten, die an Alopecia areata leiden, einer T-Zell vermittelten Autoimmunerkrankung der Haarfollikel, stellten mein erstes Modell dar. Ich konnte zeigen, dass bei diesen Patienten krankheitsspezifische Signalwege chronisch-entzündlicher Hauterkrankungen wie Psoriasis und Ekzem besonders gut untersucht werden können, da diese Patienten eine starke Veranlagung für die zusätzliche Entwicklung T-Zell-vermittelter entzündlicher Hauterkrankungen haben. Abhängig von spezifischen Umweltfaktoren treten lokal unterschiedliche Entzündungsreaktionen auf, wobei jede einzelne Reaktion eindeutige Merkmale der jeweiligen entzündlichen Hauterkrankung auf klinischer, histologischer und zellulärer Ebene aufweist. Mit meinem zweiten Modell, dem Imiquimod-Modell im humanen System, zeigte ich, dass durch Imiquimod-Creme induzierte Hautveränderungen beim Menschen ein homogenes Entzündungsmuster unabhängig vom genetischen Hintergrund aufweisen. Imiquimod ist ein TLR7-Agonist, der üblicherweise zur Induktion von Psoriasis in Mausmodellen verwendet wird. Im humanen Imiquimod-Modell wurde demonstriert, dass die induzierte Reaktion M

Herbal drugs have a great potential in the treatment of diseases and are generally more accepted than synthetic drugs. Tesalin® (Ze 339) is used for the treatment of allergic rhinitis. The present study demonstrates a broad anti-inflammatory potential in a viral model and a selective effect on the level of STAT-mediated signal transduction of Ze 339 in human nasal epithelial cells. This could enlarge the field of application in non-allergic rhinitis, sinusitis or other inflammatory diseases., Pflanzliche Arzneimittel haben ein großes Potential und werden gegenüber synthetischen Medikamenten bevorzugt. Tesalin® (Ze 339) wird zur Behandlung der allergischen Rhinitis eingesetzt. Diese Arbeit zeigt das anti-entzündliche Potential von Ze 339 in einem viralen Model humaner nasaler Epithelzellen. Zusätzlich konnte eine Modulation selektiver STAT-Signalwege festgestellt werden. Diese Kenntnisse legen nahe, dass Ze 339 bei anderen entzündlichen Erkrankungen ebenfalls anti-entzündlich wirken kann.

Background: Atopic diseases are IgE-mediated and bear an immunologic reaction towards usually innocuous environmental factors to what healthy subjects are tolerant. Atopic diseases can manifest and pass into chronic forms particularly atopic eczema and allergic asthma. The cause of the manifestation is rather ambiguous; furthermore it is unclear why atopy manifests in some individuals but not others, although the exposure to environmental allergens is similar. One hypothesis is the occurrence of autoreactive IgE that targets primarily tissues and cells of allergic inflammation. Due to tissue damage intracellular proteins are released and recognized by autoreactive IgE antibodies. However, if auto-IgE is cross-reactive to human self-proteins or whether it is produced by neo-synthesis subsequently to autosensitization is not clear so far. Methods: We established a high-throughput immunoassay in 384-well format to screen auto-IgE in serum. As target protein we used whole cell protein of keratinocytes, bronchial epithelial cells. We investigated adult atopic patients with different skin diseases as atopic eczema or asthma to figure out whether those patients have higher quantity of auto-IgE in serum. A small group of patients with heterogenous age having atopic eczema was analyzed initially, before we investigated children at the age of ten out from the GINI/LISA birth cohorts to reveal whether auto-IgE is generated physiologically and if auto-IgE is associated with atopic diseases in infancy. Results: We observed two different properties of auto-IgE in two periods of life. During childhood auto-IgE was generated physiologically and there is evidence that auto-IgE is a natural occurring antibody. No association of clinical manifestation of atopy and auto-IgE in children could be assessed. Furthermore, sensitization enhanced the quantity of auto-IgE reactivity and there is evidence that the occurrence of auto-IgE is protective towards eczema. In contrast, adults having a, Hintergrund: Atopische Erkrankungen sind IgE-mediiert und durch eine überschießende immunologische Reaktion gegen harmlose Umweltfaktoren charakterisiert. Die Ursache der Chronifizierung atopischer Erkrankungen, wie sie häufiger beim atopischen Ekzem und beim allergischen Asthma auftritt ist unbekannt. Ebenfalls unbekannt ist, warum die Erkrankung bei einigen Patienten chronifiziert und bei anderen nicht. Eine Hypothese ist das Auftreten autoreaktiver IgE-Antikörper. Bereits zu Beginn der allergischen Inflammation kommt es zum Barrierebruch und zur Gewebsschädigung wodurch zelluläre Proteine freigesetzt werden, die dem auto-IgE Antikörper als Targetproteine dienen. Bisher ist unklar, ob autoreaktive IgE-Antikörper einen pathomechanistischen Einfluss auf die Aggravation und Chronifizierung atopischer Erkrankungen haben oder ob es sich um ein Epiphänomen handelt. Methode: Für den Nachweis autoreaktiver IgE Antikörper haben wir einen Immunoassay im 384-well Format etabliert. Für diesen nutzten wir Gesamtzellprotein von Keratinozyten (HaCaT-Zelllinie) und von primären Bronchialzellen als Targetprotein. Wir untersuchten Patienten mit unterschiedlichen Hauterkrankungen (z.B. atopisches Ekzem), sowie adulte Asthmatiker und Kinder im Alter von 10 Jahren aus den GINI und LISA Geburtskohorten. Ergebnisse: Autoreaktives IgE zeigt unterschiedliche Charaktere im Kind und beim Erwachsenen. Im Kind ist das Vorkommen von auto-IgE physiologisch und nicht mit atopischen Erkrankungen assoziiert. Im Adulten hingegen ist auto-IgE positiv mit dem atopischen Ekzem und Asthma assoziiert. Des Weiteren lässt sich sagen, je schlechter das Asthma kontrolliert ist, desto höher ist die auto-IgE Reaktivität. In gesunden Erwachsenen liegt in dieser Studie kein physiologisches auto-IgE vor. Schlussfolgerung: Die Studie zeigt erstmals die Divergenz des auto-IgE bei Erwachsenen und Kindern. Das physiologische Vorliegen von auto-IgE im Kindesalter deutet auf einen natürlichen Autoantikörper hin, indes

The inflammatory skin diseases psoriasis and eczema are highly prevalent and relevant diseases implying a devastating quality of life for affected individuals on the one hand and enormous socio-economic costs on the other hand. Many novel effective therapies have been developed in the past decades for both diseases, yet eczema and psoriasis are still underdiagnosed and undertreated diseases. Due to their complexity and heterogeneity not sufficiently acknowledged in most studies, the pathogenesis of psoriasis and eczema is still not fully understood and new models are needed to achieve a substantial scientific break-through. In my thesis, I studied three models to decipher disease-specific signatures. First, I demonstrated that patients suffering from alopecia areata, a T cell-mediated autoimmune disease of the hair follicle, are an ideal model to study disease-specific pathways of inflammatory skin diseases, as these patients are prone to develop various T cell-driven inflammatory skin diseases. Depending on specific environmental triggers, cutaneous inflammation is driven towards disease-specific patterns of inflammatory skin diseases resembling the ones found in single affected patients. With my second model, the human imiquimod model, I showed that imiquimod cream-induced skin reaction in humans leads to a homogenous reaction independent of the genetic background. Imiquimod is a TLR7 agonist that is commonly used to induce psoriasis in murine models. In humans, I demonstrated that the reaction mimicked characteristics of acute contact dermatitis but also reflected important pathways of psoriasis such as the IL-23 pathway. Therefore, the imiquimod model has the potential to be an alternative to murine models for explicit (interventional) questions to be studied in patients. A cohort of patients affected by psoriasis and eczema simultaneously represents the third model. By intraindividually comparing disease signatures of eczema and psoriasis, background noise from, Die entzündlichen Hauterkrankungen Psoriasis und Ekzem sind weit verbreitete Erkrankungen, die mit einer verminderten Lebensqualität der betroffenen Patienten, aber auch mit enormen sozioökonomischen Kosten einhergehen. Obwohl eine Reihe neuer wirksamer Therapien in den vergangenen Jahrzehnten für beide Erkrankungen entwickelt wurden, sind Psoriasis und Ekzem als nicht ausreichend diagnostizierte und unzulänglich behandelte Erkrankungen anzusehen. Aufgrund ihrer Komplexität und Heterogenität, welche in den meisten Studien nicht ausreichend berücksichtigt werden, ist die Pathogenese von Psoriasis und Ekzem nur unvollständig verstanden, sodass neue Modelle für einen wesentlichen wissenschaftlichen Durchbruch benötigt werden. In meiner Dissertation untersuchte ich drei Modelle um krankheitsspezifische Signaturen entzündlicher Hauterkrankungen zu charakterisieren. Patienten, die an Alopecia areata leiden, einer T-Zell vermittelten Autoimmunerkrankung der Haarfollikel, stellten mein erstes Modell dar. Ich konnte zeigen, dass bei diesen Patienten krankheitsspezifische Signalwege chronisch-entzündlicher Hauterkrankungen wie Psoriasis und Ekzem besonders gut untersucht werden können, da diese Patienten eine starke Veranlagung für die zusätzliche Entwicklung T-Zell-vermittelter entzündlicher Hauterkrankungen haben. Abhängig von spezifischen Umweltfaktoren treten lokal unterschiedliche Entzündungsreaktionen auf, wobei jede einzelne Reaktion eindeutige Merkmale der jeweiligen entzündlichen Hauterkrankung auf klinischer, histologischer und zellulärer Ebene aufweist. Mit meinem zweiten Modell, dem Imiquimod-Modell im humanen System, zeigte ich, dass durch Imiquimod-Creme induzierte Hautveränderungen beim Menschen ein homogenes Entzündungsmuster unabhängig vom genetischen Hintergrund aufweisen. Imiquimod ist ein TLR7-Agonist, der üblicherweise zur Induktion von Psoriasis in Mausmodellen verwendet wird. Im humanen Imiquimod-Modell wurde demonstriert, dass die induzierte Reaktion M

Background: Atopic diseases are IgE-mediated and bear an immunologic reaction towards usually innocuous environmental factors to what healthy subjects are tolerant. Atopic diseases can manifest and pass into chronic forms particularly atopic eczema and allergic asthma. The cause of the manifestation is rather ambiguous; furthermore it is unclear why atopy manifests in some individuals but not others, although the exposure to environmental allergens is similar. One hypothesis is the occurrence of autoreactive IgE that targets primarily tissues and cells of allergic inflammation. Due to tissue damage intracellular proteins are released and recognized by autoreactive IgE antibodies. However, if auto-IgE is cross-reactive to human self-proteins or whether it is produced by neo-synthesis subsequently to autosensitization is not clear so far. Methods: We established a high-throughput immunoassay in 384-well format to screen auto-IgE in serum. As target protein we used whole cell protein of keratinocytes, bronchial epithelial cells. We investigated adult atopic patients with different skin diseases as atopic eczema or asthma to figure out whether those patients have higher quantity of auto-IgE in serum. A small group of patients with heterogenous age having atopic eczema was analyzed initially, before we investigated children at the age of ten out from the GINI/LISA birth cohorts to reveal whether auto-IgE is generated physiologically and if auto-IgE is associated with atopic diseases in infancy. Results: We observed two different properties of auto-IgE in two periods of life. During childhood auto-IgE was generated physiologically and there is evidence that auto-IgE is a natural occurring antibody. No association of clinical manifestation of atopy and auto-IgE in children could be assessed. Furthermore, sensitization enhanced the quantity of auto-IgE reactivity and there is evidence that the occurrence of auto-IgE is protective towards eczema. In contrast, adults having a, Hintergrund: Atopische Erkrankungen sind IgE-mediiert und durch eine überschießende immunologische Reaktion gegen harmlose Umweltfaktoren charakterisiert. Die Ursache der Chronifizierung atopischer Erkrankungen, wie sie häufiger beim atopischen Ekzem und beim allergischen Asthma auftritt ist unbekannt. Ebenfalls unbekannt ist, warum die Erkrankung bei einigen Patienten chronifiziert und bei anderen nicht. Eine Hypothese ist das Auftreten autoreaktiver IgE-Antikörper. Bereits zu Beginn der allergischen Inflammation kommt es zum Barrierebruch und zur Gewebsschädigung wodurch zelluläre Proteine freigesetzt werden, die dem auto-IgE Antikörper als Targetproteine dienen. Bisher ist unklar, ob autoreaktive IgE-Antikörper einen pathomechanistischen Einfluss auf die Aggravation und Chronifizierung atopischer Erkrankungen haben oder ob es sich um ein Epiphänomen handelt. Methode: Für den Nachweis autoreaktiver IgE Antikörper haben wir einen Immunoassay im 384-well Format etabliert. Für diesen nutzten wir Gesamtzellprotein von Keratinozyten (HaCaT-Zelllinie) und von primären Bronchialzellen als Targetprotein. Wir untersuchten Patienten mit unterschiedlichen Hauterkrankungen (z.B. atopisches Ekzem), sowie adulte Asthmatiker und Kinder im Alter von 10 Jahren aus den GINI und LISA Geburtskohorten. Ergebnisse: Autoreaktives IgE zeigt unterschiedliche Charaktere im Kind und beim Erwachsenen. Im Kind ist das Vorkommen von auto-IgE physiologisch und nicht mit atopischen Erkrankungen assoziiert. Im Adulten hingegen ist auto-IgE positiv mit dem atopischen Ekzem und Asthma assoziiert. Des Weiteren lässt sich sagen, je schlechter das Asthma kontrolliert ist, desto höher ist die auto-IgE Reaktivität. In gesunden Erwachsenen liegt in dieser Studie kein physiologisches auto-IgE vor. Schlussfolgerung: Die Studie zeigt erstmals die Divergenz des auto-IgE bei Erwachsenen und Kindern. Das physiologische Vorliegen von auto-IgE im Kindesalter deutet auf einen natürlichen Autoantikörper hin, indes

IL-17 and IL-22 are signature cytokines of T helper (Th) 17 and Th22 cells linking adaptive and innate immune responses via modulation of epithelial cell functions. The present thesis demonstrates that pro- and anti- inflammatory functions of Interleukin (IL)-17 and IL-22 in allergic human diseases depend from a local, inflammatory microenvironment in the tissue., IL-17 und IL-22 sind die sog. Signaturzytokine von T Helfer (Th) 17 und Th22 Zellen und verknüpfen adaptive und innate Immunreaktionen durch die funktionelle Modulation von Epithelzellen. Diese Arbeit konnte aufzeigen, dass der pro-und anti-inflammatorische Beitrag von IL-17 und IL-22 zum Ergebnis einer Entzündungsreaktion stark von einem lokalen Mikromilieu abhängt.